CN110041307A - 艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法 - Google Patents

艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法。通过调整工艺方法，将艾司奥美拉唑硫醚中间体5‑甲氧基‑2[[(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)甲基]硫烷基]‑1H‑苯并咪唑的含水量控制在0.03％以下，便于对后续氧化反应体系中的含水量进行更有效的控制，确保选择性氧化反应的高选择性、高稳定性、强可控性、可重现性。本发明的制备方法工艺重现性好、更有利于大规模生产。

Description

艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种艾司奥美拉唑硫醚中间体5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫烷基]-1H-苯并咪唑的制备方法。
背景技术
艾司奥美拉唑钠(Esomeprazole Sodium)，由阿斯利康(AstraZeneca)开发，已在美国、欧盟、日本和中国等国家上市，为质子泵抑制剂，用于治疗胃溃疡等疾病。
化合物5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫烷基]-1H-苯并咪唑(式I)是合成艾司奥美拉唑钠和艾司奥美拉唑镁的重要中间体。
该化合物的硫醚被选择性氧化为S构型的亚砜，目前常见的氧化反应条件为：过氧化氢异丙苯/D-(-)-酒石酸二乙酯/四异丙基氧化钛/水的经典组合，Inmaculada Ferna′ndez and Noureddine Khiar在Chem.Rev.2003,103,3651-3705发表的“RecentDevelopments in the Synthesis and Utilization of Chiral Sulfoxides”对反应机理进行了详细的论述，如下：
四异丙基氧化钛水解出异丙醇的过程非常关键，即氧化体系中含水量非常重要。
A M Crowe，R J Ife等在Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals，1986，21～33首次报道了艾司奥美拉唑中间体的合成方法，如下：
该方法具有以下特点：以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为起始原料，以乙醇为溶剂，氢氧化钠为缚酸剂，在室温下反应8小时，减压浓缩除去乙醇，直接用于后续非选择性氧化反应。该制备方法的缺点为不经分离，水溶液直接完全水解四异丙基氧化钛，无法进行后续的选择性氧化反应。
专利CN107892683报道的方法为2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为起始原料，以甲醇为溶剂，氢氧化钠为碱，50℃反应4小时，加入水析晶，过滤，干燥。缺点为式I化合物易与水形成水合物，干燥无法除去水分，该水合物中水分远远过量于选择性氧化反应所需的水，影响选择性氧化反应的高选择性。
发明内容
本发明旨在提供一种含水量低、工艺重现性好、更有利于大规模生产的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，便于对后续氧化反应体系中的含水量进行更有效的控制，确保选择性氧化反应的高选择性、高稳定性、强可控性、可重现性。本发明提供的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，能满足艾司奥美拉唑中间体含水量的持续稳定的严格要求。
为解决现有技术中的问题，本发明采用如下技术方案：
一种式I所示的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)将2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其酸式盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，加入到含水或不含水的第一种有机溶剂中，在碱作用下，在适当温度下反应；
所述的2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶包括氟代、溴代、氯代和碘代；
所述的2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的酸式盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐等；
所述的第一种有机溶剂可以是C1-5醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙苯、异丙苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物；
所述的碱为有机碱或无机碱，例如碱金属的氢氧化物或碱金属的C1-5的醇氧化物；
所述的适当温度为0～150℃，例如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃等；
反应的时间为0.5-24h，例如0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、9.5h、10h、10.5h、11h、11.5h、12h、12.5h、13h、13.5h、14h、14.5h、15h、15.5h、16h、16.5h、17h、17.5h、18h、18.5h、19h、19.5h、20h、20.5h、21h、21.5h、22h、22.5h、23h、23.5h等；
反应结束后，可选的，包括添加纯化水的步骤；
2)用酸调节pH至6～11，用第二种有机溶剂萃取；
所述的pH可以调节至6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11等；
所述的酸为有机酸和/或无机酸，例如盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、甲酸、磺酸、乙酸、三氟乙酸等；
所述的第二种有机溶剂可以是甲苯、乙苯、异丙苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物；
萃取结束后，可选的，包括对有机层进行干燥的步骤；
3)对第二种有机溶剂萃取后的有机层进行浓缩，在有机层进行浓缩前、浓缩中或浓缩后，加入第三种有机溶剂；其后继续浓缩至一定体积，加入第四种有机溶剂或第三种有机溶剂和第四种有机溶剂的混合溶剂；可选的，进一步包括降温步骤；搅拌，过滤，干燥得艾司奥美拉唑钠硫醚中间体；
所述的第三种有机溶剂可以是甲苯、乙苯、异丙苯、二甲苯或它们的混合物；
所述的第四种有机溶剂可以是甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、正己烷、正庚烷、石油醚或它们的混合物。
本发明的有益效果是：
本发明将奥美拉唑中间体的摩尔收率由70％提高到97％左右，水分能够控制在0.03％以下，含水量低、工艺重现性好，便于对后续氧化反应体系中的含水量进行更有效的控制，确保选择性氧化反应的高选择性、高稳定性、强可控性、可重现性，为奥美拉唑钠原料药的生产提供了质量保证。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，下面以具体实施例来详细说明。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
将甲醇(48mL)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(10.0g)、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(8.2g)、氢氧化钠(4.8g)溶于纯化水(10mL)加入反应瓶中，升温至60℃反应1小时。降温至25℃，向反应液中加入纯化水(40ml)。用盐酸调pH值至9-10。反应液用三氯甲烷(50ml×2)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中加入异丙苯(30ml)，减压浓缩至剩余体积20mL。向剩余物中加入异丙苯(30ml)，乙醚(100ml)，在10℃搅拌析晶8小时。过滤，滤饼真空干燥，得奥美拉唑中间体(14.2g)。收率96％，水分0.03％。
实施例2
将二甲基甲酰胺(48mL)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(10.0g)、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(8.2g)、氢氧化钠(4.8g)溶于纯化水(10mL)加入反应瓶中，升温至70℃反应1小时。降温至25℃，向反应液中加入纯化水(40ml)。用盐酸调pH值至10-11。反应液用三氯甲烷(50ml×2)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液进行减压浓缩，过程中加入二甲苯(30ml)，继续浓缩至剩余体积20mL。向剩余物加入二甲苯(30ml)，异丙醚(100ml)，在10℃搅拌析晶8小时。过滤，滤饼真空干燥，得奥美拉唑中间体(14.1g)。收率95％，水分0.02％。
实施例3
将1，4二氧六环(50mL)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(10.0g)、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(8.2g)、氢氧化钠(4.8g)溶于纯化水(15mL)加入反应瓶中，升温至80℃反应1小时。降温至25℃，向反应液中加入纯化水(35ml)。用盐酸调pH值至8～9。反应液用二氯甲烷(50ml×2)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液进行减压浓缩，完毕后，加入甲苯(30ml)，继续浓缩至剩余体积20mL。向剩余物加入甲苯(30ml)，正庚烷(100ml)，在10℃搅拌析晶8小时。过滤，滤饼真空干燥，得奥美拉唑中间体(14.4g)。收率97％，水分0.03％。
实施例4
将二甲亚砜(48mL)、2-溴甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(12.0g)、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(8.2g)、氢氧化钠(4.8g)溶于纯化水(10mL)加入反应瓶中，升温至40℃反应1小时。降温至25℃，向反应液中加入纯化水(40ml)。用盐酸调pH值至6～7。反应液用甲酸乙酯(50ml×2)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中加入乙苯(30ml)。减压浓缩至剩余体积20mL。向残余物加入乙苯(30ml)，甲基叔丁基醚(100ml)，在10℃搅拌析晶8小时。过滤，滤饼真空干燥，得艾司奥美拉唑硫醚中间体(14.2g)。收率96％，水分0.03％。
对比例1
将甲醇(48mL)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(10.0g)、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(8.2g)、氢氧化钠(4.8g)溶于纯化水(10mL)加入反应瓶中，升温至60℃反应1小时。降温至25℃，向反应液中加入纯化水(40ml)。用盐酸调pH值至4-5。反应液用三氯甲烷(50ml×2)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥，得艾司奥美拉唑硫醚中间体(10.4g)。收率70％，水分2.1％。
对比例2
将甲醇(48mL)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(10.0g)、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(8.2g)、氢氧化钠(4.8g)溶于纯化水(10mL)加入反应瓶中，升温至60℃反应1小时。降温至25℃，向反应液中加入纯化水(40ml)。用盐酸调pH值至8-9。反应液用三氯甲烷(50ml×2)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至剩余体积20mL。向剩余物中加入石油醚(100ml)，在10℃搅拌析晶8小时。过滤，滤饼真空干燥，得奥美拉唑中间体(13.8g)。收率93％，水分1.2％。

Claims (14)

1.一种艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其酸式盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，加入到含水或不含水的第一种有机溶剂中，在碱作用下，在适当温度下反应；
2)用酸调节pH至6～11，用第二种有机溶剂萃取；
3)对第二种有机溶剂萃取后的有机层进行浓缩，加入第三种有机溶剂，继续浓缩至一定体积，加入第四种有机溶剂或第三种有机溶解和第四种有机溶剂的混合溶剂，搅拌，过滤，干燥得艾司奥美拉唑钠硫醚中间体。
2.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，所述的2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶包括氟代、溴代、氯代和碘代。
3.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，所述的2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的酸式盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐。
4.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，所述的第一种有机溶剂为C1-5醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙苯、异丙苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物。
5.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，所述的适当温度为0～150℃。
6.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，所述的碱为有机碱或无机碱。
7.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，所述的碱为碱金属的C1-5的醇氧化物、碱金属的氢氧化物。
8.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应的时间为0.5-24h。
9.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应结束后，可选的，包括添加纯化水的步骤。
10.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，所述的第二种有机溶剂为甲苯、乙苯、异丙苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物。
11.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，萃取结束后，可选的，包括对有机层进行干燥的步骤。
12.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，所述的第三种有机溶剂为甲苯、乙苯、异丙苯、二甲苯或它们的混合物。
13.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于，所述的第三种有机溶剂加入的时机为萃取后的有机层进行浓缩前、浓缩中或浓缩后。
14.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法，其特征在于所述的第四种有机溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、石油醚或它们的混合物。
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