CN103936714A

CN103936714A - 一种埃索美拉唑镁的制备方法

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Publication number: CN103936714A
Application number: CN201410150531.9A
Authority: CN
Inventors: 谭祖磊; 魏爱伟; 毕华
Original assignee: BEIJING HUAXI PHARM Co Ltd
Current assignee: BEIJING HUAXI PHARM Co Ltd
Priority date: 2014-04-15
Filing date: 2014-04-15
Publication date: 2014-07-23

Abstract

本发明公开了一种埃索美拉唑镁的制备及其精制的方法。该方法以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑为起始原料，经过缩合、改进的sharpless不对称氧化来制备埃索美拉唑钠，再通过盐置换制备埃索美拉唑镁，最后经过精制获得高纯埃索美拉唑镁。该制备方法反应条件温和，操作简单，重现性好，收率高，易于工业化生产，并且采用本法制得的埃索美拉唑镁的色谱纯度在99.8%以上，光学纯度达99.6%以上，而且形态稳定，能够满足药用的要求。

Description

一种埃索美拉唑镁的制备方法

技术领域：

本发明涉及药物化学技术领域，具体而言，涉及一种埃索美拉唑镁盐及其制备方法

技术背景：

埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，其化学名称为，其化学名称为（S）-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其分子式为C₁₇H₁₉N₃O₃S。埃索美拉唑是新一代异构体质子泵抑制剂(PPI)，是治疗消化性溃疡、胃食管反流病(GERD)、十二指肠溃疡等疾病的首选用药。

埃索美拉唑镁是一种缓控口服制剂，在美国市场销售商品名为耐信（NEXIUM），其缓释胶囊的规格有两种，分别为20mg和40mg，每种规格中所含的主要成分为埃索美拉唑镁三水合物，按此水合物计量分别为22.3mg和44.5mg。

目前，有关埃索美拉唑镁的制备主要是通过将优特拉唑氧化成埃索美拉唑，后经成钠盐或钾盐，再通过与镁盐发生离子交换制得埃索美拉唑镁，因此，埃索美拉唑的制备方法不仅影响埃索美拉唑收率和纯度，而且直接影响到埃索美拉唑镁的收率和纯度。从制备方法来看，埃索美拉唑制备方法可分为以下三类：sharpless不对称氧化法、生物酶催化氧化法、外消旋体奥美拉唑拆分法。

专利WO96/02535、WO9854171、WO2011012957、CN95194956,等介绍了在手性配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化优特拉唑得到埃索美拉唑的方法；WO03/089408公开了采用手性配体(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物，同时在碱的存在下氧化优特拉唑得到埃索美拉唑的方法，但是上述的制备方法容易产生大量的氮氧化物和砜等副产物，影响了埃索美拉唑的的收率和纯度，不利于工业化大生产。

WO9617076介绍了利用微生物酶对优特拉唑进行酶催化氧化，此方法催化氧化选择性较好，但由于微生物酶催化氧化影响因素复杂难以控制，而且单批产量低，难以规模化工业生产。专利WO9427988，US5714504，CN94190335介绍了采用氧化剂将优特拉唑氧化成埃索美拉唑的合成工艺，然后通过手性拆分剂扁桃酸进行拆分，得到单一的奥美拉唑S型异构体，后经酸水解，先制成钠盐，再经过镁离子交换制得埃索美拉唑镁。该法制得的产品対映体纯度尚可（ee值为99.8%）但拆分收率较低（38%），产品损失较大，生产成本较高，也不利于工业大生产。

发明内容

鉴于上述分析，为克服现有技术中的缺陷，本发明所要解决的技术问题在于提供一种埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑钠的制备方法，本发明提供的制备方法提高了产品的対映选择性和收率，降低了杂质氮氧化物和砜的产生。

本发明提供了一种埃索美拉唑镁的制备方法，包括：

a、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、无机碱和2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑在乙醇中反应，得到具有（Ⅰ）结构的化合物

b、将具有式（Ⅰ）结构的化合物与催化剂、手性配体(+)-l-酒石酸-二叔丁酯、有机碱、水和氧化剂在有机溶剂中反应得到具有（Ⅱ）结构的化合物，

c、将具有式（Ⅱ）结构的化合物在有机溶剂中和无机钠盐反应，得到的埃索美拉唑钠盐。

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的有机碱为N,N-二异丙基乙胺，三乙胺，4-甲基吗啡啉；

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的手性配体为(+)-l-酒石酸-二叔丁酯；

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的氧化剂为异丙基过氧化氢或叔丁基过氧化氢；

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述骤b中，在40-60℃条件下式（Ⅰ）在溶剂中与手性配体(+)-l-酒石酸-二叔丁酯形成复合物。

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的步骤b中，在30-40℃条件下向所述的有机溶剂中加入氧化剂。

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的步骤b中，所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃。

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的步骤b中，所述的反应时间为1-4小时。

在埃索美拉唑盐的制备中，优选的，所述的步骤c中，所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、和丙酮。

在埃索美拉唑盐的制备中，优选的，所述的步骤c中，所述的反应温度为30-50℃。

在埃索美拉唑盐的制备中，优选的，所述的混合溶剂及其比例为甲醇：丙酮：乙醚（1:3-5:5-8）在埃索美拉唑盐的制备中，优选的，所述的重结晶析晶的温度范围为10-30℃。

与现有的技术相比，本发明以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑为起始原料，经过缩合、改进的sharpless不对称氧化来制备埃索美拉唑钠或埃索美拉唑钾，再通过盐置换制备埃索美拉唑镁，最后经过精制获得高纯埃索美拉唑镁。该制备方法反应条件温和，操作简单，重现性好好，收率高，易于工业化生产，并且采用本法制得的埃索美拉唑镁的色谱纯度在99.8%以上，光学纯度达99.6%以上，而且形态稳定，能够满足药用的要求。

具体实施方式

本发明提供了一种埃索美拉唑镁的制备方法，包括：

a、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、无机碱和2-巯基-5甲氧基-苯并咪唑在乙醇中反应，得到具有（Ⅰ）结构的化合物

本发明将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5甲氧基-苯并咪唑在乙醇中先溶解，然后加入无机碱回流3～6小时，得到具有式（Ⅰ）结构的化合物。在制备式（Ⅰ）的反应中2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑的摩尔比优选为1：1～1.2，所述反应时间优选为3～6小时，所述无机碱优选为碳酸钠，氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种，更优选为碳酸钠。

得到具有式（Ⅰ）结构的化合物后，先将此化合物加入有机溶剂加热溶解，然后在50～60℃条件下依次加入手性配体(+)-l-酒石酸-二叔丁酯、钛酸四异丙酯、催化量的水，毕后，继续维持温度搅拌1～2小时以形成复合物，降温至30～35℃，然后向反应体系中滴加有机碱，滴毕继续搅拌10～20分钟，接着再向反应体系中滴加氧化剂，继续反应3～5小时，得到具有式（Ⅱ）结构的化合物。在制备式（Ⅱ）结构的化合物中，式（Ⅰ）结构化合物、手性配体和催化剂的摩尔比优选为1:0.1～0.2:1.0～1.2，所述的形成配体时间优先为1～2小时，所述的形成配体的温度优先为50～55℃，所述的主反应温度优先为30～35℃，所述的主反应时间优先为3～4小时。在本发明中，由于在滴加氧化剂的过程中放热效应比较明显，为了防止副反应的发生，在滴加氧化剂的过程中应缓慢滴加，控制反应体系温度在30～40℃，更优先为30～35℃。

得到具有式（Ⅱ）结构的化合物后，将具有式（Ⅱ）结构的化合物先在有机溶剂中溶解，然后加入无机钠盐，加热条件下搅拌反应减压旋干蒸除溶剂得到埃索美拉唑钠盐；所述具有式（Ⅱ）结构的化合物和无机钠盐的摩尔比优先为1:1～1.2；所述的无机钠盐为氢氧化钠或碳酸钠；所述的有机溶剂优先为乙腈或乙醇；所述的反应温度优先为30～40℃，更优先为35～40℃；所述的反应时间优先为1～2小时，更优先为1～1.5小时。

为了提高埃索美拉唑钠盐的纯度，在用上述方法制备埃索美拉唑钠盐后，可以用有机溶剂进行打浆处理，所述打浆溶剂优先为乙腈和乙酸乙酯；所述打浆温度优先为30～40℃，所述的打浆时间优先为1～2小时。

本发明还提供了一种埃索美拉唑镁的制备及其精制方法，包括：

将采用本发明提供的技术方案制备的埃索美拉唑钠盐和无机镁盐与水中反应制得埃索美拉唑镁粗品，所得的粗品用混合溶剂进行重结晶得到高纯的埃索美拉唑镁；所述的溶剂为纯净水，所述的无机镁盐为六水合氯化镁或七水合硫酸镁，优先为六水合氯化镁；所述的反应温度为0～40℃，优先为20～30℃；所述的混合溶剂为甲醇：丙酮：乙醚体积比为1:3～5:4～8，优先为1:4:6；所述的结晶温度优先为12～20小时。

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的埃索美拉唑的制备方法、埃索美拉唑镁制备方法及其精制方法进行详细描述。

实施例1-1

5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-lH-苯并咪唑制备

将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（50g，225毫摩尔）、碳酸钠（53g，495毫摩尔）和2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑（40g，225毫摩尔）加入到三口瓶（1000毫升）中，量筒量取无水乙醇（400毫升），加热至回流，搅拌4小时，TLC监控反应终点（展开剂为乙酸乙酯）反应完毕，停止加热，自然降至室温，加入硅藻土（15g），减压抽滤除去不溶物，收集滤液，减压旋蒸得油状物，用甲苯重结晶得白色粉末状固体（67.6g）。

通过HPLC测得的具有式（Ⅰ）结构的化合物的纯度为99.8%

实施例1-2

埃索美拉唑的制备

将上述所得式（Ⅰ）结构的化合物（67.6g，205毫摩尔）加入到三口瓶中，量筒量取甲苯（500ml）加入到三口瓶中，升温至80℃加热搅拌溶解，降温至50℃，加入(+)-l-酒石酸-二叔丁酯（21.5g，82毫摩尔），钛酸四异丙酯（11.6g，41毫摩尔）加毕，滴加纯净水（0.36g，20.5毫摩尔），维持反应温度在50℃左右，搅拌1小时，然后降温至30～35℃，滴加N,N-二异丙基乙胺（15.9g， 123毫摩尔），滴完后，将异丙基过氧化氢（44.6g，205毫摩尔）滴加到反应体系中，滴加过程中维持反应温度在30～35℃，滴完后，继续反应4小时，HPLC确定反应终点，加入20%的氢氧化钠水溶液（250ml）淬灭，分离，纯化得到具有式（Ⅱ）结构的化合物（29.7g）。

实施例1-3

埃索美拉唑钠的制备

将上述得到的埃索美拉唑化合物（29.7g，86毫摩尔），加入到三口瓶（250ml）中，加入乙腈（150ml）溶解，活性炭脱色，过滤，加入氢氧化钠（3.5g，86毫摩尔）到反应液中，40℃条件下搅拌2小时，减压旋蒸除去溶剂得白色固体，再加入乙腈（150ml），40℃条件下搅拌2小时，减压过滤得白色粉末状固体（27.6g）；MS-ESI(m/z)：366.1（M-H+峰）；1HNMR（DMSO-d6）δ2.15（s，3H），2.21(s，3H)，2.21(s，3H)，3.67(s，3H)，3.72(s，3H)，4.41～4.58(d，J=12.7Hz，2H)，6.58(dd,J1=8.5Hz，J2=2.5Hz，3H)，7.01(d，J=2.4Hz，1H)，7.34(d，J=2.4Hz，1H)，8.30(s,1H).

通过HPLC测定所述埃索美拉唑钠纯度为99.8%，ee值为99.6%

实施例1-4

埃索美拉唑镁的制备

将上述得到的埃索美拉唑钠化合物（27.6g，75毫摩尔），加入到三口瓶（250ml）中，加入纯净水（55ml）搅拌溶解，加入活性炭（1.4g）脱色，称取六水合氯化镁18.3g，90毫摩尔）配制成水溶液（36ml），在20～30℃条件下，滴加氯化镁溶到反应液中，滴加完毕，继续搅拌12小时，减压过滤得白色粉末状固体（30.2g，湿重）

实施例1-5

埃索美拉唑镁的精制

将上述所得埃索美拉唑镁（30.2g）加入到三口瓶中，加入甲醇（90ml），升温至40℃，搅拌至溶解，滴加丙酮（360ml）到反应液中，滴加完毕，反应温度维持在40℃左右，继续搅拌1小时，降温至10～20℃，向反应液中滴加乙醚（450ml），滴加完毕，继续在此温度下搅拌12小时，减压过滤得白色滤饼，滤饼用混合溶剂（甲醇：丙酮：乙醚=1:4:6,50ml）洗涤，所得白色粉末置于烘箱中于50℃下减压干燥10小时得埃索美拉唑镁三水化合物(25.6g)；MS-ESI(m/z)：713.15（M+H+峰）；1HNMR（DMSO-d6）δ2.23（s，3H），3.74(s，3H)，3.87(s，3H)，4.78(s，3H)，6.98(m，1H)，7.24(d，J=2.4Hz，1H)，7.62(d，J=2.4Hz，1H)，8.22(s,1H).实施例2-1

将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（50g，225毫摩尔）、氢氧化钠（19.8g，495毫摩尔）和2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑（40g，225毫摩尔）加入到三口瓶（1000毫升）中，量筒量取无水乙醇（400毫升），加热至回流，搅拌3小时，TLC监控反应终点（展开剂为乙酸乙酯）反应完毕，停止加热，自然降至室温，加入硅藻土（15g），减压抽滤除去不溶物，收集滤液，减压旋蒸得油状物，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得白色粉末状固体（58.4g）。

通过HPLC测得的具有式（Ⅰ）结构的化合物的纯度为99.8%

实施例2-2

埃索美拉唑的制备

将上述所得式（Ⅰ）结构的化合物（58.4g，177毫摩尔）加入到三口瓶中，量筒量取甲苯（450ml）加入到三口瓶中，升温至80℃加热搅拌溶解，降温至50℃，加入(+)-l-酒石酸-二叔丁酯（18.6g，70.8摩尔），加毕，滴加纯净水（0.32g，17.7毫摩尔），维持反应温度在50℃左右，搅拌1小时，然后降温至30～35℃，滴加N,N-二异丙基乙胺（13.7g，106毫摩尔），滴完后，将异丙基过氧化氢（38.4，177毫摩尔）滴加到反应体系中，滴加过程中维持反应温度在30～35℃，滴完后，继续反应4小时，HPLC确定反应终点，加入20%的氢氧化钠水溶液（180ml）淬灭，分离，纯化得到具有式（Ⅱ）结构的化合物（25.8g）。

实施例2-3

埃索美拉唑钠的制备

将上述得到的埃索美拉唑化合物（25.8g，74毫摩尔），加入到三口瓶（250ml）中，加入乙醇（130ml）溶解，活性炭脱色，过滤，加入氢氧化钠（3.0g，74毫摩尔）到反应液中，40℃条件下搅拌2小时，减压旋蒸除去溶剂得白色固体，再加入乙酸乙酯（130ml），40℃条件下搅拌2小时，减压过滤得白色粉末状固体（23.2g）

通过HPLC测定所述埃索美拉唑钠纯度为99.6%，ee值为99.5%

实施例2-4

埃索美拉唑镁的制备

将上述得到的埃索美拉唑钠化合物（23.2g，63毫摩尔），加入到三口瓶（100ml）中，加入纯净水（46ml）搅拌溶解，加入活性炭（1.2g）脱色，称取六水合氯化镁（15.4g，75.6毫摩尔）配制成水溶液（30ml），在20～30℃条件下，滴加氯化镁溶到反应液中，滴加完毕，继续搅拌12小时，减压过滤得白色粉末状固体（26.4g，湿重）

实施例2-5

埃索美拉唑镁的精制

将上述所得埃索美拉唑镁（26.4g）加入到三口瓶中，加入甲醇（55ml），升温至40℃，搅拌至溶解，滴加丙酮（220ml）到反应液中，滴加完毕，反应温度维持在40℃左右，继续搅拌1 小时，降温至10～20℃，向反应液中滴加乙醚（330ml），滴加完毕，继续在此温度下搅拌20小时，减压过滤得白色滤饼，滤饼用混合溶剂（甲醇：丙酮：乙醚=1:4:6,100ml）洗涤，所得白色粉末置于烘箱中于50℃下减压干燥5小时得埃索美拉唑镁三水化合物(20.8g)。

Claims

1.一种埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于，该方法包括：

a、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、无机碱和2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑在乙醇中反应，得到具有（Ⅰ）结构的化合物；

b、将具有式（Ⅰ）结构的化合物与催化剂、手性配体(+)-l-酒石酸-二叔丁酯、有机碱、水和氧化剂在有机溶剂中反应得到具有（Ⅱ）结构的化合物；

2.根据权利要求1所述的方法，式（Ⅰ）制备其特征在于，所述的无机碱为碳酸钠、氢氧化钠。

3.根据权利要求1所述的方法，式（Ⅱ）制备其特征在于，所述的手性配体为(+)-l-酒石酸-二叔丁酯。

4.根据权利要求1所述的方法，式（Ⅱ）制备其特征在于，所述的氧化剂为异丙基过氧化氢。

5.根据权利要求1所述的方法，式（Ⅱ）制备其特征在于，所述的步骤b中，在50-60℃条件下式（Ⅰ）在溶剂中与手性配体(+)-l-酒石酸-二叔丁酯形成复合物。

6.根据权利要求1所述的方法，式（Ⅱ）制备其特征在于，所述的步骤b中，在30-35℃条件下向所述的有机溶剂中加入氧化剂。

7.根据权利要求1所述的方法，式（Ⅱ）制备其特征在于，所述的步骤b中，所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯。

8.根据权利要求1所述的方法，式（Ⅱ）制备其特征在于，所述的步骤b中，所述的反应时间为2-4小时。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤c中，所述的溶剂为乙腈、乙醇。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤c中，所述的反应温度为35-45℃。

11.一种埃索美拉唑镁的制备方法，包括：

将按照权利要求1-10任意一项所述的制备方法得到的埃索美拉唑钠与无机镁盐在水中反应得到埃索美拉唑镁盐粗品，再经有机混合溶剂重结晶得到埃索美拉唑镁，于减压条件下烘干得到埃索美拉唑镁三水化合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的混合溶剂及其比例为甲醇：丙酮：乙醚（1:3-5:6-8）。

13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于重结晶析晶的温度范围为10-30℃。