CN105669649B

CN105669649B - 一种埃索美拉唑及其盐的制备方法

Info

Publication number: CN105669649B
Application number: CN201510981328.0A
Authority: CN
Inventors: 褚亚飞; 周宇涵; 杨磊; 高东圣; 董良军; 王福洲; 王洪明; 侯俊杰; 宋伟国
Original assignee: SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-12-24
Filing date: 2015-12-24
Publication date: 2018-06-01
Anticipated expiration: 2035-12-24
Also published as: CN105669649A

Abstract

本发明提供了一种合成埃索美拉唑及其盐的新方法，以(1S,2S)‑(+)‑2‑苄氧基环己胺作为手性配体，催化剂IV(负载锰的夹心型锑钨酸盐)作为催化剂，在催化量的催化剂作用下，利用氧化剂对2‑(((4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)甲基)硫基)‑1H‑苯并咪唑进行不对称氧化制得埃索美拉唑，制备得到的埃索美拉唑立体选择性较好。该方法重复性好，原料利用率高，制备方法简便易行，适合工业化生产，并且该制备方法制备条件温和，在制备过程中降低了杂质氮氧化物和砜的产生，提高了所述埃索美拉唑及其盐的收率和纯度。产率在89％以上，纯度和ee值均在99％以上。

Description

一种埃索美拉唑及其盐的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种埃索美拉唑及其盐的制备方法。

背景技术

某些亚砜类化合物具有抑制H﹢,K﹢-ATP酶的活性，俗称为质子泵抑制剂，能有效地抑制胃酸的分泌，已被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等有关的消化系统疾病。已在国内外上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、处于临床研究阶段的有泰妥拉唑。该类药物分子具有2-[[(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑结构或结构相关的亚砜类结构，硫原子是立体异构中心，因此，这些药物是两种单一对映体左旋(-)体和右旋(+)体即S-型和R-型的外消旋体混合物。埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，其化学名称为：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑，分子式为：C₁₇H₁₉N₃O₃S，为第一个上市的手性质子泵抑制剂，和奥美拉唑相比，具有更好的安全性和疗效，在临床应用上比消旋体奥美拉唑具有明显的优势。因此，埃索美拉唑比奥美拉唑具有更好的市场前景。

埃索美拉唑通过成盐修饰可得到埃索美拉唑盐，常见的埃索美拉唑盐主要有埃索美拉唑钠、埃索美拉唑钾、埃索美拉唑镁，埃索美拉唑盐能够降低对机体的刺激性，并且在机体中具有良好的溶解性，提高生物利用度，从而能够产生更理想的药理作用。

目前，埃索美拉唑盐主要通过埃索美拉唑成盐得到，因此，埃索美拉唑的制备方法不仅影响埃索美拉唑的收率和纯度，而且影响埃索美拉唑盐的收率和纯度。埃索美拉唑的制备方法有：外消旋体奥美拉唑拆分法、奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法和生物化学氧化法，但是由于外消旋体奥美拉唑拆分法会浪费一半的奥美拉唑，造成环境污染和经济损失，而且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵，因此这种拆分法在工业上的大规模使用受到限制；生物化学氧化法由于操作复杂且选择性低，所以其应用也受到限制；目前常见的制备埃索美拉唑的方法为奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法，例如：国际专利申请WO96/02535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑硫醚物得到S-奥美拉唑的方法；国际专利申请WO03/089408描述了在手性单齿(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物催化下，同时在碱的存在下氧化奥美拉唑硫醚得到左旋奥美拉唑的方法。但是，在上述制备过程中容易产生大量的杂质氮氧化物和砜，影响埃索美拉唑及其盐的收率及纯度，难以实现工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种埃索美拉唑及埃索美拉唑盐的制备新方法，本发明提供的埃索美拉唑及埃索美拉唑盐立体选择性高且制备方法简单。

本发明提供了一种埃索美拉唑的制备方法，包括：

将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺和催化剂IV(负载锰的夹心型锑钨酸盐)加入有机溶剂中反应，得到反应液；

向所述反应液中加入氧化剂，反应后得到埃索美拉唑。

优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙腈或丙酮中一种。

优选的，所述(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、催化剂IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑的摩尔比为0.2～0.8:0.2～0.8:1。

优选的，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯或异丙基过氧化氢，并且5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑和氧化剂的摩尔比为1:1.05-1.1。

与现有技术相比，本发明提供了一种埃索美拉唑的制备方法，以(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺作为手性配体，催化剂IV作为催化剂，对5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑进行不对称氧化制得埃索美拉唑；本发明以(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺作为手性配体，催化剂IV作为催化剂，在催化量的催化剂作用下就可以制备得到具有非常好的立体选择性的埃索美拉唑，并且避免了过氧氧化物砜和氮氧化物的生成。

本发明还提供了一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括：

将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、催化剂IV和加入有机溶剂中反应，得到反应液；

向所述反应液中加入氧化剂，反应后得到埃索美拉唑；

将所述埃索美拉唑与无机碱反应，得到埃索美拉唑钠。

优选的，所述的无机碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、甲醇钠或碳酸钠中的一种。

本发明还提供了一种埃索美拉唑钾的制备方法，包括：

a、将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、催化剂IV加入有机溶剂中反应，得到反应液；

b、向所述反应液中加入氯酸钾，反应后得到埃索美拉唑钾。

优选的，所述(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、催化剂IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑的摩尔比为0.2～0.8：0.2～0.8：1。

优选的，所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、4-甲基-2-戊酮或四氢呋喃中一种。

优选的，所述步骤a具体包括：

将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，再在50～60℃温度条件下加入(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、催化剂IV，得到反应液。

优选的，所述步骤b中，在0-10℃条件下向所述反应液中加入氯酸钾。

优选的，所述氯酸钾与5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑的摩尔比为1.05～1.1：1。

本发明还提供了一种埃索美拉唑镁的制备方法，将上述技术方案制备得到的埃索美拉唑盐和镁源在有机溶剂中反应，得到埃索美拉唑镁；所述埃索美拉唑盐优选为埃索美拉唑钾或埃索美拉唑钠；所述有机溶剂优选为甲醇，所述镁源优选为金属镁；本发明对所述反应的温度没有特殊要求，在室温反应即可；在本发明中，为了使镁尽可能与埃索美拉唑钾或埃索美拉唑钠充分反应，优选先将金属镁溶解于甲醇中。

在本发明中，所述埃索美拉唑镁可以为埃索美拉唑镁二水合物或埃索美拉唑镁三水合物，所述埃索美拉唑镁三水合物为埃索美拉唑镁水合物的主要存在形式。

具体的，以金属镁、甲醇和以本发明提供的技术方案制备的埃索美拉唑钾或埃索美拉唑钠为原料在有机溶剂中反应，得到埃索美拉唑镁。埃索美拉唑盐和金属镁在甲醇中反应后，经过过滤，减压浓缩，用酮重结晶后，即可得到埃索美拉唑镁二水合物。在制备埃索美拉唑镁二水合物的过程中，本发明优选将埃索美拉唑盐、金属镁在甲醇中反应后，经过过滤，减压浓缩，加入纯化水结晶后，即可得到埃索美拉唑镁三水合物；所述酮为丙酮、丁酮和异丁酮中一种，优选为丁酮。

本发明还提供了一种埃索美拉唑的制备方法，包括：

将本发明提供的技术方案制备的埃索美拉唑盐溶解在溶剂中，调节pH值至7～8，得到埃索美拉唑。

本发明将上述技术方案制备的埃索美拉唑盐溶解在溶剂中，调节pH值至7～8，反应后得到埃索美拉唑；所述埃索美拉唑盐可以为埃索美拉唑钠或埃索美拉唑钾，优选为埃索美拉唑钠；所述溶剂优选为甲醇；调节pH值所用pH值调节剂优选为40％～60％的醋酸水溶液，所述反应的温度优选为-5～5℃。

为了防止反应过于剧烈，且能够充分反应，优选在0～5℃条件下调节pH，且调节完pH后，需先缓慢搅拌1～3小时，再剧烈搅拌反应4～6小时，反应完毕后，通过后处理，得到埃索美拉唑；所述后处理包括过滤、洗涤和干燥；所述洗涤用溶剂优选为甲醇。

本发明以(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺作为手性配体，催化剂IV(负载锰的夹心型锑钨酸盐)作为催化剂，在催化量的催化剂作用下，利用氧化剂对2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑进行不对称氧化制得埃索美拉唑，制备得到的埃索美拉唑立体选择性较好。该方法重复性好，原料利用率高，产率在89％以上。制备方法简便易行，适合工业化生产，并且该制备方法制备条件温和，在制备过程中降低了杂质氮氧化物和砜的产生，提高了所述埃索美拉唑及其盐的收率和纯度，纯度和ee值均在99％以上。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的¹H核磁共振(¹HNMR)谱图；

图2为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的¹³C核磁共振(¹³CNMR)谱图；

图3为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的质谱图；

图4为本发明实施例8提供的埃索美拉唑镁三水合物的HPLC一般有关物质谱图；

图5为口服用埃索美拉唑镁的HPLC一般有关物质谱图；

图6为本发明实施例8提供的埃索美拉唑镁三水合物的¹H核磁共振(¹HNMR)谱图；

图7为埃索美拉唑镁美国药典标准品的¹H核磁共振(¹HNMR)谱图；

图8为本发明实施例8提供的埃索美拉唑镁三水合物的¹³C核磁共振(¹³CNMR)谱图；

图9为埃索美拉唑镁美国药典标准品的¹³C核磁共振(¹³CNMR)谱图；

图10为本发明实施例8提供的埃索美拉唑镁三水合物的质谱图。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的埃索美拉唑及埃索美拉唑盐的制备方法进行详细描述。

实施例1

(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠(埃索美拉唑钠)的制备

将32.9克(100毫摩尔)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑加入150毫升乙酸乙酯中，升温至65℃，溶解后，将温度降至50℃，加入16.4克(80毫摩尔)(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺与21.6克(80毫摩尔)催化剂IV(负载锰的夹心型锑钨酸盐)，在50-60℃搅拌2小时，将温度降至0-10℃，用2～3小时将异丙基过氧化氢7.98克(105毫摩尔)滴入反应液，滴完后，在10～15℃反应2小时，TLC确定反应终点(展开剂为V甲苯：V氯仿：V甲醇＝5:2:1)。反应完毕后，将27％甲醇钠溶液22克(110毫摩尔)加入反应液中，在10-15℃反应2小时，过滤得到固体，正庚烷洗料、烘干即得到埃索美拉唑钠33.03克，产率90％。

通过HPLC对所述埃索美拉唑钠进行定性分析，结果表明，所述埃索美拉唑钠的保留时间为10.57分钟。

通过HPLC测得所述埃索美拉唑钠纯度为99.8％，ee值为99.9％。

通过用元素分析仪对所述埃索美拉唑钠中的C、H、N、S元素进行分析，用原子吸收分光光度计对所述埃索美拉唑钠中的钠含量进行分析，分析结果表明，埃索美拉唑钠中的C、H、N、S、Na元素百分含量与理论值相符合。

通过用核磁共振对所述埃索美拉唑钠进行分析，结果参见图1～2，图1为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的1H核磁共振(1HNMR)谱图，图2为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的13C核磁共振(13CNMR)谱图，由图可知，1HNMR(DMSO):δ(ppm)＝2.17(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),3.70(s,3H,CH3),3.73(s,3H,CH3),6.58(dd,1H,CH),7.03(d,1H,CH),7.36(d,1H,CH),8.25(s,1H,CH)；13CNMR(DMSO):δ(ppm)＝163.301,161.148,153.508,151.582,148.344,146.694,141.336,126.348,124.859,117.284,108.851,99.301,60.422,59.597,55.081,40.255,39.979,39.704,39.429,39.154,38.879,38.604,12.836,11.168。

通过用质谱仪对所述埃索美拉唑钠进行检测，结果参见图3，图3为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的质谱图，由图可知，其MS-ESI(m/z)：366.1(M-H+峰)。

实施例2

(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾(埃索美拉唑钠)的制备

将32.9克(100毫摩尔)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑加入150毫升甲苯中，升温至65℃，溶解后，将温度降至50℃，加入16.4克(80毫摩尔)(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺与21.6克(80毫摩尔)催化剂IV(负载锰的夹心型锑钨酸盐)，在50-60℃搅拌2小时，将温度降至0-10℃，用2～3小时将浓度为90％的过氧化氢异丙苯17.73克(105毫摩尔)滴入反应液，滴完后，在10～15℃反应2小时，TLC确定反应终点(展开剂为V甲苯：V氯仿：V甲醇＝5:2:1)。反应完毕后，将27％甲醇钠溶液22克(110毫摩尔)加入反应液中，在10-15℃反应2小时，过滤得到固体，正庚烷洗料、烘干即得到埃索美拉唑钠32.66克，产率89％。

实施例3

将32.9克(100毫摩尔)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑加入150毫升乙酸乙酯中，升温至65℃，溶解后，将温度降至50℃，加入16.4克(80毫摩尔)(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺与21.6克(80毫摩尔)催化剂IV(负载锰的夹心型锑钨酸盐)，在50-60℃搅拌2小时，将温度降至0-10℃，用2～3小时异丙基过氧化氢8.36克(110毫摩尔)滴入反应液，滴完后，在10～15℃反应2小时，TLC确定反应终点(展开剂为V甲苯：V氯仿：V甲醇＝5:2:1)。反应完毕后，将氢氧化钠4克(100毫摩尔)加入反应液中，在10-15℃反应2小时，过滤得到固体，正庚烷洗料、烘干即得到埃索美拉唑钠33.40克，产率91％。

实施例4

(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾(埃索美拉唑钾)的制备

将32.9克(100毫摩尔)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑加入150毫升乙酸乙酯中，升温至65℃，溶解后，将温度降至50℃，加入16.4克(80毫摩尔)(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺与21.6克(80毫摩尔)催化剂IV(负载锰的夹心型锑钨酸盐)，在50-60℃搅拌2小时，将温度降至0-10℃，用2～3小时将氯酸钾12.86克(105毫摩尔)慢慢加入反应液，加完后，在0-10℃反应2小时，TLC确定反应终点(展开剂为V甲苯：V氯仿：V甲醇＝5:2:1)。反应完毕后，过滤得到固体，正庚烷洗料、烘干即得到埃索美拉唑钾34.47克，产率90％。

实施例5

(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(埃索美拉唑)的制备

将实施例1得到的埃索美拉唑钠30克投入60毫升甲醇中，搅拌溶解后，降温，在0～5℃条件下，用50％稀醋酸调节PH为7～8，搅拌30分钟后，复测PH不变，继续在0～5℃条件下缓慢搅拌反应2小时，然后在0～5℃剧烈搅拌5小时，反应完毕后，将反应液过滤，并用冷甲醇和纯化水的混合液洗料(甲醇：纯化水＝1V:3V)，抽干即得到埃索美拉唑26.79克。

通过HPLC对所述埃索美拉唑进行定性分析，结果表明，所述埃索美拉唑的保留时间为10.49分钟。

通过HPLC测得所述埃索美拉唑纯度为99.3％，ee值为99.6％。

通过用元素分析仪对所述埃索美拉唑中的C、H、N、S元素进行分析，分析结果表明，埃索美拉唑中的C、H、N、S元素百分含量与理论值相符合。

通过用质谱仪对所述埃索美拉唑进行检测，结果表明，其MS-ESI(m/z)：346(M+H+峰)。

实施例6

(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁二水合物(埃索美拉唑镁二水合物)的制备

将1.08克金属镁投入150毫升甲醇中，升温至40℃，搅拌1小时，降温实施例2得到的埃索美拉唑钠30克加入反应液中，室温剧烈搅拌2小时，反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，将浓缩物中加入丁酮，在0-10℃搅拌5小时，抽滤，丁酮洗料，抽干即得埃索美拉唑镁二水合物26.02克。

通过HPLC对所述埃索美拉唑镁二水合物进行定性分析，结果表明，所述埃索美拉唑镁二水合物的保留时间为10.50分钟。

通过HPLC测得所述埃索美拉唑镁二水合物的纯度为99.8％，ee值为99.7％。

通过用元素分析仪对所述埃索美拉唑镁二水合物中的C、H、N、S元素进行分析，用原子吸收分光光度计对所述埃索美拉唑镁二水合物中的镁含量进行分析，分析结果表明，所述埃索美拉唑镁二水合物中的C、H、N、S、Mg元素百分含量与理论值相符合。

通过用核磁共振对所述埃索美拉唑镁二水合物进行分析，结果表明，1HNMR(DMF):δ(ppm)＝2.23～2.24(s,3H,CH3),3.73(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.79(dd,2H,CH2),6.98(dd,1H，CH)，7.23(d,1H,CH)，7.62(d,1H，CH),8.20(s,1H,CH)；13CNMR(DMF):δ(ppm)＝164.71,157.89,154.14,150.49,149.99,139.59,135.59,127.54,126.50,118.31,114.21,98.01,61.12,60.30,56.06,13.10,11.43。

通过用质谱仪对所述埃索美拉唑镁二水合物进行检测，结果表明，MS-ESI(m/z)：713.15(M+H+峰)，所述埃索美拉唑镁二水合物的无水物的分子量为712(M)，其质谱图与埃索美拉唑镁三水合物一样。同时，通过对所述埃索美拉唑镁二水合物在100℃测干燥失重，没有明显变化，说明其不含吸附水；通过用水分滴定仪检测水分为4.57％，说明所述埃索美拉唑镁二水合物含有结晶水，并且结晶水含量与埃索美拉唑镁二水合物水分理论值4.8％基本一致，结合质谱和水分，故所述埃索美拉唑镁二水合物的分子量为748，与理论值相符。

实施例7

将1.08克金属镁投入150毫升甲醇中，升温至40℃，搅拌1小时，降温实施例4得到的埃索美拉唑钾30克加入反应液中，室温剧烈搅拌2小时，反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，将浓缩物中加入丁酮，在0-10℃搅拌5小时，抽滤，丁酮洗料，抽干即得埃索美拉唑镁二水合物24.93克。

实施例8

(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁三水合物(埃索美拉唑镁三水合物)的制备

将1.08克金属镁投入150毫升甲醇中，升温至40℃，搅拌1小时，降温实施例3得到的埃索美拉唑钠30克加入反应液中，室温剧烈搅拌2小时，反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩至剩余75毫升，在0-10℃下剧烈搅拌1小时，然后将75毫升纯化水慢慢滴入剩余料液中，滴毕，在-5～5℃搅拌6小时，抽滤，并用甲醇和纯化水的混合液洗料(甲醇：纯化水＝1V:3V)，抽干即得埃索美拉唑镁三水合物29.78克。

通过HPLC对所述埃索美拉唑镁三水合物进行定性分析，结果参见图4和图5，图4为本发明实施例8提供的埃索美拉唑镁三水合物的HPLC一般有关物质谱图，图5为商品名为耐信的口服用埃索美拉唑镁的HPLC一般有关物质谱图；结果表明，所述埃索美拉唑镁三水合物的保留时间为10.466分钟，与市售埃索美拉唑镁的保留时间相符。

通过HPLC测得所述埃索美拉唑镁三水合物的纯度为99.8％，ee值为99.8％。

通过用元素分析仪对所述埃索美拉唑镁三水合物中的C、H、N、S元素进行分析，结果参见表1，表1为本发明实施例8提供的埃索美拉唑镁三水合物的C、H、N、S元素分析报告；用原子吸收分光光度计对所述埃索美拉唑镁三水合物中的镁含量进行分析，结果表明，埃索美拉唑镁三水合物中Mg元素的百分含量为3.54％；综上所述，所述埃索美拉唑镁三水合物中的C、H、N、S、Mg元素百分含量与理论值相符合。

表1 本发明实施例8提供的埃索美拉唑镁三水合物的C、H、N、S元素分析报告

通过用核磁共振对所述埃索美拉唑镁三水合物进行分析，结果参见图6～9，图6为本发明实施例8提供的埃索美拉唑镁三水合物的1H核磁共振(1HNMR)谱图，图7为埃索美拉唑镁美国药典标准品的1H核磁共振(1HNMR)谱图，图8为本发明实施例8提供的埃索美拉唑镁三水合物的13C核磁共振(13CNMR)谱图，图9为埃索美拉唑镁美国药典标准品的13C核磁共振(13CNMR)谱图；由图可知，所述埃索美拉唑镁三水合物的1H核磁共振谱图和13C核磁共振谱图与美国药典标准品埃索美拉唑镁的1H核磁共振谱图和13C核磁共振谱图吻合；所述埃索美拉唑镁三水合物的核磁谱图数据为：1HNMR(DMF):δ(ppm)＝2.23～2.24(s,3H,CH3),3.73(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.79(dd,2H,CH2),6.98(dd,1H，苯并咪唑环H)，7.23(d,1H,苯并咪唑环H)，7.62(d,1H，苯并咪唑环H),8.20(s,1H,吡啶环H)，13CNMR(DMF):δ(ppm)＝164.71,157.89,154.14,150.49,149.99,139.59,135.59,127.54,126.50,118.31,114.21,98.01,61.12,60.30,56.06,13.10,11.43。

所述埃索美拉唑镁三水合物的无水物的分子量为712(M)，通过用质谱仪对所述埃索美拉唑镁三水合物进行检测，结果参见图10，图10为本发明实施例8提供的埃索美拉唑镁三水合物的质谱图，结果表明，其M+H+峰(713.15,100％)，为所述埃索美拉唑镁三水合物的无水物的分子量，即与分子式为C34H42N6O9S2Mg的分子量相符。同时，通过对所述埃索美拉唑镁三水合物在100℃测干燥失重，没有明显变化，说明其不含吸附水；通过用水分滴定仪检测水分6.56％，说明所述埃索美拉唑镁三水合物含有结晶水，并且结晶水符合美国药典中埃索美拉唑镁三水合物水分要求，结合质谱和水分，故所述埃索美拉唑镁三水合物的分子量为766，与理论值相符。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种埃索美拉唑的制备方法，包括：

将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、手性诱导剂、催化剂加入有机溶剂中反应，得到反应液；向所述反应液中加入氧化剂，反应后得到埃索美拉唑，所述手性诱导剂、催化剂和5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑的摩尔比为0.2～0.8:0.2～0.8:1，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙腈或丙酮中一种或几种，所述手性诱导剂为(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺，所述催化剂为负载锰的夹心型锑钨酸盐，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯或异丙基过氧化氢，并且5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑和氧化剂的摩尔比为1:1.05～1.1。

2.一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括：

a、将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺和负载锰的夹心型锑钨酸盐催化剂加入有机溶剂中反应，得到反应液；

b、向所述反应液中加入氧化剂，反应后得到埃索美拉唑；

c、将所述埃索美拉唑与无机碱反应，得到埃索美拉唑钠。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、甲醇钠或碳酸钠中的一种或几种。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙腈或丙酮中一种或几种。

5.一种埃索美拉唑钾的制备方法，包括：

a、将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、负载锰的夹心型锑钨酸盐催化剂加入有机溶剂中反应，得到反应液；

b、向所述反应液中加入氧化剂氯酸钾，反应后直接得到埃索美拉唑钾。

6.根据权利要求2或5所述的方法，其特征在于，所述(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺、负载锰的夹心型锑钨酸盐催化剂和5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑的摩尔比为0.2～0.8:0.2～0.8:1。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤a具体包括：

将5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，再在50～60℃温度条件下加入(1S,2S)-(+)-2-苄氧基环己胺和负载锰的夹心型锑钨酸盐催化剂，得到反应液。

8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述氯酸钾与5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑的摩尔比为1.05～1.1:1；

所述步骤a中，在0-10℃条件下向所述有机溶剂中加入氧化剂；

所述步骤a中，所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、4-甲基-2-戊酮或四氢呋喃中一种；

所述步骤b中，所述反应温度为0-10℃，反应时间为6～8小时。