CN104650039A

CN104650039A - 一种艾普拉唑的制备方法

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Publication number: CN104650039A
Application number: CN201310702091.9A
Authority: CN
Inventors: 赵冬梅; 程卯生; 张如亮; 宋帅; 葛军; 罗江胜
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2013-11-25
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2015-05-27

Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种艾普拉唑的制备方法，本方法以2-硝基-1,4-苯二胺为起始原料通过上述路线制备重要中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑，再对接、氧化得到艾普拉唑，本发明不仅提供了一种新的合成路线，同时提供了艾普拉唑纯化的新方法。该合成路线收率较高，操作简单，无需特殊设配，易于工业化生产。纯化方法操作简单，一次处理得到产品，无需反复纯化，节省大量人力物力和时间，并且产品纯度高，质量好。

Description

一种艾普拉唑的制备方法

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种艾普拉唑的制备方法，具体涉及一种艾普拉唑合成和纯化方法。

背景技术：

艾普拉唑（Ilaprazole）是新一代质子泵抑制剂（PPI），化学结构属于苯并咪唑类衍生物。该药物由韩国一洋药品株式会社研发，并由丽珠集团率先上市。

艾普拉唑为不可逆质子泵抑制剂，口服吸收后，代谢转化为其活性产物次磺酰胺，与H⁺/K⁺-ATP 酶的巯基偶联形成一个不可逆的共价二硫键, 阻断了酶的H⁺/K⁺转运机制, 从而抑制酸分泌。

艾普拉唑作为第二代质子泵抑制剂，与以奥美拉唑为代表的第一代质子泵抑制剂类（PPIs）对比有着诸多方面的优势。1、药效上艾普拉唑明显优于奥美拉唑.。临床试验表明，在反流性食管炎治疗中，5 mg艾普拉唑的治疗效果与20 mg奥美拉唑相当，10 mg，20 mg的艾普拉唑的治疗效果明显优于奥美拉唑。与抗生素联用治疗幽门螺杆菌试验也表明艾普拉唑的抑制活性比奥美拉唑高3-4倍。2、药代学研究表明大多数质子泵抑制剂类（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等）经由细胞色素P450家族中的CYP2C19代谢。由于CYP2C19的基因多态性可分为快代谢型（EM）、中等代谢型（IM）和慢代谢型（PM），从而造成了奥美拉唑等在药动学和药效学方面存在严重的个体差异。而艾普拉唑不同于其他PPIs，参与其代谢的主要酶是CYP3A4，因此不存在个体差异问题，用药安全性更佳。3、艾普拉唑具有超常的血浆消除半衰期（t_1/2），约为7.6 h，而奥美拉唑仅为0.5-1 h。另外艾普拉唑也被认为可能会克服第一代PPIs所不能解决的夜间酸突破问题。4、质子泵抑制剂常见的不良反应有消化系统、神经系统、循环系统等不良反应，口服艾普拉唑后，常见的不良反应有腹泻、头晕、头痛、血清转氨酶( ALT /AST)升高、食欲减退，均为较轻症状，且停药之后症状消失。在治疗十二指肠的临床试验中，艾普拉唑的不良反应发生率(14.5 %)要小于奥美拉唑(20.0 %)。

5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）是艾普拉唑的重要中间体，其制备的关键反应为5位取代吡咯环的环合反应。下式为一种常用的制备方法：

该方法收率低（21%），纯度低，且丁二醛价格较贵，生产成本高。

中国专利CN200810210814.2公开一种制备5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）的方法，如下式所示：

该方法虽然有一定的改进，但仍具有一些缺陷，主要有以下方面：1、反应产生大量红棕色副产物固体，其溶解性差，包裹一部分产品，分离纯化困难。2、专利公布收率最高为85%，但按照专利方法操作，重复多次试验，最高收率仅为46%，收率仍然很低。3、整个操作过程复杂，工序繁琐，不利于工业化生产。

综上所述仍需要开发一种工艺简单，收率高的5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）的制备方法。

艾普拉唑前体中间体硫醚（式Ⅱ）氧化制备艾普拉唑和艾普拉唑产品的纯化是整个艾普拉唑制备工艺中最重要的环节，国内外专利也公布很多制备方法。

中国专利CN94191913.7 公开了一种了艾普拉唑(式I)的制备方法，以间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）为氧化剂，氯仿为溶剂，在-40℃--20℃下反应，通过乙酸乙酯和乙醚重结晶得到艾普拉唑。该方法主要问题在与反应温度过低，对设备要求苛刻，增加了工业化成本。另外后处理方式效率低，需多次纯化，致使其收率远低于专利描述的80%，因此又增加了成本。

中国专利CN200610020206.6 公开了一种苯并咪唑类质子泵抑制剂药物的制备方法，以间氯过氧苯甲酸为氧化剂，采用两相反应体系，使用表面活性剂或者相转移催化剂加快反应速度。使用的表面活性剂以及相转移催化剂，难于除去，影响产品质量。该方法用于艾普拉唑效果较差，收率为56%，纯度仅为85.4%。

中国专利CN200810044803.1 公布了一种苯并咪唑类质子泵抑制剂药物的制备方法，以多金属氧盐为催化剂，以30%的H₂O₂为氧化剂，氧化得到苯并咪唑类质子泵抑制剂药物（奥美拉唑，泮托拉唑，兰索拉唑），该专利中没有艾普拉唑的制备实施例，也没有产品的纯化方法。

中国专利CN201310036343.9 公开了一种艾普拉唑(式I)的制备方法，以碱性的两相溶液为反应体系，以次氯酸钠为氧化剂氧化得到艾普拉唑(式I)。该方法操作较繁琐，副产物较多，产品质量难以控制。

此外中国专利CN201310036343.9 对上所述各专利方法的产品收率进行了比较，所述该方法制备艾普拉唑的收率最高，为62.3%。显然该收率仍然偏低，不得令人满意。

综合分析上述艾普拉唑的方法，需要开发一种收率高、纯度好、简便易行的艾普拉唑制备和纯化的方法。

发明内容：

本发明的目的在于，提供一种收率高，纯度好，简单易行的的艾普拉唑（式Ⅰ）制备和纯化方法。

本发明提供的艾普拉唑（式Ⅰ）制备方法的合成路线如下：

该艾普拉唑制备方法，以2-硝基-1,4-苯二胺（式Ⅶ）为起始原料通过上述路线制备重要中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ），再对接、氧化得到艾普拉唑（式Ⅰ）。

本发明提供了一种艾普拉唑的纯化方法，其特征在于，分离纯化原理为：利用艾普拉唑（式Ⅰ）与前体化合物硫醚（式Ⅱ）和过氧化的磺酰化合物这两个主要杂质的pKa值的不同，通过调节pH值使三者选择性成盐，再通过两相萃取实现艾普拉唑（式Ⅰ）与杂质的分离。

本发明提供了一种艾普拉唑的纯化方法，其特征在于，操作步骤如下：由中间体硫醚（式Ⅱ）氧化得到艾普拉唑（式Ⅰ），淬灭反应后，加入碱性水溶液搅拌萃取艾普拉唑（式Ⅰ），之后加入酸或盐调节艾普拉唑（式Ⅰ）的碱性水溶液的pH值至7-9，使之重新游离，用二氯甲烷或氯仿萃取，干燥，浓缩得到粗产品，加入有机溶剂对粗产品一次重结晶得到艾普拉唑（式Ⅰ）纯品。

在艾普拉唑制备方法中，由2-硝基-1,4-苯二胺（式Ⅶ）合成2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺（式Ⅵ），2-硝基-1,4-苯二胺（式Ⅶ）和式Ⅷ化合物在酸性的水和有机溶剂的混合体系中反应。

上述式Ⅷ化合物，R是1-6个碳的烷基，优选R为甲基。

上述酸性体系中的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸或酒石酸中的一种或几种，优选盐酸或乙酸。

上述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或几种，优选二氯甲烷。

在艾普拉唑制备方法中，由2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺（式Ⅵ）还原制备4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ），还原方法为活泼金属还原、保险粉还原或钯碳催化氢化。

上述活泼金属为铁粉、锌粉或氯化亚锡，优选氯化亚锡。

上述活泼金属还原是在酸性或中性的溶剂中进行。

上述酸性溶剂中的酸为盐酸、醋酸或氯化铵中的一种或几种，优选盐酸。

上述活泼金属还原所用溶剂为水、甲醇、乙醇的一种或几种，优选乙醇。

上述保险粉还原是在碱性或中性的溶剂中进行。

上述碱性溶剂中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或醋酸钠中的一种或几种，优选氢氧化钠或氢氧化钾。

上述保险粉还原所用溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选水和乙醇。

上述钯碳催化氢化反应在含酸溶剂中进行。

上述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、酒石酸的一种或几种，优选盐酸。

上述钯碳催化氢化所用溶剂为水、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或多种，优选甲醇。

在艾普拉唑制备方法中，由4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ）制备5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ），4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ）和二硫化碳加入到碱性的溶剂中反应。

上述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或三乙胺中的一种或几种，优选氢氧化钠。

上述溶剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种，优选甲醇。

在艾普拉唑制备方法中，由5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）制备5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]苯并咪唑（式Ⅱ），5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）与4-甲氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐（式Ⅳ）在碱性溶剂中反应。

上述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的一种或几种，优选氢氧化钠。

上述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇的一种或几种，优选甲醇。

在艾普拉唑制备方法中，由5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]苯并咪唑（式Ⅱ）制备艾普拉唑（式Ⅰ），在低温下，间氯过氧苯甲酸加入到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]苯并咪唑（式Ⅱ）和碱或盐的有机溶剂中反应。

上述温度为-40℃-0℃，优选-10℃-0℃。

上述碱或盐为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺中的一种或多种，优选氢氧化钠。

上述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿，优选氯仿。

在艾普拉唑纯化方法中，所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种或多种配制的溶液，优选氢氧化钠。

上述碱性水溶液浓度为0.01%-40%，优选1%-5%。

在艾普拉唑纯化方法中，所述酸或盐溶液为盐酸、甲酸、乙酸、甲酸按、氯化铵、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或多种的水溶液，优选盐酸。

在艾普拉唑纯化方法中，重结晶用的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚或石油醚中的一种或多种，优选乙酸乙酯和石油醚。

根据本发明的制备和纯化方法制得的艾普拉唑产品收率高，纯度好；简单易行，不需要特殊设备，适于产业化生产。

具体而言，本发明具有以下优势：

1．开发了新路线合成中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ），产品收率高，操作简单，易于工业化生产。

2．优化了反应条件，简化了操作步骤，使氧化反应温度从-40℃升高到-5℃，降低了生产设备成本。

3．开发了新的艾普拉唑的纯化方法，该方法操作简单，收率从62.3%提高到74.3%，产品纯度达到99.9%，一次纯化即可以得到高品质产品，无需多次纯化，节省大量人力、物力和时间成本，易于工业化生产。

因此，本发明能够提高艾普拉唑的收率和质量，改善工艺生产过程，实际应用价值巨大。

具体实施方式

下面通过部分实施例对本发明所提供的艾普拉唑的制备方法进行详细说明，但本发明并不限于下述实施例。

实施例 1 2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺（式Ⅵ）的制备：

2-硝基-1,4-苯二胺（式Ⅶ）120 g（0.784 mol），加入冰醋酸12mL，水1200 mL，二氯甲烷1200 mL，升温至回流，原料全部溶解，加入2,5-二甲氧基四氢呋喃232.8 mL（1.960 mol），回流6 h，TLC监测反应完毕。反应液冷却，用5%的氢氧化钠溶液调pH至7-8，有大量固体析出，抽滤，滤液分液，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥。水层用1200 mL 二氯甲烷萃取。滤饼加入1000 mL 二氯甲烷，搅拌，抽滤。合并有机相，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥。滤除干燥剂，浓缩，得到2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺（式Ⅵ）125.3 g，收率：94.4%。Mp：177.2-179.8 ℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：8.17-8.15（d，1H），7.50-7.46（dd，1H），7.03-7.02(t ,2H)，6.93-6.89(d，1H)，6.37-6.35（t，2H），6.09（s，2H）；ESI-MS m/z：204.1[M+H]⁺。

实施例 2 4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ）的制备：

2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺（式Ⅵ）120.0 g（0.591 mol）和SnCl₂·2H₂O 348 g（1.182 mol）加入到1200 mL 的乙醇中，加热回流1 h，TLC监测反应完全。减压蒸馏回收乙醇，向残留物中加入1200 mL水，搅拌下用5% NaOH调pH至9，加入1200 mL二氯甲烷，搅拌，抽滤，分液，水层用二氯甲烷萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥。滤除干燥剂，浓缩，得到4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ）93.2g，收率：91.1%。Mp：75.2-76.1℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：6.97-6.96(t，2H)，6.75-6.72（m，3H），6.30-6.27（t，2H），3.43（s，4H）；ESI-MS m/z：174.1 [M+H]⁺。

实施例 3 4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ）的制备：

2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺（式Ⅵ）10.0 g(0.049 mol),保险粉25.5 g（0.147 mol），加入乙醇100 mL和水100 ml,加热至回流4 h，TLC监测未反应完全，补加保险粉8.5 g（0.049 mol），回流2 h，TLC监测反应完全。减压蒸除乙醇，100 mL二氯甲烷萃取水层三次，合并，硫酸镁干燥。滤除干燥剂，浓缩，得到4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ）7.1g，收率：84.2%。

实施例 4 4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ）的制备：

2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺（式Ⅵ）10.0 g(0.049 mol),10%的Pd-C 0.5 g，10%的盐酸10 mL，加入到100 mL甲醇溶液中，常压下通入氢气，搅拌8 h,TLC监测反应完全。滤除Pd-C，10%的NaOH溶液调节pH值至8，减压蒸除甲醇，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥。滤除干燥剂，浓缩，得到4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ）6.9 g，收率：81.8%。

实施例 5 5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）的制备：

4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ）90.0 g（0.520mol），NaOH 20.8 g（0.520 mol），和甲醇900 mL，溶解后加入CS₂31.5 mL（0.520mol），加热回流2 h，有大量黄色固体生成，TLC监测反应完全。加入300mL水，用醋酸调节pH值至近中性，蒸除甲醇，抽滤，得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）108.7 g，收率：97.2%。Mp：306.3-308.9℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：12.68（s，1H），12.63（s，1H），7.32-7.15（m，5H），6.25-6.23（t，2H）；ESI-MS m/z：216.1 [M+H]⁺。

实施例 6 5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]苯并咪唑（式Ⅱ）的制备：

5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）100.0 g（0.464 mol）和NaOH 37.1 g（0.928 mol）溶于1000 mL的甲醇中，加热至50℃使之溶解4-甲氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐（式Ⅳ）96.5 g（0.464 mol）溶于1000 mL的甲醇中，加入到反应液中，回流1.5 h，有大量黄色固体析出，TLC监测反应完全。向反应液中加入2000 mL的水，搅拌30 min，抽滤，水洗滤饼，干燥。得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]苯并咪唑（式Ⅱ） 163.8 g，收率：100.8%。Mp：198.0-200.2℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：12.78（s，1H），8.28-8.26（d，1H），7.70-7.32（m，5H），6.97-6.96（d，1H），6.26-6.24（d，2H），4.72（s，2H），3.85（s，3H），2.21（s，3H）；ESI-MS m/z：351.0 [M+H]⁺。

实施例 7 艾普拉唑（式Ⅰ）粗品的制备：

将艾普拉唑前体化合物硫醚（式Ⅱ）160.0 g（0.457 mol）溶于32 L的氯仿中，加入氢氧化钠21.9 g（0.548 mol），间氯过氧苯甲酸94.3 g（0.548 mol）溶于2000 mL氯仿中，-5℃下将间氯过氧苯甲酸的氯仿溶液滴加到反应液中，滴毕搅拌2 h，TLC监测反应完全。向反应液中加入7500 mL 4%的NaOH溶液淬灭反应，充分搅拌，分液，弃去水层。即得艾普拉唑粗品溶液。

实施例 8 艾普拉唑（式Ⅰ）的纯化：

向上述艾普拉唑粗品溶液中加入5000 mL 4%的NaOH溶液，搅拌，分液，重复提取，合并水相。水相抽滤，向滤液中加入5000 mL氯仿，用10%的盐酸溶液调节pH值至7-9。分液，有机相用饱和食盐水洗，溶液浓缩，加入乙酸乙酯和石油醚混合溶液，搅拌析晶，抽滤，滤饼洗涤，干燥。得到类白色艾普拉唑（式Ⅰ）124.3 g，收率：74.3%，液相纯度：99.92%。Mp：150.7-152.1℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：13.68（s，1H），8.25-8.23（d，1H），7.78-7.36（m，5H），6.98-6.96（d，1H），6.29-6.27（d，2H），4.84-4.71（q，2H），3.86（s，3H），2.14（s，3H）；ESI-MS m/z：367.1[M+H]⁺。

以上参照具体实施方式详细的描述了本发明，对本领域技术人员而言，应当理解的是，上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。

Claims

1.一种艾普拉唑的制备方法，其特征在于：以2-硝基-1,4-苯二胺（式Ⅶ）为起始原料制备中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ），再对接、氧化得到艾普拉唑（式Ⅰ），合成路线如下：

。

2.根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由2-硝基-1,4-苯二胺（式Ⅶ）合成2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺（式Ⅵ），2-硝基-1,4-苯二胺和式Ⅷ化合物在酸性的水和有机溶剂的混合体系中反应，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸或酒石酸中的一种或几种，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述式Ⅷ化合物，R是1-6个碳的烷基。

4.根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺（式Ⅵ）还原制备4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ），还原方法为活泼金属还原、保险粉还原或钯碳催化氢化。

5.根据权利要求4所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述活泼金属还原在酸性或中性的溶剂中进行，活泼金属为铁粉、锌粉或氯化亚锡，酸为盐酸、醋酸或氯化铵中的一种或几种，溶剂为水、甲醇、乙醇的一种或几种；所述保险粉还原是在碱性或中性溶剂中进行，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或醋酸钠中的一种或几种，所述溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或几种；所述钯碳催化氢化反应在酸性溶剂中进行，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、酒石酸的一种或几种，所述溶剂为水、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ）制备5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ），4-(1H-吡咯-1-基)-1,2-苯二胺（式Ⅴ）和二硫化碳加入到碱性的溶剂中反应，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或三乙胺中的一种或几种，所述溶剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）制备5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]苯并咪唑（式Ⅱ），5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）与4-甲氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐（式Ⅳ）在碱性溶剂中反应，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的一种或几种，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇的一种或几种。

8.根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]苯并咪唑（式Ⅱ）制备艾普拉唑（式Ⅰ），在低温下，间氯过氧苯甲酸加入到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]苯并咪唑（式Ⅱ）和碱或盐的有机溶剂中反应：所述碱或盐为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺中的一种或多种，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。

9.根据权利要求8所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述温度为-40℃-0℃。

10.据权利要求1所述的艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由中间体硫醚（式Ⅱ）氧化得到艾普拉唑（式Ⅰ），淬灭反应后，加入碱性水溶液搅拌萃取艾普拉唑（式Ⅰ），之后加入酸或盐溶液调节艾普拉唑（式Ⅰ）的碱性水溶液的pH值至7-9，使之重新游离，用二氯甲烷或氯仿萃取，干燥，浓缩得到粗产品，加入有机溶剂对粗产品一次重结晶得到艾普拉唑（式Ⅰ）纯品，所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水中的一种或多种配制的溶液；所述酸或盐溶液为盐酸、甲酸、乙酸、甲酸按、氯化铵、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或多种的水溶液。

11.根据权利要求10所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述碱性水溶液浓度为0.01%-40%。

12.根据权利要求10所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述重结晶用的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚或石油醚中的一种或多种。