CN113354623A - 一种艾普拉唑关键中间体5-（1h-吡咯-1-基）-2-巯基苯并咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾普拉唑关键中间体5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑2‑巯基苯并咪唑的制备方法，其中，包含以下步骤：步骤1：由2‑硝基‑1,4‑苯二胺即中间体Ⅶ在溶剂中，加入酸和碱，制得2‑硝基‑4‑(1H‑吡咯‑1‑基)苯胺即中间体Ⅵ；步骤2：将中间体Ⅵ加入到反应溶剂中混合，加入还原剂二氧化硫脲和催化剂氢氧化钠后反应，得到4‑(1H‑吡咯‑1‑基)苯‑1,2‑二胺即中间体Ⅴ；步骤3：将中间体Ⅴ加入反应溶剂中混合，加入碱和CS2后反应得到5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑2‑巯基苯并咪唑；该方法不仅工艺路线简单，还能降低成本，利于工业化生产，用此方法生产的化合物很容易得到满足药典要求的艾普拉唑。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法。
背景技术
艾普拉唑为不可逆质子泵抑制剂，口服吸收后，代谢转化为其活性产物雌黄酰胺，以共价键的方式结合在H+/K+ATP酶上，从而达到抑制中枢或外周的胃酸分泌；
艾普拉唑(laprazole)(I)化学结构为苯并咪唑类结构，这类药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等，该药物由韩国一洋药品株式会社研发，中国丽珠集团率先上市；
然而该药物在现有合成工艺中，5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(Ⅲ)是合成艾普拉唑的重要中间体，然后发生取代反应、氧化反应得到艾普拉唑，合成路线如下：
5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(Ⅲ)的合成工艺有诸多缺陷，收率低，环境不友好等；
本发明在基于以上现有合成技术上路线重新选择，工艺进行优化具体包括溶剂的选择、物料配比、还原剂的选择等，关键中间体苯并咪唑类结构的合成方法，不光要考虑原料易得，产品质量可控，也要从放大生产出发，综合考虑，包括后处理、环境友好等角度考虑。
大韩民国专利179401号，采用如下路线为制备方法：
该方法用2-巯基-5-氨基苯并咪唑(Ⅳ)为起始物料，在四氯化钛的作用下和丁二醛发生关环反应，该制备方法不光收率低(约21％)、纯度低、丁二醛价格较贵导致生产成本过高等缺点，在反应的过程中还要用到危险试剂四氯化钛，环境污染较大。
中国专利CN101602758A公开一种制备5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(Ⅲ)的方法，如下式所示：
此方法虽然有一定的改善，但是缺点仍是很多，主要由以下方面：反应产生大量红棕色的固体，溶解性很差，包裹部分产品，分离纯化困难。文献给出收率为85％，经过多次重复收率仍旧为50％左右。产品颜色为棕色固体，脱色和重结晶都很难去除，不利于工业化生产。用此方法生产艾普拉唑，得不到合成的产品。
中国专利CN104650039A公布了一种新的合成5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(Ⅲ)的方法，如下式所示：
该方法虽然有一定的改进，但是缺点依然很多，主要有以下方面：1.专利中第一步用到，二氯甲烷和水作溶剂，两相反应，不利于反应进行，文献中给出反应时间6小时，经过多次重复该反应需要48小时，起始物料仍有剩余；2.专利中用到多种还原方法进行尝试，如氯化亚锡、保险粉、钯碳等诸多还原剂，说明这些方法都有缺陷，如后处理麻烦，金属催化剂昂贵，产生大量等，这些方法都是不利于工业化生产，仅仅局限于实验室研究阶段；3.多次重复专利的方法，无法得到满足药典要求的艾普拉唑。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有的制备方法中采用二氯甲烷和水作溶剂，两相反应，不利于反应进行，采用的还原剂处理麻烦，金属催化剂又昂贵，不利于工业化生产，本发明提供一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，不仅工艺路线简单，从工业化角度考虑，操作更简单、收率增高、环境友好等诸多优点，用此方法生产的中间体很容易得到满足药典要求的艾普拉唑，用以解决现有技术导致的缺陷。
为解决上述技术问题本发明提供以下的技术方案：
一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其中，包含以下步骤：
步骤1：由2-硝基-1,4-苯二胺即中间体Ⅶ在溶剂中，加入酸和碱，制得2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ；
步骤2：将2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ加入到反应溶剂中混合，加入还原剂二氧化硫脲和催化剂氢氧化钠后反应，得到4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ；
步骤3：将4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ加入反应溶剂中混合，加入碱和CS2后反应得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑即结构式Ⅲ化合物；
所述方法的反应式如下：
上述的一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤1中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、水中的一种或几种；
所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲酸中的一种或几种；
所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钠、甲酸钠、磺酸钠中的一种或几种。
上述的一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤1中，所述溶剂为四氢呋喃和水；所述酸为醋酸或甲酸；所述碱为甲酸钠或醋酸钠。
上述的一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤1中制备2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ的具体步骤如下：
步骤A1：将2-硝基-1,4-苯二胺即中间体Ⅶ加入四氢呋喃中，随后依次加入三水合醋酸钠、醋酸、水、2，5-二甲氧基四氢呋喃后反应；
步骤A2：反应完成后用乙酸乙酯萃取水相，随后加入甲醇回流；
步骤A3：回流完成后烘干，得到2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ。
上述的一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤A1反应完成后使用氮气进行置换并升温至回流，在60-65℃的温度下继续反应10-18小时，然后降温至10-40℃，并加入水；
步骤A2中加入甲醇回流完成后再加入水回流，然后降温0-10℃。
上述的一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤2中的所述反应溶剂选取甲醇、乙醇、水、四氢呋喃中的一种或几种；
所述还原剂二氧化硫脲和所述催化剂氢氧化钠的摩尔比例为1:1或1:2或1:4或1:8。
上述的一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤2中的所述反应溶剂为乙醇和水；
所述还原剂二氧化硫脲和氢氧化钠的摩尔比例为1:2。
上述的一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤2中加入所述还原剂二氧化硫脲和催化剂氢氧化钠后反应温度为50-60℃，反应1-3小时；
所述加入还原剂二氧化硫脲和和催化剂氢氧化钠后反应，蒸干乙醇，加入二氯甲烷萃取，加入干燥剂后即得干燥后的4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ。
上述的一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤3中，所述反应溶剂选取甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；
所述碱选取氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、乙醇钠中的一种或几种。
上述的一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤3中，所述反应溶剂为甲醇；所述碱为氢氧化钠。
上述的一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤3中加入所述碱和CS2后的反应条件为温度50℃，反应2小时，随后降温至0-10℃，搅拌2小时。
依据上述本发明一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法提供的技术方案具有以下技术效果：
采用二氧化硫脲/氢氧化钠在水和乙醇中反应，来对艾普拉唑的关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑即中间体Ⅲ进行还原，该还原方法不仅反应条件温和，后处理检测，不产生难以处理的固废，整个路线总收率为67％，收率稳定，反应过程容易控制，易于工业化生产，优化了反应条件，简化了操作步骤，特别是反应的后处理，一切从生产角度优先考虑，后处理方法简单，不需要过滤金属盐，不需要使用价格昂贵的钯碳还原，使用二氧化硫脲作为还原剂，价格低廉，降低了反应成本，此外还解决了艾普拉唑作为原料药中的重金属残留等诸多问题；
采用二氧化硫脲为还原剂，是该发明一大技术突破，反应过程容易控制，后处理简易，环境友好，不会产生大量固体，解决了工业生产需要使用还原铁粉，氯化亚锡，锌粉难过滤，不易除去等诸多缺陷，同样也避免了使用钯碳，价格昂贵，原料药中重金属离子的残留；
使用本发明方法生产的关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(Ⅲ)，不仅产品外观为类白色固体，单杂控制都小于0.10％，产品总纯度达到99.8％，用此方法生产的艾普拉唑，完全能够满足药典要求；
因此，本发明能够不仅提高整个工艺的收率和质量，节约物料成本，改善工艺生产过程，更是为艾普拉唑关键中间体提供了一种更为优秀的一种大生产方法，能够很好的应用于工业化生产；
相对于大韩民国专利179401号而言，本发明具有工艺路线整体收率高，环境污染小，物料成本低等优点；
相对于中国专利CN101602758A而言，本发明具有，改变整个工艺路线，将关环反应放到咪唑环放到最后一步，更有利于产品纯化，产品直接从反应体系析出固体，抽滤即得到产品，产品质量高，外观好，无需文献报告，需要乙酸乙酯和正己烷重结晶步骤；
相对于中国专利CN104650039A而言，本发明具有2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ的生产过程中，改变反应的溶剂体系四氢呋喃和水，使用醋酸和醋酸钠，反应体系均相，缩短反应时间，提高反应收率，对合成4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ，本发明用二氧化硫脲代替氯化亚锡作为还原剂，降低后处理难度，杂质更少，更利于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物(Ⅲ)的1HNMR核磁共振图谱；
图2为本发明实施例1中化合物(Ⅲ)的HPLC高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下各实施例中所用化合物或试剂未做特别说明的均为商品化化合物或试剂。
实施例1：
实施例1的反应式如下：
2-硝基-1,4-苯二胺即中间体Ⅶ(100g,1.0eq)加入到四氢呋喃THF(500ml)中，搅拌下加入三水合乙酸钠(88.9g,1.0eq)，乙酸(196g,5.0eq)，加入水(500ml)，最后加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(129.5g,1.5eq)，氮气置换，升温至回流，60℃反应18小时，降温至40℃，加入水(1.6L,16.0v/w),用乙酸乙酯(500ml)萃取水相4次，有机相用水(1.0L)洗一次，向粗品中加入甲醇(500ml)回流1.5小时后，加入水(160ml，1.6v/w)再回流1.0小时，然后降温(0-10℃)搅拌1小时，固体50℃真空烘18小时，得到120g红色固体2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ，收率90.2％；
反应瓶中加入乙醇(1.0L)，2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ(100g,1.0eq)常温搅拌均匀，氢氧化钠(78.75g，4.0eq)溶解在水(2.46L)中，加入到反应瓶中，控温50℃，分批加入二氧化硫脲(212.8g，4.0eq)，加入完毕后，反应15分钟，减压蒸干乙醇，然后加入二氯甲烷(500mL)萃取两次，合并有机相，水洗(500mL),无水硫酸镁干燥，浓缩得65g棕色固体4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ，收率76％；
反应瓶中加入4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ(22.6g，1.0eq)，甲醇(226mL)，搅拌下加入氢氧化钠(7.9g，1.52eq)，最后加入二氧化硫CS2(24.6g，2.48eq)，在50℃下反应2小时，降温至0℃继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，真空干燥得产品(即结构式Ⅲ化合物)24.5g，收率86.9％，纯度99.8％；
如图1所示，结构式Ⅲ化合物1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝6.24(s，2H)；δ＝7.17(d,1H)；δ＝7.20(s,1H)；δ＝7.27(s,2H)；δ＝7.30(d,1H)；δ＝12.60(s,1H)；δ＝12.64(s,1H)，如图2所示，HPLC纯度:99.8％。
实施例2：
实施例2的反应式如下：
2-硝基-1,4-苯二胺即中间体Ⅶ(100g,1.0eq)加入到四氢呋喃THF(500ml)中，搅拌下加入三水合乙酸钠(88.9g,1.0eq)，乙酸(196g,5.0eq)，加入水(500ml)，最后加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(172.6g,2.0eq)，氮气置换，升温至回流，在62.5℃反应18小时，降温至40℃，加入水(1.6L,16.0v/w),用乙酸乙酯(500ml)萃取水相4次，有机相用水(1.0L)洗一次，向粗品中加入甲醇(500ml)回流1.5小时后，加入水(160ml，1.6v/w)再回流1.0小时，然后降温(0-10℃)搅拌1小时，固体50℃真空烘18小时，得到121g红色固体即2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ，收率90.7％；
反应瓶中加入乙醇(1.0L)，2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ(100g,1.0eq)常温搅拌均匀，氢氧化钠(157.5g，8.0eq)溶解在水(2.46L)中，加入到反应瓶中，控温55℃，分批加入二氧化硫脲(106.4g，2.0eq)，加入完毕后，反应15分钟，减压蒸干乙醇，然后加入二氯甲烷(500mL)萃取两次，合并有机相，水洗(500mL),无水硫酸镁干燥，浓缩得76.6g的4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ棕色固体，收率90％；
反应瓶中加入4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ(22.6g，1.0eq)，甲醇(226mL)，搅拌下加入氢氧化钠(7.9g，1.52eq)，最后加入二氧化硫CS2(49.6g，5.0eq)，在50℃下反应2小时，降温至5℃继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，真空干燥得产品27g，收率96％，纯度99.1％；
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝6.24(s，2H)；δ＝7.17(d,1H)；δ＝7.20(s,1H)；δ＝7.27(s,2H)；δ＝7.30(d,1H)；δ＝12.60(s,1H)；δ＝12.64(s,1H)。
实施例3：
实施例3的反应式如下：
2-硝基-1,4-苯二胺即中间体Ⅶ(100g,1.0eq)加入到四氢呋喃THF(500ml)中，搅拌下加入三水合乙酸钠(88.9g,1.0eq)，乙酸(117.6g,3.0eq)，加入水(500ml)，最后加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(129.5g,1.5eq)，氮气置换，升温至回流，在65℃反应18小时，降温至40℃，加入水(1.6L,16.0v/w),用乙酸乙酯(500ml)萃取水相4次，有机相用水(1.0L)洗一次，向粗品中加入甲醇(500ml)回流1.5小时后，加入水(160ml，1.6v/w)再回流1.0小时，然后降温(0-10℃)搅拌1小时，固体50℃真空烘18小时，得到110g红色固体2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ，收率83％；
反应瓶中加入乙醇(1.0L)，2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ(100g,1.0eq)常温搅拌均匀，氢氧化钠(630g，32.0eq)溶解在水(2.46L)中，加入到反应瓶中，控温60℃，分批加入二氧化硫脲(212.8g，4.0eq)，加入完毕后，反应15分钟，减压蒸干乙醇，然后加入二氯甲烷(500mL)萃取两次，合并有机相，水洗(500mL),无水硫酸镁干燥，浓缩得77.4g的4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ棕色固体，收率90％；
反应瓶中加入4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ(50g，1.0eq)，甲醇(400mL)，搅拌下加入氢氧化钠(13.8g，1.2eq)，最后加入二氧化硫CS2(33g，1.5eq)，在50℃下反应2小时，降温至10℃继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，真空干燥得产品50g，收率80.6％，纯度99.2％；
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝6.24(s，2H)；δ＝7.17(d,1H)；δ＝7.20(s,1H)；δ＝7.27(s,2H)；δ＝7.30(d,1H)；δ＝12.60(s,1H)；δ＝12.64(s,1H)。
实施例4：
实施例4的反应式如下：
2-硝基-1,4-苯二胺即中间体Ⅶ(100g,1.0eq)加入到四氢呋喃THF(500ml)中，搅拌下加入三水合乙酸钠(88.9g,1.0eq)，乙酸(117.6g,3.0eq)，加入水(500ml)，最后加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(129.5g,1.5eq)，氮气置换，升温至回流，在60℃反应10小时，降温至10℃，加入水(1.6L,16.0v/w),用乙酸乙酯(500ml)萃取水相4次，有机相用水(1.0L)洗一次，向粗品中加入甲醇(500ml)回流1.5小时后，加入水(160ml，1.6v/w)再回流1.0小时，然后降温(0-10℃)搅拌1小时，固体50℃真空烘18小时，得到119g红色固体2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ，收率90％；
反应瓶中加入乙醇(1.0L)，2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ(100g,1.0eq)常温搅拌均匀，氢氧化钠(157.5g，8.0eq)溶解在水(2.46L)中，加入到反应瓶中，控温50℃，分批加入二氧化硫脲(212.8g，4.0eq)，加入完毕后，反应1小时，减压蒸干乙醇，然后加入二氯甲烷(500mL)萃取两次，合并有机相，水洗(500mL),无水硫酸镁干燥，浓缩得81.7g的4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ棕色固体，收率95％；
反应瓶中加入4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ(50g，1.0eq)，甲醇(400mL)，搅拌下加入氢氧化钠(13.8g，1.2eq)，最后加入二氧化硫CS2(33g，1.5eq)，在50℃下反应2小时，降温至0℃继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，真空干燥得产品55.8g，收率90％，纯度99.1％；
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝6.24(s，2H)；δ＝7.17(d,1H)；δ＝7.20(s,1H)；δ＝7.27(s,2H)；δ＝7.30(d,1H)；δ＝12.60(s,1H)；δ＝12.64(s,1H)。
实施例5：
实施例5的反应式如下：
2-硝基-1,4-苯二胺即中间体Ⅶ(100g,1.0eq)加入到四氢呋喃THF(500ml)中，搅拌下加入三水合乙酸钠(88.9g,1.0eq)，乙酸(117.6g,3.0eq)，加入水(500ml)，最后加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(129.5g,1.5eq)，氮气置换，升温至回流，在62.5℃反应14小时，降温至25℃，加入水(1.6L,16.0v/w),用乙酸乙酯(500ml)萃取水相4次，有机相用水(1.0L)洗一次，向粗品中加入甲醇(500ml)回流1.5小时后，加入水(160ml，1.6v/w)再回流1.0小时，然后降温(0-10℃)搅拌1小时，固体50℃真空烘18小时，得到116.6g红色固体2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ，收率88％；
反应瓶中加入乙醇(1.0L)，2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ(100g,1.0eq)常温搅拌均匀，氢氧化钠(157.5g，8.0eq)溶解在水(2.46L)中，加入到反应瓶中，控温55℃，分批加入二氧化硫脲(212.8g，4.0eq)，加入完毕后，反应2小时，减压蒸干乙醇，然后加入二氯甲烷(500mL)萃取两次，合并有机相，水洗(500mL),无水硫酸镁干燥，浓缩得77.4g的4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ棕色固体，收率90％；
反应瓶中加入4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ(50g，1.0eq)，甲醇(400mL)，搅拌下加入氢氧化钠(13.8g，1.2eq)，最后加入二氧化硫CS2(33g，1.5eq)，在50℃下反应2小时，降温至5℃继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，真空干燥得产品46.5g，收率75％，纯度99.5％；
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝6.24(s，2H)；δ＝7.17(d,1H)；δ＝7.20(s,1H)；δ＝7.27(s,2H)；δ＝7.30(d,1H)；δ＝12.60(s,1H)；δ＝12.64(s,1H)。
实施例6：
实施例6的反应式如下：
2-硝基-1,4-苯二胺即中间体Ⅶ(100g,1.0eq)加入到四氢呋喃THF(500ml)中，搅拌下加入三水合乙酸钠(88.9g,1.0eq)，乙酸(117.6g,3.0eq)，加入水(500ml)，最后加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(129.5g,1.5eq)，氮气置换，升温至回流，在65℃反应18小时，降温至40℃，加入水(1.6L,16.0v/w),用乙酸乙酯(500ml)萃取水相4次，有机相用水(1.0L)洗一次，向粗品中加入甲醇(500ml)回流1.5小时后，加入水(160ml，1.6v/w)再回流1.0小时，然后降温(0-10℃)搅拌1小时，固体50℃真空烘18小时，得到112.7g红色固体2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ，收率85％；
反应瓶中加入乙醇(1.0L)，2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ(100g,1.0eq)常温搅拌均匀，氢氧化钠(157.5g，8.0eq)溶解在水(2.46L)中，加入到反应瓶中，控温60℃，分批加入二氧化硫脲(212.8g，4.0eq)，加入完毕后，反应2小时，减压蒸干乙醇，然后加入二氯甲烷(500mL)萃取两次，合并有机相，水洗(500mL),无水硫酸镁干燥，浓缩得68.8g的4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ棕色固体，收率80％；
反应瓶中加入4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ(50g，1.0eq)，甲醇(400mL)，搅拌下加入氢氧化钠(13.8g，1.2eq)，最后加入二氧化硫CS2(33g，1.5eq)，在50℃下反应2小时，降温至10℃继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，真空干燥得产品43.4g，收率70％，纯度99.6％；
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝6.24(s，2H)；δ＝7.17(d,1H)；δ＝7.20(s,1H)；δ＝7.27(s,2H)；δ＝7.30(d,1H)；δ＝12.60(s,1H)；δ＝12.64(s,1H)。
综上，本发明的一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，不仅工艺路线简单，从工业化角度考虑，操作更简单、收率增高、环境友好等诸多优点，用此方法生产的中间体很容易得到满足药典要求的艾普拉唑。
以上对发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，发明并不局限于上述特定实施方式，其中未尽详细描述的设备和结构应该理解为用本领域中的普通方式予以实施；本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改做出若干简单推演、变形或替换，这并不影响发明的实质内容。
Claims (11)
1.一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤1：由2-硝基-1,4-苯二胺即中间体Ⅶ在溶剂中，加入酸和碱，制得2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ；
步骤2：将2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ加入到反应溶剂中混合，加入还原剂二氧化硫脲和催化剂氢氧化钠后反应，得到4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ；
步骤3：将4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ加入反应溶剂中混合，加入碱和CS2后反应得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑即结构式Ⅲ化合物；
所述方法的反应式如下：
2.如权利要求1所述的一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、水中的一种或几种；
所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲酸中的一种或几种；
所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钠、甲酸钠、磺酸钠中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述溶剂为四氢呋喃和水；所述酸为醋酸或甲酸；所述碱为甲酸钠或醋酸钠。
4.如权利要求1-3任一项所述的一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤1中制备2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ的具体步骤如下：
步骤A1：将2-硝基-1,4-苯二胺即中间体Ⅶ加入四氢呋喃中，随后依次加入三水合醋酸钠、醋酸、水、2，5-二甲氧基四氢呋喃后反应；
步骤A2：反应完成后用乙酸乙酯萃取水相，随后加入甲醇回流；
步骤A3：回流完成后烘干，得到2-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺即中间体Ⅵ。
5.如权利要求4所述的一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤A1反应完成后使用氮气进行置换并升温至回流，在60-65℃的温度下继续反应10-18小时，然后降温至10-40℃，并加入水；
步骤A2中加入甲醇回流完成后再加入水回流，然后降温0-10℃。
6.如权利要求1所述的一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤2中的所述反应溶剂选取甲醇、乙醇、水、四氢呋喃中的一种或几种；
所述还原剂二氧化硫脲和所述催化剂氢氧化钠的摩尔比例为1:1或1:2或1:4或1:8。
7.如权利要求6所述的一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤2中的所述反应溶剂为乙醇和水；
所述还原剂二氧化硫脲和氢氧化钠的摩尔比例为1:2。
8.如权利要求1或6或7所述的一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤2中加入所述还原剂二氧化硫脲和催化剂氢氧化钠后反应温度为50-60℃，反应1-3小时；
所述加入还原剂二氧化硫脲和催化剂氢氧化钠后反应，蒸干乙醇，加入二氯甲烷萃取，加入干燥剂后即得干燥后的4-(1H-吡咯-1-基)苯-1,2-二胺即中间体Ⅴ。
9.如权利要求1所述的一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述反应溶剂选取甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；
所述碱选取氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、乙醇钠中的一种或几种。
10.如权利要求9所述的一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述反应溶剂为甲醇；所述碱为氢氧化钠。
11.如权利要求1或9或10所述的一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤3中加入所述碱和CS2后的反应条件为温度50℃，反应2小时，随后降温至0-10℃，搅拌2小时。
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