CN111285821A - 一种连续制备非布司他的方法 - Google Patents

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柳加兵
苏家理
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Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
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Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Abstract

本发明公开了一种连续制备非布司他的方法，即：以式（II）化合物为原料，通过醚化反应得到式（III）化合物溶液，过滤，滤液减压蒸馏回收过量的溴代异丁烷，剩余的滤液通过氰基化反应得到式（IV）化合物溶液，然后加入碱通过酯水解反应得到非布司他（Ⅰ）。本发明通过优化非布司他的制备工艺，使得整个非布司他的制备可以连续化的生产，制备的非布司他不仅收率高、纯度好，而且避免了传统工艺中大量酸性溶剂的使用，操作步骤更简单，特别适合工业化生产。

Description

一种连续制备非布司他的方法
技术领域
本发明涉及一种非布司他改进的工艺制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
非布司他是由日本帝人公司研发一种高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，用于治疗高尿酸血症。非布司他的化学名为：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸，分子量为316.37，结构式如下：
Figure 936108DEST_PATH_IMAGE001
。
综合检索国内外专利及文献报道，目前非布司他的合成路线较多，具有代表性的主要有以下四条。
1）路线一：见美国专利 US5614520，合成路线如下：
Figure 417030DEST_PATH_IMAGE003
该路线以硝基取代物为起始原料，主要思路是将硝基转化为氰基，需要昂贵的Pt催化下加氢以及使用氰化亚铜和氰化钠等剧毒物质，且反应条件较为苛刻，不易工业化。
2）路线二：参考文献JP4345724，合成路线如下：
Figure 383718DEST_PATH_IMAGE005
该路线以简单的对硝基苯氰为起始原料，经过一系列反应得到非布司他，步骤少，收率较高，但同样需要使用剧毒氰化钾，不太适合大生产。
（3）路线三和路线四：参考文献JP1994329647，JP10045733，合成路线如下，路线三：
Figure 778927DEST_PATH_IMAGE007
路线四：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
路线三和路线四的起始原料相同，各步骤反应原理也相同，只是氰基化反应和醚化反应的顺序不一样，两者差别不大。两条路线均为现有的工业优选路线，但氰基化反应都需要使用甲酸作溶剂，反应完成后需要蒸馏回收甲酸，甲酸对人体的刺激性强，对设备腐蚀性大，蒸馏能耗也很高；另外，每步反应都采用不同的溶剂，溶剂种类多，难免产生混合溶剂，回收困难；每步的中间体均需要分离纯化，操作单元多，生产时间长，难以连续化生产。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明通过改进非布司他的制备工艺（路线四），使非布司他能够连续化生产，缩短了生产时间；操作简便，后处理容易，产品收率高，纯度好，适合工业化生产。
本发明提供了一种连续制备非布司他的方法，具体包括以下步骤：
（1）醚化反应：式（II）化合物与溴代异丁烷在缚酸剂存在下反应，反应完毕后过滤，滤液减压回收过量的溴代异丁烷，得到式（III）化合物溶液；
（2）氰基化反应：在式（III）化合物溶液中加入盐酸羟胺和脱水剂反应得到式（IV）化合物溶液，无需处理；
（3）酯水解反应：在式（IV）化合物溶液中加入水和碱反应，得到非布司他（Ⅰ）。
反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
优选地，本发明包括以下工艺步骤：
（1）醚化反应：式（II）化合物与溴代异丁烷溶于有机溶剂中，加入碳酸钾作缚酸剂，升温至70~90℃反应5~8小时，反应完毕后过滤，滤液减压回收过量的溴代异丁烷，得到式（III）化合物溶液；所述有机溶剂为DMF或DMSO；所述式（II）化合物、溴代异丁烷和碳酸钾的摩尔比为1.0：1.0~1.6：1.1~1.8。
（2）氰基化反应：在式（III）化合物的溶液中加入盐酸羟胺和脱水剂，升温至80~100℃反应6~8小时，得到式（IV）化合物溶液；所述脱水剂为乙酰氯或醋酸酐，优选醋酸酐；所述式（III）化合物、盐酸羟胺和脱水剂的摩尔比为1.0：1.0~1.4：1.1~1.6。
（3）酯水解反应：在式（IV）化合物溶液中加入水和碱，控温35~55℃反应7~12小时，冷至10℃左右，滴加稀盐酸调pH为4~5，过滤，得到非布司他（Ⅰ）；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述式（IV）化合物与碱的摩尔比为1.0：2.1~3.0。
本发明具有以下技术特点：
（1）采用单一有机溶剂，使中间体不经过分离直接应用于下一步反应，三步反应连续进行，极大地缩短了生产时间，且三步反应的总收率可达到85%以上，纯度可达到99.5%以上；
（2）氰基化反应采用醋酐脱水来生成氰基，条件温和，避免采用甲酸工艺，设备腐蚀性小，更安全环保；
（3）先进行醚化反应后进行氰基化反应，可以减少碳酸钾和溴代异丁烷的用量，减少副反应的产生。
具体实施方式：
实施例1
（1）醚化反应：洗净反应锅，烘干，抽入DMF 64kg，加入式（II）化合物10kg和碳酸钾14.5kg，再加入溴代异丁烷8.7kg，加毕，开启搅拌，升温至80~85℃反应约6小时。反应完毕后过滤，少量DMF洗涤滤饼，滤液减压回收过量的溴代异丁烷，得到式（III）化合物溶液，备用。
（2）氰基化反应：在式（III）化合物的溶液中加入盐酸羟胺 3kg，加毕，开启搅拌，室温（约25℃）搅拌反应30分钟，再加入醋酐 6.5kg，升温至85~90℃反应约7小时，得到式（IV）化合物溶液，备用。
（3）酯水解反应：在式（IV）化合物溶液抽入水 35kg，加入固体氢氧化钠2.5kg，加热至内温40~45℃反应，反应约8h。反应完毕后，停止加热，冷却至25℃左右，加入600kg水，再冷至10℃左右，滴加稀盐酸调PH为5，搅拌0.5小时，复测pH不变后再搅拌0.5小时，抽滤或甩虑，大量水洗涤滤饼，得类白色固体，60℃烘干得产品9.3kg，收率85.6%，纯度（HPLC）99.6%。
实施例2
（1）醚化反应：洗净反应锅，烘干，抽入DMSO 64kg，加入式（II）化合物10kg和碳酸钾14.5kg，再加入溴代异丁烷8.7kg，加毕，开启搅拌，升温至80~85℃反应约6小时。反应完毕后过滤，少量DMSO洗涤滤饼，滤液减压回收过量的溴代异丁烷，得到式（III）化合物溶液，备用。
（2）氰基化反应：在式（III）化合物的溶液中加入盐酸羟胺 3kg，加毕，开启搅拌，室温（约25℃）搅拌反应30分钟，再加入乙酰氯8.5kg，升温至85~90℃反应约6小时，得到式（IV）化合物溶液，备用。
（3）酯水解反应：在式（IV）化合物中溶液抽入水 35kg，加入固体氢氧化钾3.5kg，加热至内温40~45℃反应，反应约8h。反应完毕后，停止加热，冷却至25℃左右，加入600kg水，再冷至10℃左右，滴加稀盐酸调PH为5，搅拌0.5小时，复测pH不变后再搅拌0.5小时，抽滤或甩虑，大量水洗涤滤饼，得类白色固体，60℃烘干得产品9.4kg，收率86.6%，纯度（HPLC）99.5%。
虽然，本说明书中应用了具体实施例对本发明的技术方案进行了详细阐述，但对于本领域的一般技术人员，依据本发明思想在具体实施方式及应用范围上所做的一些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。因此，本说明书记载的内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (2)

1.一种连续制备非布司他的方法，其特征包括如下工艺步骤：
（1）醚化反应：式（II）化合物与溴代异丁烷在缚酸剂存在下反应，反应完毕后过滤，滤液减压回收过量的溴代异丁烷，得到式（III）化合物溶液；
（2）氰基化反应：在式（III）化合物溶液中加入盐酸羟胺和脱水剂反应得到式（IV）化合物溶液，无需处理；
（3）酯水解反应：在式（IV）化合物溶液中加入水和碱反应，得到非布司他（Ⅰ）；
反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
（1）醚化反应：式（II）化合物与溴代异丁烷溶于有机溶剂中，加入碳酸钾作缚酸剂，升温至70～90℃反应5～8小时，反应完毕后过滤，滤液减压回收过量的溴代异丁烷，得到式（III）化合物溶液；所述有机溶剂为DMF或DMSO；所述式（II）化合物、溴代异丁烷和碳酸钾的摩尔比为1.0：1.0～1.6：1.1～1.8；
（2）氰基化反应：在式（III）化合物的溶液中加入盐酸羟胺和脱水剂，升温至80～100℃反应6～8小时，得到式（IV）化合物溶液；所述脱水剂为乙酰氯或醋酸酐，优选醋酸酐；所述式（III）化合物、盐酸羟胺和脱水剂的摩尔比为1.0：1.0～1.4：1.1～1.6；
（3）酯水解反应：在式（IV）化合物溶液中加入水和碱，控温35～55℃反应7～12小时，冷至10℃左右，滴加稀盐酸调PH为4~5，过滤，得到非布司他（Ⅰ）；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述式（IV）化合物与碱的摩尔比为1.0：2.1～3.0。
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