CN108484497B - 一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种3‑氨基‑7‑氯喹啉的合成方法。本发明的合成方法，以4‑氯‑1‑甲基‑2‑硝基苯为原料，与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行甲酰化反应生成4‑氯‑2‑硝基苯甲醛，再与3,3‑二乙氧基丙酸乙酯进行关环反应生成7‑氯‑3‑喹啉甲酸乙酯，在碱性条件下水解生成7‑氯‑3‑喹啉甲酸，与叠氮磷酸二苯酯经过Curtius重排反应生成3‑叔丁氧羰基氨基‑7‑氯喹啉，最后通过脱去叔丁氧羰基得到3‑氨基‑7氯喹啉。本发明的3‑氨基‑7‑氯喹啉的合成方法，合成路线简洁，工艺合理，原料成本低、简单易得，操作和后处理方便，总收率高，易于放大，可进行大规模生产的3‑氨基‑7‑氯喹啉。

Description

一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，涉及一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法。
背景技术
3-氨基-7-氯喹啉是7-氯-3-氟-4-氨基喹啉的关键中间体，3-氨基-7-氯喹啉在氢氟酸条件下与亚硝酸钠经过重氮化反应生成7-氯-3-氟喹啉，再经过 Buchwald-Hartwig胺化反应生成7-氯-3-氟-4-氨基喹啉。四位的氨基能延长与金刚烷、苯并噻吩等化合物偶联生成高效的药物分子候选物，被认为是一种非常有效的抗疟疾药物，这些有生物活性的氨基喹啉组合分子与青蒿素为基础的联合治疗被证明非常有效。疟原虫寄生虫的生命周期包括几个阶段，感染疟原虫的疱疹始于被感染的雌性疟蚊叮咬，然后疟原虫孢子转移到肝脏，然后感染并且发展。所以疟原虫阶段似乎是针对预防性干预的新型抗疟疾药物的新靶点。这一系列的化合物被报道改善了血液阶段的抗疟原虫活性，所以对这些氨基喹啉组合分子的研究成为了医学界研究的前沿热门之一。
目前，3-氨基-7-氯喹啉合成的主要方法是由7-氯-3-硝基喹啉在高温下经过还原反应生成3-氨基-7-氯喹啉。但是，此方法对于催化剂的消耗严重，且7-氯 -3-硝基喹啉是非商业化试剂，成本高，不能大规模生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，合成路线简单，收率高，节约了成本，可大规模生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
1)将4-氯-1-甲基-2-硝基苯溶于溶剂中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌加热反应，降温后加入高碘酸钠和DMF的混合溶液，继续搅拌反应，得到4-氯-2-硝基苯甲醛，其中，所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:(1～10)；
2)将步骤1)得到的4-氯-2-硝基苯甲醛溶于溶剂中，在催化剂作用下，加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯，加热反应，得到7-氯-3-喹啉甲酸乙酯；
3)将步骤2)得到的7-氯-3-喹啉甲酸乙酯溶于溶剂中，碱性条件下搅拌反应，得到7-氯-3-喹啉甲酸；
4)将步骤3)得到的7-氯-3-喹啉甲酸溶于溶剂中，加入叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇、催化剂，加热搅拌反应，得到3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉；
5)将步骤4)得到的3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉溶于溶剂中，加入酸反应，得到3-氨基-7-氯喹啉。
步骤1)中，所述溶剂为二甲基甲酰胺。
步骤1)中，所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:(1～10)，例如所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。
优选地，步骤1)中，所述加热的温度为120～140℃，例如加热的温度为 120℃、125℃、130℃、135℃、140℃；所述加热搅拌反应的时间为45～50h，例如加热搅拌反应的时间为45h、46h、47h、48h、49h、50h。
步骤2)中，所述溶剂为乙醇。
优选地，步骤2)中，所述催化剂为氯化亚锡。
优选地，步骤2)中，所述4-氯-2-硝基苯甲醛与所述3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1:(1～5)，例如所述4-氯-2-硝基苯甲醛与所述3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5。
优选地，步骤2)中，所述加热的温度为80～100℃，例如加热的温度为80℃、 85℃、90℃、95℃、100℃；所述反应的时间为3～5h，例如反应的时间为3h、 3.5h、4h、4.5h、5h。
步骤3)中，所述溶剂为甲醇。
优选地，步骤3)中，所述碱性条件为加入氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的水溶液。
优选地，步骤3)中，所述氢氧化钠的浓度为10～40％，例如氢氧化钠的浓度为10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％。
优选地，步骤3)中，所述7-氯-3-喹啉甲酸乙酯与所述碱的摩尔比为1:(1～3)，例如所述7-氯-3-喹啉甲酸乙酯与所述碱的摩尔比为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3。
优选地，步骤3)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为2～4h，例如反应的时间为2h、2.5h、3h、3.5h、4h。
步骤4)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤4)中，所述催化剂为三乙胺。
优选地，步骤4)中，所述7-氯-3-喹啉甲酸与所述叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:(1～1.5)，例如所述7-氯-3-喹啉甲酸与所述叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。
优选地，步骤4)中，所述加热的温度为80～120℃，例如加热的温度为80℃、 85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃；所述反应的时间为 4～6h，例如反应的时间为4h、4.5h、5h、5.5h、6h。
步骤5)中，所述溶剂为乙酸乙酯。
优选地，步骤5)中，所述酸为盐酸、三氟乙酸或硫酸。
优选地，步骤5)中，所述盐酸的浓度为1～12M。
优选地，步骤5)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20℃、 21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为10～15h，例如反应的时间为10h、11h、12h、13h、14h、15h。
作为本发明的优选方案，3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，包括如下步骤：
步骤1)，将4-氯-1-甲基-2-硝基苯溶于二甲基甲酰胺中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热至120～140℃反应45～50h，反应完全后降温至室温，在保持20℃以下温度条件下，缓慢加入高碘酸钠和DMF的混合溶液，搅拌加热至20～30℃反应2～4h，反应完全后，抽滤、旋干过柱，得到4-氯-2-硝基苯甲醛，其中，所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:(1～10)；
2)将步骤1)得到的4-氯-2-硝基苯甲醛溶于乙醇中，在氯化亚锡作用下，加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯，加热至80～100℃反应3～5h，旋干乙醇后加入乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠中和至弱碱性，过滤、萃取，有机层旋干过柱，得到7-氯-3-喹啉甲酸乙酯，其中，所述4-氯-2-硝基苯甲醛与所述3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1:(1～5)；
3)将步骤2)得到的7-氯-3-喹啉甲酸乙酯溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，搅拌20～30℃反应2～4h，得到7-氯-3-喹啉甲酸，其中，所述7-氯-3-喹啉甲酸乙酯与所述氢氧化钠的摩尔比为1:(1～3)；
4)将步骤3)得到的7-氯-3-喹啉甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇、三乙胺，加热至80～120℃搅拌反应4～6h，得到3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉，其中，所述7-氯-3-喹啉甲酸与所述叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:(1～1.5)；
5)将步骤4)得到的3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉溶于乙酸乙酯中，加入盐酸，20～30℃反应10～15h后得到3-氨基-7-氯喹啉。
本发明中，3-氨基-7-氯喹啉的合成工艺，是以4-氯-1-甲基-2-硝基苯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行甲酰化反应生成4-氯-2-硝基苯甲醛，再与 3,3-二乙氧基丙酸乙酯进行关环反应生成7-氯-3-喹啉甲酸乙酯，在碱性条件下水解生成7-氯-3-喹啉甲酸，与叠氮磷酸二苯酯经过Curtius重排反应生成3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉，最后通过脱去叔丁氧羰基得到3-氨基-7氯喹啉。本发明3-氨基-7-氯喹啉的合成工艺的反应式如下：
Figure RE-GDA0001692292160000051
本发明的目的之二在于一种如上所述的合成方法制备得到的3-氨基-7-氯喹啉。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，以4-氯-1-甲基-2-硝基苯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，解决了现有文献工艺中原料昂贵难得、收率低、操作复杂、后处理困难、不易放大等缺点，可进行大规模生产的3-氨基-7-氯喹啉。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
如无具体说明，本发明的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。
第一步：4-氯-2-硝基苯甲醛的合成
将4-氯-1-甲基-2-硝基苯(8.5g，0.05mol)溶于二甲基甲酰胺中(10ml)，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(18g，0.15mol)搅拌，升温至135℃反应48小时，点板反应完全；降温至室温，慢慢滴加高碘酸钠(32.1g，0.15mol)的水(100ml) 和DMF(50ml)的混合溶液，保持温度在20℃以下；加完常温搅拌三小时，点板原料反应完；抽滤后，滤饼用甲苯洗几次后；滤液分出有机相；并用水洗有机相，旋干过柱，流动相(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，再石油醚:乙酸乙酯＝5:1) 洗涤后，得到4-氯-2-硝基苯甲醛，(5.00g，54％)。
第二步：7-氯-3-喹啉甲酸乙酯的合成
将4-氯-2-硝基苯甲醛(3.71g，0.02mol)溶于乙醇(40ml)中，再分别加入氯化亚锡(18.04g，0.08mol)和3,3-二乙氧基丙酸乙酯(9.5g，0.05mol)，加热90℃反应4小时，点板原料反应完；旋干溶剂后加入乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠中和至弱碱性；过滤，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层，旋干过柱，流动相(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，再石油醚:乙酸乙酯＝5:1) 洗涤后，得到7-氯-3-喹啉甲酸乙酯(3.478g,74％)。
第三步：7-氯-3-喹啉甲酸
将7-氯-3-喹啉甲酸乙酯(3.56g，0.015mol)溶于甲醇(30ml)中常温搅拌，慢慢加入1N的氢氧化钠水溶液30ml，搅拌反应3小时点板；原料反应完，旋掉溶剂，水溶解后用乙酸乙酯萃取后，留有水相在水相中用盐酸调成酸性后，析出固体抽滤的固体，即为7-氯-3-喹啉甲酸(2.94g,95％)。
第四步：3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉
将7-氯-3-喹啉甲酸(20g，0.096mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中，加入叠氮磷酸二苯酯(27.5g，0.099mol)，叔丁醇(400ml)和三乙胺(19.5g， 0.193mol)；加完升温100℃搅拌反应5小时点板，原料反应完，旋掉溶剂，用乙酸乙酯溶解后用水洗去N,N-二甲基甲酰胺；有机相旋干过柱，流动相(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)洗涤后，得到3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉(20.15g，75％)。
第五步：3-氨基-7氯喹啉的合成
将3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉(20g，0.07mol)溶于盐酸的乙酸乙酯溶液(400ml)中，常温搅拌过夜点板原料反应完，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗后抽干；滤饼溶于水中，过滤出不溶物后，用氢氧化钠调成强碱后，析出固体抽滤的固体，即为3-氨基-7-氯喹啉(12.16g，95％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6):5.84(s，2H)，7.15(d，1H)，7.39(q，1H)，7.66(d， 1H)7.79(d，1H)，8.47(d，1H)。
对比例1
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:0.5，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-7-氯喹啉的收率为82％。
对比例2
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:15，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-7-氯喹啉的收率为79％。
对比例3
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，4-氯-2-硝基苯甲醛与所述3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1:10，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-7-氯喹啉的收率为88％。
对比例4
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤3)中，7-氯-3-喹啉甲酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1:8，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到 3-氨基-7-氯喹啉的收率为76％。
对比例5
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中的催化剂为碘化钾，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-氨基-7-氯喹啉的收率为68％。
对比例6
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，将4-氯-1-甲基-2- 硝基苯溶于二甲基甲酰胺中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入高碘酸钠和DMF的混合溶液，搅拌加热至100℃反应48h，反应完全后，抽滤、旋干过柱，得到4-氯-2-硝基苯甲醛，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3- 氨基-7-氯喹啉的收率为72％。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (9)

1.一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
1)将4-氯-1-甲基-2-硝基苯溶于溶剂中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌加热反应，降温后加入高碘酸钠和DMF的混合溶液，继续搅拌反应，得到4-氯-2-硝基苯甲醛，其中，所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:(1～10)；
其特征在于，还包括如下步骤：
2)将步骤1)得到的4-氯-2-硝基苯甲醛溶于溶剂中，在催化剂作用下，加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯，加热反应，得到7-氯-3-喹啉甲酸乙酯；
3)将步骤2)得到的7-氯-3-喹啉甲酸乙酯溶于溶剂中，碱性条件下搅拌反应，得到7-氯-3-喹啉甲酸；
4)将步骤3)得到的7-氯-3-喹啉甲酸溶于溶剂中，加入叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇、催化剂，加热搅拌反应，得到3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉；
5)将步骤4)得到的3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉溶于溶剂中，加入酸反应，得到3-氨基-7-氯喹啉。
2.根据权利要求1所述的3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂为二甲基甲酰胺；
步骤1)中，所述加热的温度为120～140℃，所述加热搅拌反应的时间为45～50h。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述溶剂为乙醇；
步骤2)中，所述催化剂为氯化亚锡；
步骤2)中，所述4-氯-2-硝基苯甲醛与所述3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1:(1～5)；
步骤2)中，所述加热的温度为80～100℃，所述反应的时间为3～5h。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述溶剂为甲醇；
步骤3)中，所述碱性条件为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的水溶液；
步骤3)中，所述氢氧化钠的浓度为10～40％；
步骤3)中，所述7-氯-3-喹啉甲酸乙酯与所述碱的摩尔比为1:(1～3)；
步骤3)中，所述反应的温度为20～30℃，所述反应的时间为2～4h。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
步骤4)中，所述催化剂为三乙胺；
步骤4)中，所述7-氯-3-喹啉甲酸与所述叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:(1～1.5)。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述加热的温度为80～120℃，所述反应的时间为4～6h。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，所述溶剂为乙酸乙酯；
步骤5)中，所述酸为盐酸、三氟乙酸或硫酸；
步骤5)中，所述盐酸的浓度为1～12M。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，所述反应的温度为20～30℃，所述反应的时间为10～15h。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
步骤1)，将4-氯-1-甲基-2-硝基苯溶于二甲基甲酰胺中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热至120～140℃反应45～50h，反应完全后降温至室温，在保持20℃以下温度条件下，缓慢加入高碘酸钠和DMF的混合溶液，搅拌加热至20～30℃反应2～4h，反应完全后，抽滤、旋干过柱，得到4-氯-2-硝基苯甲醛，其中，所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:(1～10)；
2)将步骤1)得到的4-氯-2-硝基苯甲醛溶于乙醇中，在氯化亚锡作用下，加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯，加热至80～100℃反应3～5h，旋干乙醇后加入乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠中和至弱碱性，过滤、萃取，有机层旋干过柱，得到7-氯-3-喹啉甲酸乙酯，其中，所述4-氯-2-硝基苯甲醛与所述3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1:(1～5)；
3)将步骤2)得到的7-氯-3-喹啉甲酸乙酯溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，搅拌20～30℃反应2～4h，得到7-氯-3-喹啉甲酸，其中，所述7-氯-3-喹啉甲酸乙酯与所述氢氧化钠的摩尔比为1:(1～3)；
4)将步骤3)得到的7-氯-3-喹啉甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇、三乙胺，加热至80～120℃搅拌反应4～6h，得到3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉，其中，所述7-氯-3-喹啉甲酸与所述叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:(1～1.5)；
5)将步骤4)得到的3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉溶于乙酸乙酯中，加入盐酸，20～30℃反应10～15h后得到3-氨基-7-氯喹啉。
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