CN111138380B - 一种苯并噻二唑类化合物连续合成的方法 - Google Patents

一种苯并噻二唑类化合物连续合成的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，在连续流反应器中以邻巯基苯胺类化合物、亚硝酸钠和水为反应底物，在一定的温度和压力下进行重氮化‑偶联反应得到苯并噻二唑类化合物。本发明通过采用上述技术，无质子酸参与，以水做为反应物和溶剂，绿色环保。使用连续流反应器，在线物料小，工艺本质安全且适宜放大生产。

Description

一种苯并噻二唑类化合物连续合成的方法
技术领域
本发明涉及一种苯并噻二唑类化合物连续合成的方法。
背景技术
苯并噻二唑及其衍生物广泛应用于医疗化工领域，用于合成抗HIV病毒、抗癌、抗菌以及植物病毒等。现有文献报道的合成苯并噻二唑类化合物有以下几种方法。
一、邻巯基苯胺重氮法：在专利WO2011100502A1中报道了一种将邻巯基苯胺类化合物溶解在盐酸中，然后通过滴加亚硝酸钠进行重氮环合合成苯并噻二唑的方法，收率78％。Huenig等人通过邻巯基苯胺作为原料，在醋酸中进行重氮环合得到苯并噻二唑(LiebigsAnn.Chem.,1970,738:192-194.)，收率77％。该类方法为经典的质子酸重氮化方法，原子经济性不高，反应收率偏低，所用质子酸反应后变为大量酸性废水，环保压力大。此外，间歇釜式重氮化反应安全隐患大。
二、亚硝酰胺叔丁酯法：Yue-MingCai等人报道以邻巯基苯胺为原料，在乙腈中和亚硝酰叔丁酯反应得到苯并噻二唑的方法(Org.Chem.Fro.,2019,6:1481-1484.)，收率96％。CN 107311960A中同样报道了邻巯基苯胺和亚硝酰叔丁酯制备苯并噻二唑的方法，收率96％。该类方法将酸的使用转移到合成亚硝酰叔丁酯中，并未从根本杜绝质子酸的使用，且用乙腈做溶剂，成本高，不适宜工业化生产。
三、重氮化—碘化法：MarinaE.Trusova等人报道了一种以邻巯基苯胺为原料，在水中和亚硝酸固载树脂、碘化钾以及对甲苯磺酸合成苯并噻二唑的方法(Syn.,2011,13:2154-2158.)，收率96％。该路线所用试剂较贵，成本高，不适宜工业化。
综上所述，苯并噻二唑类化合物现有合成方法存在原子经济性差、三废产生量大、成本高、安全隐患大等问题。因此，开发安全、环保、高效的苯并噻二唑类化合物合成方法，具有重要的应用价值。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种安全、绿色、经济、高效的苯并噻二唑类化合物连续合成的方法。
所述的苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，其特征在于利用连续流反应器，以式(I)所示的邻巯基苯胺类化合物、亚硝酸钠溶液和水为反应底物，在一定温度和压力下进行反应，使邻巯基苯胺类化合物成环，经后处理得到式(II)所示的苯并噻二唑类化合物，其反应路线如下：
Figure BDA0002386306430000021
其中，R为Br，CH3，Cl，H或NO2。
所述的苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，其特征在于亚硝酸钠溶液质量浓度为10％-74％。
所述的苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，其特征在于邻巯基苯胺类合物与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.0-1:1.2。
所述的苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，其特征在于反应温度为150-300℃，通过背压阀使反应压力为1-8MPa，反应时间为5-30min。
所述的苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，其特征在于后处理过程为：所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得棕黄色液体即为产物。
所述的苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，其特征在于将邻巯基苯胺类化合物和亚硝酸钠溶液分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至150-300℃后进入连续流反应器，在压力为1-8MPa下保温停留反应5-30min，反应结束后，所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得产物苯并噻二唑类化合物。
所述的苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，其特征在于产品通过高效液相进行检测，收率在90％以上，纯度为99.9％以上。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的优点在于：
1)本发明通过直接以水作为反应物和溶剂，无需使用质子酸，成本低，绿色环保；
2)本发明通过采用连续流反应器作为反应器，在线物料量少，工艺本质安全；产品收率高，产品通过高效液相进行检测，收率在90％以上，纯度为99.9％以上。
具体实施方式
实施例1合成苯并噻二唑
将100g邻巯基苯胺和69g亚硝酸钠水溶液(74wt％)分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至温度为300℃再送入连续流反应器，反应压力通过背压阀控制在8MPa，保温停留反应5min，所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得棕黄色液体即为产物苯并噻二唑，收率93％，纯度99.9％。
预加热管道进行预热，预热至150-300℃后进入连续流反应器，在压力为1-8MPa下保温停留反应5-30min，
实施例2合成苯并噻二唑
将100g邻巯基苯胺和510g亚硝酸钠水溶液(10wt％)分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至温度为150℃再送入连续流反应器，反应压力通过背压阀控制在1MPa，保温停留反应30min，所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得棕黄色液体即为产物苯并噻二唑，收率89％，纯度99.9％。
实施例3合成5-甲基苯并噻二唑
将100g2-巯基-5-甲基苯胺和62g亚硝酸钠水溶液(74wt％)分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至温度为300℃再送入连续流反应器，反应压力通过背压阀控制在8MPa，保温停留反应5min，所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得黑棕色液体即为产物5-甲基苯并噻二唑，收率94％，纯度99.9％。
实施例4合成5-甲基苯并噻二唑
将100g2-巯基-5-甲基苯胺和460g亚硝酸钠水溶液(10wt％)分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至温度为150℃再送入连续流反应器，反应压力通过背压阀控制在1MPa，保温停留反应30min。所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得黑棕色液体即为产物5-甲基苯并噻二唑，收率92％，纯度99.9％。实施例5合成5-溴基苯并噻二唑
将100g2-巯基-5-溴苯胺和43g亚硝酸钠水溶液(74wt％)分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至温度为200℃再送入连续流反应器，反应压力通过背压阀控制在4MPa，保温停留反应10min，所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得棕黄色液体即为产物5-溴基苯并噻二唑，收率94％，纯度99.9％。
实施例6合成5-溴苯并噻二唑
将100g2-巯基-5-溴基苯胺和320g亚硝酸钠水溶液(10wt％)分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至温度为245℃再送入连续流反应器，反应压力通过背压阀控制在3MPa，保温停留反应15min。所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得棕黄色液体即为产物5-溴基苯并噻二唑，收率93.5％，纯度99.9％。实施例7合成5-氯苯并噻二唑
将100g2-巯基-5-氯苯胺和55g亚硝酸钠水溶液(74wt％)分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至温度为280℃再送入连续流反应器，反应压力通过背压阀控制在2MPa，保温停留反应20min所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得棕色液体即为产物5-氯苯并噻二唑，收率91.5％，纯度99.9％。
实施例8合成5-氯苯并噻二唑
将100g2-巯基-5-氯苯胺和410g亚硝酸钠水溶液(10wt％)分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至温度为165℃再送入连续流反应器，反应压力通过背压阀控制在6MPa，保温停留反应25min。所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得棕色液体即为产物5-氯苯并噻二唑，收率91.8％，纯度99.9％。
实施例9合成5-硝基苯并噻二唑
将100g2-巯基-5-硝基苯胺和52g亚硝酸钠水溶液(74wt％)分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至温度为220℃再送入连续流反应器，反应压力通过背压阀控制在3MPa，保温停留反应15min。所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得棕黄色液体即为产物5-硝基苯并噻二唑，收率93.6％，纯度99.9％。
实施例10合成5-硝基苯并噻二唑
将100g2-巯基-5-硝基苯胺和380g亚硝酸钠水溶液(10wt％)分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至温度为160℃再送入连续流反应器，反应压力通过背压阀控制在1MPa，保温停留反应28min。所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得棕黄色液体即为产物5-硝基苯并噻二唑，收率92.1％，纯度99.9％。以上内容是结合优选技术方案对本发明做的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施仅限于这些说明。对本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的构思的前提下，还可以做出简单的推演及替换，都应当视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，其特征在于利用连续流反应器，以式（I）所示的邻巯基苯胺类化合物、亚硝酸钠溶液和水为反应底物，在一定温度和压力下进行反应，使邻巯基苯胺类化合物成环，经后处理得到式（II）所示的苯并噻二唑类化合物，其反应路线如下：
Figure 953071DEST_PATH_IMAGE002
其中，R为 Br，CH3，Cl，H或NO2；
所述亚硝酸钠溶液质量浓度为10%-74%，邻巯基苯胺类合物与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.0-1:1.2，反应温度为150-300 ℃，通过背压阀使反应压力为1-8 MPa，反应时间为5-30min。
2.根据权利要求1所述的苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，其特征在于后处理过程为：所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得棕黄色液体即为产物。
3.根据权利要求1所述的苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，其特征在于将邻巯基苯胺类化合物和亚硝酸钠溶液分别用泵输送至预加热管道进行预热，预热至150-300 ℃后进入连续流反应器，在压力为1-8 MPa下保温停留反应5-30 min，反应结束后，所得反应液静置分层，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，得产物苯并噻二唑类化合物。
4.根据权利要求3所述的苯并噻二唑类化合物连续合成的方法，其特征在于产品通过高效液相进行检测，收率在90%以上，纯度为99.9%以上。
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