CN106632001A - 一种4‑（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体涉及头孢洛林酯中间体一种4‑（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法。该方法包括如下步骤：以4‑乙酰基吡啶为原料，酯为溶剂，用NBS作为溴代试剂反应得到4‑（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐。本发明制备方法反应条件温和、收率高、安全性高、绿色环保且成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种头孢洛林酯中间体4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法。
背景技术
4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐是合成头孢洛林酯的关键中间体，CAS号5349-17-7，分子式C7H7Br2NO，结构式如下：
。
2010年10月29日，Forest Laboratories公司宣布，其“第五代”头孢菌素类抗生素头孢洛林酯（商品名Teflaro）获得美国FDA批准上市，用于治疗社区获得细菌性肺炎和急性细菌性皮肤及皮肤组织感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致感染。4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐作为头孢洛林酯的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。传统4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的合成方法，均以溴素为溴代试剂合成。如LaurentBonnac等发表Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 17（2007）1512报道以溴素为溴代试剂，制备了4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐；Michael P. Hay等发表J. Med. Chem.53（2010）787报道将溴素滴入含有4-乙酰基吡啶的30% HBr/HOAc溶液中，反应后处理还用到乙醚洗涤，制得4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐。
上述合成方案存在以下缺点：
（1）溴素有刺激性气味和强腐蚀性；而且毒性较大，不利于安全生产操作，对于操作员工的身体健康不利。
（2）虽然溴素和底物是等摩尔量反应，但实际上仍生成一半的溴化氢，对于环保压力较大，不适合大规模生产。
（3）用HBr/HOAc溶液可以提高反应效率，但是又引入了氢溴酸和醋酸的混合溶液，产生的废液需要进行环保处理，更不利于安全和环保生产。
（4）冰醋酸凝固点为16.7℃，气温较低时容易结晶析出，不利于气温较低时生产。
（5）反应中溴素过量、HBr/HOAc溶液的引入，使生产4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的原料成本和环保成本大大增加。
（6）反应后处理用到的乙醚沸点较低略高于常温，运输存在困难而且工业化生产中操作不安全，回收率远低于40%。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法。该方法采用NBS为溴代试剂和4-乙酰基吡啶反应制备4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐，避免了溴素、氢溴酸和醋酸的使用，极大降低了对环境的污染；该制备方法符合绿色环保的生产工艺，操作简单而且易于工业化生产。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以4-乙酰基吡啶为原料，酯为溶剂，用NBS作为溴代试剂加热反应，经过析晶、过滤、得到4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐粗品和母液，其中母液可以套用到下次反应中；去离子水洗4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐粗品，得到4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐精品。其中NBS为N-溴代丁二酰亚胺的缩写。反应方程式如下：
。
上述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法中，所述反应溶剂酯为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或者乙酸丁酯中的一种或几种。
优选的，上述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法中，所述反应溶剂酯为乙酸乙酯，4-乙酰基吡啶与乙酸乙酯的重量比为1:4-8。
上述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法中，所述溴代试剂为NBS，4-乙酰基吡啶与NBS的重量比为1:1.47-2.94。
上述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法中，所述加热反应的温度为20-75℃，所述加热反应时间为5-20小时。
优选的，上述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法中，所述加热反应的温度为60-75℃。
上述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法中，所述析晶温度为0-20℃。
上述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法中，所述水洗步骤中4-乙酰基吡啶与去离子水的重量比为1:4-10。
上述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法中，所述母液套用，即溴代反应完毕析晶过滤所得含有乙酸乙酯的母液，不经处理可以直接套用到下批次反应中。
优选的，上述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，包括如下步骤：
反应瓶中加入乙酸乙酯600g和4-乙酰基吡啶121.1g，搅拌均匀后20~30℃分批加入NBS186.9g；加完后缓慢升温至60~75℃，薄层监控原料反应完毕，降温至0~10℃充分析晶；过滤，用去离子水打浆洗涤，过滤、烘干得到类白色4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐270.8g，摩尔收率96.5%，熔点194~195℃。所得产品外观、收率及熔点合格。乙酸乙酯的母液不经处理可以直接套用到下批次生产中。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法中，以NBS作为溴代试剂溴代4-乙酰基吡啶，避免了溴素的使用，节约了运输、储存成本，减少了运输及生产过程的危险性，降低了对生产设备的要求，大大节约了原料成本。
（2）本发明的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法中，用NBS为溴代试剂，同时避免了使用气味较大的氢溴酸和醋酸及后处理过程中产生大量的工业废酸，对环境友好。
（3）本发明的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法中，采用乙酸乙酯为反应溶剂，反应完毕得到的母液可以反复套用，大大节约了原料成本和生产成本，有利于工业化生产达到了绿色环保生产的要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
反应瓶中加入乙酸乙酯600g和4-乙酰基吡啶121.1g，搅拌均匀后20~30℃分批加入NBS186.9g；加完后缓慢升温至60~70℃，薄层监控原料反应10小时完毕，降温至10~20℃充分析晶。过滤，用550g去离子水打浆洗涤，再次过滤、烘干得到类白色4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐270.8g，摩尔收率96.5%，熔点194~195℃。
实施例2
反应瓶中加入乙酸乙酯720g和4-乙酰基吡啶121.1g，搅拌均匀后20~30℃分批加入NBS195.8g；加完后缓慢升温至50~60℃，薄层监控原料反应10小时完毕，降温至10~20℃充分析晶。过滤，用600g去离子水打浆洗涤，再次过滤、烘干得到类白色4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐272.6g，摩尔收率97.0%，熔点194~195℃。
实施例3
反应瓶中加入乙酸乙酯600g和4-乙酰基吡啶121.1g，搅拌均匀后20~30℃分批加入NBS186.9g；加完后缓慢升温至65~75℃，薄层监控原料反应8小时完毕，降温至0~10℃充分析晶。过滤，用650g去离子水打浆洗涤，再次过滤、烘干得到类白色4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐274.2g，摩尔收率97.6%，熔点194~195℃。乙酸乙酯的母液545g不经处理可以直接套用到下批次生产中。
实施例4 （母液套用第一次）
反应瓶中加入上批次母液545g，补加新乙酸乙酯55g，搅拌下加入4-乙酰基吡啶121.1g，搅拌均匀后20~30℃分批加入NBS186.9g；加完后缓慢升温至65~75℃，薄层监控原料反应完毕，降温至0~10℃充分析晶。过滤，用650g去离子水打浆洗涤，再次过滤、烘干得到类白色4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐274.8g，摩尔收率97.8%，熔点194~195℃。乙酸乙酯的母液558g不经处理可以直接套用到下批次生产中。
实施例5（母液套用第二次）
反应瓶中加入上批次母液558g，补加新乙酸乙酯42g，搅拌下加入4-乙酰基吡啶121.1g，搅拌均匀后20~30℃分批加入NBS186.9g；加完后缓慢升温至65~75℃，薄层监控原料反应完毕，降温至0~10℃充分析晶。过滤，用650g去离子水打浆洗涤，再次过滤、烘干得到类白色4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐275.6g，摩尔收率98.1%，熔点194~195℃。乙酸乙酯的母液550g不经处理可以继续套用到下批次生产中。
从实施例4和实施例5的母液套用实验数据分析，以乙酸乙酯母液套用到新的反应中，NBS为溴代试剂反应所得4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐，收率稳定且有小幅提高，熔点也合格。说明本发明的溴代反应可以大大节约反应溶剂，减少了废溶剂的产生，符合绿色环保生产的要求。
Claims (10)
1.一种4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以4-乙酰基吡啶为原料，酯为溶剂，用NBS（N-溴代丁二酰亚胺）作为溴代试剂加热反应，经过析晶、过滤、得到4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐粗品和母液，其中母液可以套用到下次反应中；去离子水洗4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐粗品，得到4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐精品。
2.根据权利要求1所述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂酯为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或者乙酸丁酯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂酯为乙酸乙酯，4-乙酰基吡啶与乙酸乙酯的重量比为1:4-8。
4.根据权利要求1所述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述溴代试剂为NBS，4-乙酰基吡啶与NBS的重量比为1:1.47-2.94。
5.根据权利要求1所述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述加热反应的温度为20-75℃，所述加热反应时间为5-20小时。
6.根据权利要求5所述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述加热反应的温度为60-75℃。
7.根据权利要求1所述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为0-20℃。
8.根据权利要求1所述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述水洗步骤中4-乙酰基吡啶与去离子水的重量比为1:4-10。
9.根据权利要求1所述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述母液套用，即溴代反应完毕析晶过滤所得含有乙酸乙酯的母液，不经处理可以直接套用到下批次反应中。
10.根据权利要求1所述的4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
反应瓶中加入乙酸乙酯600g和4-乙酰基吡啶121.1g，搅拌均匀后20~30℃分批加入NBS186.9g；加完后缓慢升温至60~75℃，薄层监控原料反应完毕，降温至0~10℃充分析晶；过滤，用去离子水打浆洗涤，过滤、烘干得到类白色4-（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐270.8g。
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