CN113072519A - 一种利用微反应装置连续生产非布司他的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用微反应装置连续生产非布司他的方法。该方法以化合物I为起始原料，可以快速、安全地合成非布司他，大大提高了产率，减少了副反应，整体工艺绿色环保，且大幅降低了生产成本，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及到一种利用微反应装置制备抗高尿酸药物非布司他的生产工艺。
背景技术
非布司他(英文名：Febuxostat，别名：非布佐司他、非布索坦)，化学名称为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，是由日本帝人(Teijin) 集团研制开发的，临床上主要用于治疗痛风和高尿酸血症的药物。非布司他于2004年4月在欧盟批准上市，于2009年2月在美国经FDA批准上市。结构式如下式表示：
非布司他是一种非嘌吟类选择性黄嘌吟氧化酶/黄嘌吟脱氢酶抑制剂，能够抑制黄嘌吟氧化酶的氧化态和还原态，用于治疗与尿酸过高有关的疾病。作为新型抗尿酸药物，非布索坦结束了别嘌醇独占市场的历史，开创了痛风治疗的新时代。
非布司他的制备方法有多种，市面上主要有2种合成方法，分别为路线一和路线二。
路线一和路线二都以化合物I为起始原料，两者方法相似，只是前两步的反应次序不一样。两条路线都需要高温反应，且产生较多的废酸，环境污染较大；另外反应后处理需要多次离心、烘料，反应时间较长，会额外的增加成本。
微反应装置也称为微反应器或微通道反应器，是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应。这样就导致了在微构造的化学设备中具有非常大的表面积/体积比率。相比于传统的反应设备，微通道反应器具有传质传热效率提升上千倍、反应安全性高、物料配比精确、生产重现性良好、自动化程度高等优势，其应用范围越来越广。
综上，本发明的目的是利用微反应器的特点及优势提供一种利用微反应装置连续生产非布司他的方法。
发明内容
本发明提供了一种利用微反应装置连续生产非布司他的方法。该方法以化合物I为起始原料，优化了反应条件和参数，可以快速、安全地合成非布司他，大大提高了产率，减少了副反应，整体工艺绿色环保，且大幅降低了生产成本，具有很好的应用前景。其合成路线如下所示：
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种利用微反应装置生产非布司他的方法，它包括以下步骤：
(1)将溴代异丁烷溶于甲醇中，得到均相溶液A；
(2)将化合物I溶于甲醇/水溶液中，再加入氢氧化钾的水溶液，得到均相溶液B；
(3)将氨水和碘溶于甲醇/水溶液中，得到均相溶液C；
(4)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的第一微混合器，混合后通入第一微反应器；
(5)将步骤(3)制得的均相溶液C和第一微反应器流出液分别同时泵入微通道反应装置中的第二微混合器，混合后通入第二微反应器；
(6)收集第二微反应器的流出液，用稀盐酸调至酸性得非布司他粗品。
本发明的一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产非布司他的方法，其中步骤(1)中，得到均相溶液A中，溴代异丁烷的浓度为0.25～0.75g/mL。
在本发明的另一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产非布司他的方法，其中步骤(2)中，得到均相溶液B中，水与甲醇的比例为1：1～4，化合物 I的浓度为0.11～0.48g/mL。
在本发明的另一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产非布司他的方法，其中步骤(3)中，得到均相溶液C中，碘的浓度为0.34～0.68g/mL，氨水的浓度为0.08g/mL～0.45g/mL。
在本发明的另一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产非布司他的方法，其中化合物I：溴代异丁烷的反应摩尔比为1：1～2.0；化合物I：氢氧化钾的反应摩尔比为1：2.0～5.0；化合物I：碘的反应摩尔比为1：1.5～3.0；碘：氨水的反应摩尔比为1：1.0～3.0。
在本发明的另一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产非布司他的方法，其中步骤(4)中，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的第一微混合器的流速为0.1～0.25mL/min；均相溶液B泵入微通道反应装置中的第一微混合器的流速为0.1～1.0mL/min；且第一微反应器中，反应温度为0～60℃，反应停留时间为20～30min。
在本发明的一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产非布司他的方法，其中步骤(5)中，所述均相溶液C泵入微通道反应装置中的第二微混合器的流速为0.09～0.38mL/min；且第二微反应器中，反应温度为0～60℃，反应停留时间为20～30min。
本发明提供的提供的生产非布司他的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、第一微混合器、第二微混合器，第一微反应器、第二微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到第一微混合器上，第一微混合器与第一微反应器串联，第一微反应器出料口与第三进料泵以并联的方式连接到第二微混合器上，第二微混合器依次与第二微反应器、接收器串联，所述的连接为通过管道连接。在一些优选的实施方式中，所述的第一微混合器为Y型混合器，所述的第二微混合器为T型混合器。
在本发明的另一些优选的实施方式中，本发明所提供的一种利用微反应装置生产非布司他的方法，其中所述的管道内径为0.5～1mm；所述的第一微反应器体积为5～20mL，所述的第二微反应器体积为5～20mL。
本发明提供的非布司他生产方法工艺简单、可连续生产，具有较高的操作安全性以及较高的选择性，反应体积小、反应时间短，对设备腐蚀较小；同时，利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，转化率较高，在 90％以上，产品质量好、能耗低，是一种绿色环保高效的合成非布司他的方法。
附图说明
图1为本发明微反应装置的结构示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
其中，所述的微通道反应装置各部件的型号为：
第一、二、三进料泵为雷弗进料泵，购自于保定雷弗流体科技有限公司，型号为TYD01-01-CE；
第一微混合器为Y型混合器，购自于南京润泽流体控制设备有限公司；
第二微混合器为T型混合器，购自于南京润泽流体控制设备有限公司；
第一微反应器和第二微反应器均为特氟龙管，购自于南京润泽流体控制设备有限公司，内径为0.5～1mm，管道材质为聚四氟乙烯。实验中用到的试剂都为 AR，均购自西陇化工科学有限公司。
实施例1
称取1.28g溴代异丁烷，用甲醇稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂A。称取非布司他中间体I 2.5g，溶解在15ml甲醇水溶液(甲醇：水＝7：3)中，再加入3.89ml的30％氢氧化钾水溶液，室温下搅拌使其混合为20ml 的均相溶液B。称取3.4g的碘和2.8ml 28％的氨水溶解在6.8ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5:5)中，室温下搅拌使其混合为10ml的均相溶液C。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.24mL/min和0.96ml/min的流速泵入Y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为5mL，反应温度控制在 45℃，反应停留时间为20min；同时将均相溶液C中以0.38mL/min的流速泵入 T型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为10mL，反应温度控制在30℃，停留时间为25min。第二微反应出料后通入冰水中冷却,滴加盐酸水溶液得到产物非布司他粗品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为91.4％。
实施例2
称取1.28g溴代异丁烷，用甲醇稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂A。称取非布司他中间体I 2.5g，溶解在15ml甲醇水溶液(甲醇：水＝7：3)中，再加入3.89ml的30％氢氧化钾水溶液，室温下搅拌使其混合为20ml 的均相溶液B。称取3.4g的碘和2.8ml 28％的氨水溶解在6.8ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5:5)中，室温下搅拌使其混合为10ml的均相溶液C。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.12mL/min和0.48ml/min的流速泵入Y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为10mL，反应温度控制在50℃，反应停留时间为20min；同时将均相溶液C中以0.19mL/min的流速泵入T型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为10mL，反应温度控制在45℃，停留时间为25min。第二微反应出料后通入冰水中冷却,滴加盐酸水溶液得到产物非布司他粗品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为92.9％。
实施例3
称取1.28g溴代异丁烷，用甲醇稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂A。称取非布司他中间体I 2.5g，溶解在5ml甲醇水溶液(甲醇：水＝7： 3)中，再加入3.89ml的30％氢氧化钾水溶液，室温下搅拌使其混合为10ml的均相溶液B。称取3.4g的碘和2.8ml 28％的氨水溶解在6.8ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5:5)中，室温下搅拌使其混合为10ml的均相溶液C。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.12mL/min和0.48ml/min的流速泵入Y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为15mL，反应温度控制在60℃，反应停留时间为20min；同时将均相溶液C中以0.19mL/min的流速泵入T型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为15mL，反应温度控制在 60℃，停留时间为25min。第二微反应出料后通入冰水中冷却,滴加盐酸水溶液得到产物非布司他粗品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为92.3％。
实施例4
称取1.47g溴代异丁烷，用甲醇稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂A。称取非布司他中间体I 2.5g，溶解在14.3ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5：5)中，再加入4.67ml的30％氢氧化钾水溶液，室温下搅拌使其混合为20ml 的均相溶液B。称取4.08g的碘和3.4ml 28％的氨水溶解在6.2ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5:5)中，室温下搅拌使其混合为10ml的均相溶液C。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.12mL/min和0.48ml/min的流速泵入Y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为20mL，反应温度控制在30℃，反应停留时间为20min；同时将均相溶液C中以0.09mL/min的流速泵入T型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为20mL，反应温度控制在30℃，停留时间为25min。第二微反应出料后通入冰水中冷却,滴加盐酸水溶液得到产物非布司他粗品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为93.5％。
实施例5
称取1.83g溴代异丁烷，用甲醇稀释到2.5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂A。称取非布司他中间体I 2.5g，溶解在13.3ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5：5)中，再加入5.84ml的30％氢氧化钾水溶液，室温下搅拌使其混合为 20ml的均相溶液B。称取5.1g的碘和4.8ml 28％的氨水溶于4.8ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5:5)，室温下搅拌使其混合为10ml的均相溶液C。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.06mL/min和0.48ml/min的流速泵入Y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为15mL，反应温度控制在 45℃，反应停留时间为20min；同时将均相溶液C中以0.38mL/min的流速泵入 T型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为15mL，反应温度控制在30℃，停留时间为25min。第二微反应出料后通入冰水中冷却,滴加盐酸水溶液得到产物非布司他粗品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为91.9％。
实施例6
称取1.28g溴代异丁烷，用甲醇稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂A。称取非布司他中间体I 2.5g，溶解在15ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5：5)中，再加入3.89ml的30％氢氧化钾水溶液，室温下搅拌使其混合为20ml 的均相溶液B。称取3.4g的碘和2.8ml 28％的氨水溶解在6.8ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5:5)中，室温下搅拌使其混合为10ml的均相溶液C。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.12mL/min和0.48ml/min的流速泵入Y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为5mL，反应温度控制在 45℃，反应停留时间为20min；同时将均相溶液C中以0.19mL/min的流速泵入 T型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为20mL，反应温度控制在15℃，停留时间为25min。第二微反应出料后通入冰水中冷却,滴加盐酸水溶液得到产物非布司他粗品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为91.4％。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要和附图，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。
Claims (10)
1.一种利用微反应装置生产非布司他的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将溴代异丁烷溶于甲醇中，得到均相溶液A；
(2)将化合物I溶于甲醇/水溶液中，再加入氢氧化钾的水溶液，得到均相溶液B；
(3)将氨水和碘溶于甲醇/水溶液中，得到均相溶液C；
(4)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的第一微混合器，混合后通入第一微反应器；
(5)将步骤(3)制得的均相溶液C和第一微反应器流出液分别同时泵入微通道反应装置中的第二微混合器，混合后通入第二微反应器；
(6)收集第二微反应器的流出液，用稀盐酸调至酸性得非布司他粗品。
2.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产非布司他的方法，其特征在于，步骤(1)所述的均相溶液A中，溴代异丁烷的浓度为0.25～0.75g/mL。
3.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产非布司他的方法，其特征在于，步骤(2)所述的均相溶液B中，水与甲醇的比例为1：1～4，化合物I的浓度为0.11～0.48g/mL。
4.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产非布司他的方法，其特征在于，步骤(3)所述的均相溶液C中，碘的浓度为0.34～0.68g/mL，氨水的浓度为0.08g/mL～0.45g/mL。
5.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产非布司他的方法，其特征在于，化合物I：溴代异丁烷的反应摩尔比为1：1～2.0；化合物I：氢氧化钾的反应摩尔比为1：2.0～5.0；化合物I：碘的反应摩尔比为1：1.5～3.0；碘：氨水的反应摩尔比为1：1.0～3.0。
6.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产非布司他的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的第一微混合器的流速为0.1～0.25mL/min；均相溶液B泵入微通道反应装置中的第一微混合器的流速为0.1～1.0mL/min；且第一微反应器中，反应温度为0～60℃，反应停留时间为20～30min。
7.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产非布司他的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述均相溶液C泵入微通道反应装置中的第二微混合器的流速为0.09～0.38mL/min；且第二微反应器中，反应温度为0～60℃，反应停留时间为20～30min。
8.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产非布司他的方法，其特征在于，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、第一微混合器、第二微混合器，第一微反应器、第二微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到第一微混合器上，第一微混合器与第一微反应器串联，第一微反应器出料口与第三进料泵以并联的方式连接到第二微混合器上，第二微混合器依次与第二微反应器、接收器串联，所述的连接为通过管道连接。
9.根据权利要求8所述的利用微反应装置生产非布司他的方法，其特征在于，所述的第一微混合器为Y型混合器，所述的第二微混合器为T型混合器。
10.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产非布司他的方法，其特征在于，所述的管道内径为0.5～1mm；所述的第一微反应器体积为5～20mL，所述的第二微反应器体积为5～20mL。
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