CN111704555A - 一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法 - Google Patents

一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了涉及有机合成技术领域，公开了一种采用连续流反应器合成4‑甲氧基‑2‑硝基苯胺的方法，包括以下步骤：S1.将4‑甲氧基苯胺溶液与乙酸酐分别加入连续流反应器Ⅰ，经乙酰化反应，得到含有4‑甲氧基乙酰苯胺的反应液Ⅰ；S2.将硝化试剂与所述反应液Ⅰ分别加入连续流反应器Ⅱ，经硝化反应，得到含有4‑甲氧基‑2硝基乙酰苯胺的反应液Ⅱ；S3.将水解液与所述反应液Ⅲ分别加入连续流反应器Ⅲ，经水解反应，得到含有4‑甲氧基‑2‑硝基苯胺的反应液Ⅲ；S4.所述反应液Ⅲ经后处理，得到所述4‑甲氧基‑2‑硝基苯胺；本方法反应速度快、副产物4‑甲氧基‑3‑硝基苯胺的量少、传热传质效率高、反应安全性高、选择性高、收率和纯度高、后处理方便。

Description

一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体是一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法。
背景技术
奥美拉唑，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑，是世界上首例上市的质子泵抑制剂，对胃分泌素，以及乙酰胆碱、组胺、食物或迷走神经刺激等引发的胃酸分泌均有持久的抑制作用，主要应用于溃疡、食道胃酸反流病、胃泌素瘤以及幽门螺杆菌感染的治疗。
4-甲氧基-2-硝基苯胺是合成奥美拉唑的重要中间体。目前，其生产方法主要采用间歇釜式工艺，即以4-甲氧基苯胺为原料，通过乙酰化、硝化和水解三步反应得到，其中硝化反应同样在釜式反应器中进行，主要有如下缺陷：
1.硝化反应是放热反应，温度越高，硝化反应的速度越快，放出的热量越多，越容易因温度失控而爆炸，因此需控制在低温下进行。
2.在静态反应器中反应存在热量不能及时带走、热量交换不均匀、容易造成多硝化和磺化等副反应以及极易引起着火和爆炸事故的问题；
3.副产物的性质与产物性质接近，产物的后处理提纯困难，导致收率降低。
因此，我们亟需一种能够高效地传质传热、反应温度和反应时间可精确控制、异构体少、收率和纯度高以及操作更加安全简便的4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，以至少达到高效地传质传热、反应温度和反应时间可精确控制、异构体少、收率和纯度高以及操作更加安全简便的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，合成路线为：
Figure BDA0002542978820000011
包括以下步骤：
S1.将4-甲氧基苯胺溶液与乙酸酐分别加入连续流反应器Ⅰ，经乙酰化反应，得到含有4-甲氧基乙酰苯胺的反应液Ⅰ；
S2.将硝化试剂与所述反应液Ⅰ分别加入连续流反应器Ⅱ，经硝化反应，得到含有4-甲氧基-2硝基乙酰苯胺的反应液Ⅱ；
S3.将水解液与所述反应液Ⅲ分别加入连续流反应器Ⅲ，经水解反应，得到含有4-甲氧基-2-硝基苯胺的反应液Ⅲ；
S4.所述反应液Ⅲ经后处理，得到所述4-甲氧基-2-硝基苯胺。
进一步地，所述4-甲氧基苯胺溶液包括4-甲氧基苯胺和溶剂，所述溶剂包括醋酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二甲基乙酰胺和二乙二醇二甲醚中的一种。
进一步地，所述硝化试剂为混合酸或浓硝酸；所述混合酸包括浓硫酸和浓硝酸，所述浓硫酸与浓硝酸的质量比为1:0.8～1.5。
进一步地，所述水解液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、甲醇钠溶液、盐酸和硫酸中的一种。
进一步地，所述4-甲氧基苯胺溶液、乙酸酐、硝化试剂与水解液的摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0～2.0:1.0～10.0。
进一步地，所述乙酰化反应的温度为0℃～100℃，时间为30s～3h；所述硝化反应的温度为0℃～100℃，时间为30s～2h；所述水解反应的温度为0℃～100℃，时间为2min～7h。
进一步地，所述4-甲氧基苯胺溶液通过计量泵Ⅰ加入所述连续流反应器Ⅰ；
和/或，所述乙酸酐通过计量泵Ⅱ加入所述连续流反应器Ⅰ；
和/或，所述硝化试剂通过计量泵Ⅲ加入所述连续流反应器Ⅱ；
和/或，所述水解液通过计量泵Ⅳ加入所述连续流反应器Ⅲ。
进一步地，所述计量泵Ⅰ的流速为1～2000mL/min，所述计量泵Ⅱ的流速为1～2000mL/min，所述计量泵Ⅲ的流速为1～2000mL/min，所述计量泵Ⅳ的流速为1～2000mL/min。
进一步地，所述计量泵Ⅰ、计量泵Ⅱ、计量泵Ⅲ和计量泵Ⅳ的流速比为1:0.5～1.5:0.5～1.0:0.5～1.5。
通过上述技术方案，对所述计量泵Ⅰ～Ⅳ的流速和流速比进行限定，既避免了因流速过低而造成的反应效率低下以及返混现象的出现，又避免了因流速过高而造成的反应器内压增大的现象，使得本发明的反应效果达到了最佳。
同时，对反应中反应物的浓度、所述计量泵Ⅰ～Ⅳ的进料量进行限定实现对反应物当量的精确控制，使得步骤S1～S3的反应能够全部采用连续流反应器进行，并且过程中不会出现小试和放大效应，达到了中间产物无需提纯，显著降低生产成本和提高反应安全性的效果。
另外，基于本发明的连续流技术，通过连续流动计量泵实现精准控制化学计量比和进料量，尤其精确控制步骤S2中所述硝化试剂的当量和反应时间；同时通过连续流反应器良好的换热作用可以精确控制其反应的温度条件，并且没有放大效应，从而提升了选择性，最终达到了提升产物的产率和纯度的效果。其中，根据实施例记载，通过本发明的方法合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的三步产率达到85％以上，纯度达到99％以上，不存在放大反应。而现有技术中，如专利文献WO2007041630A1中报道的硝化收率仅为60％；徐州师范大学学报《奥美拉唑中间体2-硝基-4-甲氧基苯胺的制备》中报道的相同反应，采用间歇釜式反应，每一步都需要分离出中间体，操作繁琐，三步收率仅为80％，并且存在放大效应，如果放大，则产率会更低。由此可知，本发明所得产物的产率和纯度得到显著提高。
应当理解的是，尽管现有技术中已经出现在有机合成中利用连续流反应器，以提高反应效率的记载，但其与本发明的方法存在本质上的不同。具体地，本发明中的三步反应采用全连续流技术进行，而在通常情况下，连续流反应器只适用于30％左右的反应，也就是说只有适合的反应速率、底物性质、才能最终实现连续流反应。由此可见，想要成功应用连续流反应技术实现反应目的需要进行大量的实验探索和参数调试。而本发明通过对参数的调试达到了使其适用于4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成，并且整个过程不存在放大效应，同时中间产物无需提纯，降低生产成本，提高反应安全性、产率和纯度的效果。因此，现有技术对于本发明并不存在借鉴作用。
进一步地，步骤S4具体是：将所述反应液Ⅲ减压浓缩，于0℃～20℃下降温析晶1～2h，经过滤处理得到粗品，再加入打浆液，经打浆和过滤处理，得到所述4-甲氧基-2-硝基苯胺；其中，所述打浆液包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种。
本发明的有益效果是：
1.本发明的一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，从进料、预热、混合以及三步反应全部采用连续流反应器进行，结合对过程中各参数的限定，使得整个过程中不会出现小试和放大现象，也避免了常规间歇反应中需要额外配置装置以及转移中出现的累积和泄露等问题，达到了中间产物无需提纯，显著降低生产成本和提高反应安全性的效果。
2.本发明的一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，采用连续流反应器，将反应时间从传统的数小时缩短到几十秒至几分钟，显著提高了反应效率。
3.本发明的一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，利用连续流反应器将物料迅速有效地混合，并且相比于釜式反应器，具有更大的比表面积，极大地提高了热交换效率，提高了反应物选择性，降低了副反应的发生。
附图说明
图1为本发明所述方法合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1
一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，如图1所示，合成路线为：
Figure BDA0002542978820000041
包括以下步骤：
(1)原料准备：将冰醋酸96mL和4-甲氧基苯胺40g，0.32mol倒入烧杯A中搅拌至溶解，称取乙酸酐64g，0.63mol倒入烧杯B中，在烧杯C中配制混合酸(浓硫酸与浓硝酸的质量比为1:1.15)85g，0.47mol；烧杯D中配制40％NaOH水溶液162.6g，1.63mol；
(2)乙酰化反应：将烧杯A连接计量泵Ⅰ，烧杯B连接计量泵Ⅱ，同时启动计量泵Ⅰ和计量泵Ⅱ，将两种溶液打入连续流反应器Ⅰ，在25℃下反应133min，得到含有4-甲氧基乙酰苯胺的反应液Ⅰ；其中，计量泵Ⅰ的流速为5mL/min，计量泵Ⅱ的流速为2.5mL/min；
(3)硝化反应：将烧杯C连接计量泵Ⅲ，将其与连续流反应器I流出的反应液Ⅰ同时打入连续流反应器II，在25℃下反应100min，得到含有4-甲氧基-2硝基乙酰苯胺的反应液Ⅱ；其中，计量泵Ⅲ的流速为3.5mL/min；
(4)水解反应：将烧杯D连接计量泵Ⅳ，将其与连续流反应器II流出的反应液Ⅱ同时打入连续流反应器Ⅲ，在40℃下反应400min，得到含有4-甲氧基-2-硝基苯胺的反应液Ⅲ；其中，计量泵Ⅳ的流速为6.5mL/min；
(5)后处理：反应液Ⅲ从连续流反应器Ⅲ中流出后进入收集装置，在0℃下搅拌1h，过滤得到粗品50g，加入2倍体积的甲醇，经打浆和过滤处理，得到最终产物4-甲氧基-2-硝基苯胺，干燥称重为48.0g，三步总收率88％，经高效液相测定纯度为99％。
实施例2
一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，如图1所示，合成路线为：
Figure BDA0002542978820000051
包括以下步骤：
(1)原料准备：将冰醋酸96mL和4-甲氧基苯胺40g，0.32mol倒入烧杯A中搅拌至溶解，称取乙酸酐64g，0.63mol倒入烧杯B中，在烧杯C中配制混合酸(浓硫酸与浓硝酸的质量比为1:1.15)85g，0.47mol；烧杯D中配制40％NaOH水溶液162.6g，1.63mol；
(2)乙酰化反应：将烧杯A连接计量泵Ⅰ，烧杯B连接计量泵Ⅱ，同时启动计量泵Ⅰ和计量泵Ⅱ，将两种溶液打入连续流反应器Ⅰ，在25℃下反应133min，得到含有4-甲氧基乙酰苯胺的反应液Ⅰ；其中，计量泵Ⅰ的流速为5mL/min，计量泵Ⅱ的流速为2.5mL/min；
(3)硝化反应：将烧杯C连接计量泵Ⅲ，将其与连续流反应器I流出的反应液Ⅰ同时打入连续流反应器II，在25℃下反应100min，得到含有4-甲氧基-2硝基乙酰苯胺的反应液Ⅱ；其中，计量泵Ⅲ的流速为3.5mL/min；
(4)水解反应：将烧杯D连接计量泵Ⅳ，将其与连续流反应器II流出的反应液Ⅱ同时打入连续流反应器Ⅲ，在40℃下反应400min，得到含有4-甲氧基-2-硝基苯胺的反应液Ⅲ；其中，计量泵Ⅳ的流速为6.5mL/min；
(5)后处理：反应液Ⅲ从连续流反应器Ⅲ中流出后进入收集装置，在0℃下搅拌1h，过滤得到粗品50g，加入2倍体积的异丙醇，经打浆和过滤处理，得到最终产物4-甲氧基-2-硝基苯胺，干燥称重为46.4g，三步总收率85％，经高效液相测定纯度为99％。
实施例3
一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，如图1所示，合成路线为：
Figure BDA0002542978820000052
包括以下步骤：
(1)原料准备：将冰醋酸96mL和4-甲氧基苯胺40g，0.32mol倒入烧杯A中搅拌至溶解，称取乙酸酐64g，0.63mol倒入烧杯B中，在烧杯C中配制混合酸(浓硫酸与浓硝酸的质量比为1:1.15)85g，0.47mol；烧杯D中配制40％NaOH水溶液162.6g，1.63mol；
(2)乙酰化反应：将烧杯A连接计量泵Ⅰ，烧杯B连接计量泵Ⅱ，同时启动计量泵Ⅰ和计量泵Ⅱ，将两种溶液打入连续流反应器Ⅰ，在25℃下反应13.3min，得到含有4-甲氧基乙酰苯胺的反应液Ⅰ；其中，计量泵Ⅰ的流速为50mL/min，计量泵Ⅱ的流速为25mL/min；
(3)硝化反应：将烧杯C连接计量泵Ⅲ，将其与连续流反应器I流出的反应液Ⅰ同时打入连续流反应器II，在25℃下反应10min，得到含有4-甲氧基-2硝基乙酰苯胺的反应液Ⅱ；其中，计量泵Ⅲ的流速为35mL/min；
(4)水解反应：将烧杯D连接计量泵Ⅳ，将其与连续流反应器II流出的反应液Ⅱ同时打入连续流反应器Ⅲ，在40℃下反应40min，得到含有4-甲氧基-2-硝基苯胺的反应液Ⅲ；其中，计量泵Ⅳ的流速为65mL/min；
(5)后处理：反应液Ⅲ从连续流反应器Ⅲ中流出后进入收集装置，在0℃下搅拌1h，过滤得到粗品48.9g，加入2倍体积的异丙醇，经打浆和过滤处理，得到最终产物4-甲氧基-2-硝基苯胺，干燥称重为46.9g，三步总收率86％，经高效液相测定纯度为99％。
实施例4
一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，如图1所示，合成路线为：
Figure BDA0002542978820000061
包括以下步骤：
(1)原料准备：将冰醋酸960mL和4-甲氧基苯胺400g，3.25mol倒入烧杯A中搅拌至溶解，称取乙酸酐640g，6.27mol倒入烧杯B中，在烧杯C中配制混合酸(浓硫酸与浓硝酸的质量比为1:1.15)850g，4.70mol；烧杯D中配制40％NaOH水溶液1626g，16.30mol；
(2)乙酰化反应：将烧杯A连接计量泵Ⅰ，烧杯B连接计量泵Ⅱ，同时启动计量泵Ⅰ和计量泵Ⅱ，将两种溶液打入连续流反应器Ⅰ，在25℃下反应40s，得到含有4-甲氧基乙酰苯胺的反应液Ⅰ；其中，计量泵Ⅰ的流速为1L/min，计量泵Ⅱ的流速为500mL/min；
(3)硝化反应：将烧杯C连接计量泵Ⅲ，将其与连续流反应器I流出的反应液Ⅰ同时打入连续流反应器II，在25℃下反应30s，得到含有4-甲氧基-2硝基乙酰苯胺的反应液Ⅱ；其中，计量泵Ⅲ的流速为700mL/min；
(4)水解反应：将烧杯D连接计量泵Ⅳ，将其与连续流反应器II流出的反应液Ⅱ同时打入连续流反应器Ⅲ，在40℃下反应2min，得到含有4-甲氧基-2-硝基苯胺的反应液Ⅲ；其中，计量泵Ⅳ的流速为1.2L/min；
(5)后处理：反应液Ⅲ从连续流反应器Ⅲ中流出后进入收集装置，在0℃下搅拌1h，过滤得到粗品489.5g，加入2倍体积的异丙醇，经打浆和过滤处理，得到最终产物4-甲氧基-2-硝基苯胺，干燥称重为464.0g，三步总收率85％，经高效液相测定纯度为99％。
实施例5
一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，如图1所示，合成路线为：
Figure BDA0002542978820000071
包括以下步骤：
(1)原料准备：将冰醋酸96mL和4-甲氧基苯胺40g，0.32mol倒入烧杯A中搅拌至溶解，称取乙酸酐64g，0.63mol倒入烧杯B中，在烧杯C中配制混合酸(浓硫酸与浓硝酸的质量比为1:1.15)85g，0.47mol；烧杯D中配制40％NaOH水溶液162.6g，1.63mol；
(2)乙酰化反应：将烧杯A连接计量泵Ⅰ，烧杯B连接计量泵Ⅱ，同时启动计量泵Ⅰ和计量泵Ⅱ，将两种溶液打入连续流反应器Ⅰ，在80℃下反应13.3min，得到含有4-甲氧基乙酰苯胺的反应液Ⅰ；其中，计量泵Ⅰ的流速为50mL/min，计量泵Ⅱ的流速为25mL/min；
(3)硝化反应：将烧杯C连接计量泵Ⅲ，将其与连续流反应器I流出的反应液Ⅰ同时打入连续流反应器II，在80℃下反应10min，得到含有4-甲氧基-2硝基乙酰苯胺的反应液Ⅱ；其中，计量泵Ⅲ的流速为35mL/min；
(4)水解反应：将烧杯D连接计量泵Ⅳ，将其与连续流反应器II流出的反应液Ⅱ同时打入连续流反应器Ⅲ，在80℃下反应40min，得到含有4-甲氧基-2-硝基苯胺的反应液Ⅲ；其中，计量泵Ⅳ的流速为65mL/min；
(5)后处理：反应液Ⅲ从连续流反应器Ⅲ中流出后进入收集装置，在0℃下搅拌1h，过滤得到粗品49.9g，加入2倍体积的异丙醇，经打浆和过滤处理，得到最终产物4-甲氧基-2-硝基苯胺，干燥称重为47.5g，三步总收率87％，经高效液相测定纯度为99％。
实施例6
一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，如图1所示，合成路线为：
Figure BDA0002542978820000081
包括以下步骤：
(1)原料准备：将二氯甲烷96mL和4-甲氧基苯胺40g，0.32mol倒入烧杯A中搅拌至溶解，称取乙酸酐64g，0.63mol倒入烧杯B中，在烧杯C中配制混合酸(浓硫酸与浓硝酸的质量比为1:1.15)85g，0.47mol；烧杯D中配制40％NaOH水溶液162.6g，1.63mol；
(2)乙酰化反应：将烧杯A连接计量泵Ⅰ，烧杯B连接计量泵Ⅱ，同时启动计量泵Ⅰ和计量泵Ⅱ，将两种溶液打入连续流反应器Ⅰ，在25℃下反应13.3min，得到含有4-甲氧基乙酰苯胺的反应液Ⅰ；其中，计量泵Ⅰ的流速为50mL/min，计量泵Ⅱ的流速为25mL/min；
(3)硝化反应：将烧杯C连接计量泵Ⅲ，将其与连续流反应器I流出的反应液Ⅰ同时打入连续流反应器II，在25℃下反应10min，得到含有4-甲氧基-2硝基乙酰苯胺的反应液Ⅱ；其中，计量泵Ⅲ的流速为35mL/min；
(4)水解反应：将烧杯D连接计量泵Ⅳ，将其与连续流反应器II流出的反应液Ⅱ同时打入连续流反应器Ⅲ，在40℃下反应40min，得到含有4-甲氧基-2-硝基苯胺的反应液Ⅲ；其中，计量泵Ⅳ的流速为65mL/min；
(5)后处理：反应液Ⅲ从连续流反应器Ⅲ中流出后进入收集装置，在0℃下搅拌1h，过滤得到粗品50.0g，加入2倍体积的异丙醇，经打浆和过滤处理，得到最终产物4-甲氧基-2-硝基苯胺，干燥称重为47.6g，三步总收率87％，经高效液相测定纯度为99％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法，其特征在于，合成路线为：
Figure FDA0002542978810000011
包括以下步骤：
S1.将4-甲氧基苯胺溶液与乙酸酐分别加入连续流反应器Ⅰ，经乙酰化反应，得到含有4-甲氧基乙酰苯胺的反应液Ⅰ；
S2.将硝化试剂与所述反应液Ⅰ分别加入连续流反应器Ⅱ，经硝化反应，得到含有4-甲氧基-2硝基乙酰苯胺的反应液Ⅱ；
S3.将水解液与所述反应液Ⅲ分别加入连续流反应器Ⅲ，经水解反应，得到含有4-甲氧基-2-硝基苯胺的反应液Ⅲ；
S4.所述反应液Ⅲ经后处理，得到所述4-甲氧基-2-硝基苯胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述4-甲氧基苯胺溶液包括4-甲氧基苯胺和溶剂，所述溶剂包括醋酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二甲基乙酰胺和二乙二醇二甲醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硝化试剂为混合酸或浓硝酸；所述混合酸包括浓硫酸和浓硝酸，所述浓硫酸与浓硝酸的质量比为1:0.8～1.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水解液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、甲醇钠溶液、盐酸和硫酸中的一种。
5.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，所述4-甲氧基苯胺溶液、乙酸酐、硝化试剂与水解液的摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0～2.0:1.0～10.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙酰化反应的温度为0℃～100℃，时间为30s～3h；所述硝化反应的温度为0℃～100℃，时间为30s～2h；所述水解反应的温度为0℃～100℃，时间为2min～7h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述4-甲氧基苯胺溶液通过计量泵Ⅰ加入所述连续流反应器Ⅰ；
和/或，所述乙酸酐通过计量泵Ⅱ加入所述连续流反应器Ⅰ；
和/或，所述硝化试剂通过计量泵Ⅲ加入所述连续流反应器Ⅱ；
和/或，所述水解液通过计量泵Ⅳ加入所述连续流反应器Ⅲ。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述计量泵Ⅰ的流速为1～2000mL/min，所述计量泵Ⅱ的流速为1～2000mL/min，所述计量泵Ⅲ的流速为1～2000mL/min，所述计量泵Ⅳ的流速为1～2000mL/min。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述计量泵Ⅰ、计量泵Ⅱ、计量泵Ⅲ和计量泵Ⅳ的流速比为1:0.5～1.5:0.5～1.0:0.5～1.5。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S4具体是：将所述反应液Ⅲ减压浓缩，于0℃～20℃下降温析晶1～2h，经过滤处理得到粗品，再加入打浆液，经打浆和过滤处理，得到所述4-甲氧基-2-硝基苯胺；其中，所述打浆液包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种。
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