CN117903088A - 一种(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)‑氧杂环丁烷‑2‑甲胺制备方法，该方法原料廉价易得，反应转化率较高，操作简便，制得的产品手性纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法。
背景技术
(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(式I化合物)是医药合成的一种重要中间体。其作为关键中间体，用于辉瑞开发的一款口服小分子GLP-1受体激动剂Danuglipron(PF-06882961)的合成研究中。该款小分子药物(PF-06882961)目前处于II期临床，其有别于注射用和口服用肽类GLP-1受体激动剂，能够为糖尿病和肥胖症患者提供一款差异化的创新疗法。
PCT专利WO2021116874A中报道了式I化合物(C29)的合成方法：
该工艺反应路线的生产成本控制主要在第一步反应，使用的起始原料(S)-苄氧甲基环氧乙烷，市场价格较高，按照此路线，生产目标产物式I化合物的成本较高；并且第一步Corey-Chaykovsky Epoxidation扩环反应存在手性纯度降低的风险。
(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺应用于多款GLP-1受体激动剂的药物研发中，具有较大的市场需求，因此需要研究开发工艺简单，成本更为低廉，易于分离纯化且产物手性纯度高的适合工业化生产的合成路线。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的合成方法，以解决现有的(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的生产成本较高，不易分离纯化得到高手性纯度产物的缺陷。
一方面，本发明提供了一种式I化合物的制备方法：
(1)步骤一：式II化合物溶于有机溶剂中，加入碱1，对甲苯磺酰氯，反应生成式III化合物；
(2)步骤二：式III化合物溶于有机溶剂中，与碘化物反应生成式IV化合物；
(3)步骤三：式IV化合物在碱2作用下，关环生成式V化合物；
(4)步骤四：式V化合物在还原剂作用下生成式VI化合物。
优选的，式II化合物制备式III化合物的步骤中，碱1选自三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺；
优选的，式II化合物制备式III化合物的步骤中，反应中加入催化量的4-二甲氨基吡啶；
优选的，式II化合物制备式III化合物的步骤中，式II化合物、对甲基苯磺酰氯与碱1的摩尔比范围为1∶0.7～0.8∶1.0～1.2；反应的温度范围为0～25℃；
优选的，式III化合物制备式IV化合物的步骤中，碘化物选自碘化钠或者碘化钾；
优选的，式III化合物制备式IV化合物的步骤中，式III化合物和碘化物的摩尔比范围为1∶1.2～1.6，反应的温度范围为40～60℃；
优选的，式IV化合物制备式V化合物的步骤中，碱2选自氢氧化钾或者氢氧化钠；式IV化合物和碱2的摩尔比范围为1∶1.05～1.5；反应的温度范围为50～70℃；
优选的，式V化合物制备式I化合物的步骤，还原剂为氢气；催化剂为钯碳或者氢氧化钯碳。
优选的，式V化合物制备式I化合物的步骤，溶剂选择甲醇/氨溶液。
另一方面，本发明提供一种式I化合物的制备方法：
(1)步骤一：式VI化合物与叠氮化钠反应生成式VII化合物；
(2)步骤二：硼氢化钾和氯化锂溶于有机溶剂中，反应一段时间后，加入式VII化合物，反应生成式II化合物；
(3)步骤一：式II化合物溶于有机溶剂中，加入碱1、对甲苯磺酰氯，反应生成式III化合物；
(4)步骤二：式III化合物溶于有机溶剂中，与碘化物反应生成式IV化合物；
(5)步骤三：式IV化合物在碱2作用下，关环生成式V化合物；
(6)步骤四：式V化合物在还原剂作用下生成式VI化合物。
有益效果
本发明(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法中使用的起始原料式II化合物可以由(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯制备得到，(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯便宜易得，由(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯制备得到终产物(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(式I化合物)，整条工艺路线生产原料成本较低，得到的产品ee值达到了99％以上。相比较现有文献公开报道的工艺，此工艺路线原料便宜易得，操作简便，生产成本低，适合工业化生产。
本发明涉及的部分反应试剂缩写如下所示：
TEA：三乙胺
DIEPA：N，N-二异丙基乙胺
MTBE：甲基叔丁基醚
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
附图说明
为了更清楚的说明本发明实施例或者现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见的，下面描述中的附图是本发明的一些实施例。
图1为本发明实施例1终产物的1H-NMR谱图；
图2为本发明实施例1终产物的GC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
式III化合物的制备：
在50L反应釜中，将式II化合物(2.00kg，15.25mol，1eq.)溶于DCM(10L)之中，0-10℃下，滴加TEA(1.62kg，16.01mol，1.05eq.)，滴加完毕，加入DMAP(7.453g，61.01mmol，0.004eq.)的DCM(100mL)溶液。0-10℃下，滴加对甲苯磺酰氯(2.035kg，10.676mol，0.7eq.)的DCM(10L)溶液，滴加完毕，0-10℃下，搅拌反应1h后，升温至室温，搅拌反应10h，TLC监测无原料剩余。加入4N盐酸水溶液，调节pH至3-4，加入水(5L)，搅拌后，分液，水相用DCM萃取1次，合并有机相，干燥后浓缩得式III化合物为淡黄色油状物2.72kg,收率63％。
化合物IV的制备：
将式III化合物(2.72kg，9.56mol，1eq.)溶于丙酮(10L)中，室温下，分批加入碘化钠(2.147kg，14.32mol，1.5eq.)，55-60℃下搅拌反应3h，TLC检测原料反应完毕。抽滤除去残渣，滤液浓缩后，用乙酸乙酯打浆，有机层用饱和食盐水洗一次，干燥后浓缩，得式IV化合物为淡黄色油状物2.143kg，收率93％。
式V化合物的制备：
将式IV化合物(1.01kg，4.15mol，1eq.)溶于H2O(5L)中，室温下，滴加5L氢氧化钾水溶液(279.33g，4.95mol，1.2eq.)，滴加完毕后，55-60℃下搅拌反应5h，TLC检测原料反应完毕。反应液冷却后静置，分液除去下层不溶物，水相用MTBE萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥后，滤液浓缩除去溶剂，得式V化合物333.3g，收率71％。
式I化合物的制备：
将式V化合物(333.1g，2.945mol，1eq.)，10％Pd/C(35.77g，294.5mmol，0.1eq.)溶于MeOH/NH3(1.6L)中，将反应液加至高压氢化釜中，3.0MPa氢气氛围下，室温搅拌反应12h，GC检测，显示原料反应完毕。反应液抽滤除去滤渣，滤液用水泵减压浓缩除去溶剂后，油泵减压蒸馏(45-55℃)，得无色油状物154.9g，收率61.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：4.83～4.76(m，1H)，4.70～4.65(m，1H)，4.53～4.48(m，1H)，2.90～2.89(d，2H，J＝4Hz)，2.67～2.58(m，1H)，2.49～2.40(m，1H)，1.35～1.26(m，2H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC4H9NO3：87.07，found 88.21。GC纯度98.7％；ee：99.4％。
实施例2
式II化合物的制备：
将式VI化合物(4.1kg，24.61mol，1eq.)溶于DMF(10.0L)中，室温搅拌情况下，加入叠氮化钠(2.4kg，36.9mol，1.5eq.)的2L DMF溶液，加完在100～110℃下搅拌反应6h，GC检测原料反应完毕。反应体系降温至室温，往反应体系中加入H2O(5L)，搅拌后，静置分液，MTBE萃取，合并有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，抽滤，有机相减压浓缩至无溶剂。得式VII化合物(3.98kg)，收率93％。
将硼氢化钾(1.49kg，27.58mol，1.2eq.)，氯化锂(1.17kg，27.58mol，1.2eq.)溶于15L THF中，50～55℃下搅拌反应4h。降至室温后，滴加式VII化合物(3.98kg，22.98mol，1eq.)的5L THF溶液，加完25～35℃下搅拌反应20h。中控取样核磁检测显示原料反应完毕，反应体系降温至0～10℃下滴加饱和氯化铵溶液(4L)，加完，搅拌至体系无明显气泡产生，升温至25～35℃搅拌反应8h。抽滤除去残渣，滤饼THF+乙酸乙酯浸泡后，抽滤，合并后分液，THF+乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，浓缩至无溶剂，得式II化合物(2169.6g)，收率72％。
参照实施例1的方法，对各步反应条件进行筛选试验，结果如表1-4所示。
表1式II化合物制备式III化合物的实验条件筛选
结果表明，式II化合物与对甲苯磺酰氯反应，式II化合物、对甲苯磺酰氯和碱1的摩尔比范围为1∶0.7～0.8∶1.0～1.2；反应的温度范围为0～25℃条件下，可以较高收率得生成式III化合物。
表2式III化合物制备式IV化合物的实验条件筛选
结果表明，式III化合物与碘化钠或碘化钾反应，式III化合物和碘化物的摩尔比范围为1∶1.2～1.6，反应的温度范围为40～60℃条件下，可以较高收率得生成式IV化合物。
表3式IV化合物制备式V化合物的实验条件筛选
结果表明，式IV化合物在氢氧化钾或氢氧化钠作用下，式IV化合物和碱2的摩尔比范围为1∶1.05～1.5；反应的温度范围为50～70℃条件下，可以较高收率得生成式V化合物。
由比较实施例可知，本申请优选的反应条件制备(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺，反应转化率较高，杂质较少，且反应条件温和，操作简便，适合工业化生产。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应该视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)步骤一：式II化合物溶于有机溶剂中，加入碱1、对甲苯磺酰氯，反应生成式III化合物；
(2)步骤二：式III化合物溶于有机溶剂中，与碘化物反应生成式IV化合物；
(3)步骤三：式IV化合物在碱2作用下，关环生成式V化合物；
(4)步骤四：式V化合物在还原剂作用下生成式VI化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式II化合物制备式III化合物的步骤中，碱1选自三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式II化合物制备式III化合物的步骤中，反应中加入催化量的4-二甲氨基吡啶。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式II化合物制备式III化合物的步骤中，式II化合物、对甲苯磺酰氯与碱1的摩尔比范围为1∶0.7～0.8∶1.0～1.2；反应的温度范围为0～25℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式III化合物制备式IV化合物的步骤中，碘化物选自碘化钠或者碘化钾。
6.根据权利要求1或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：式III化合物制备式IV化合物的步骤中，式III化合物和碘化物的摩尔比范围为1∶1.2～1.6，反应的温度范围为40～60℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式IV化合物制备式V化合物的步骤中，碱2选自氢氧化钾或者氢氧化钠；式IV化合物和碱2的摩尔比范围为1∶1.05～1.5；反应的温度范围为50～70℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式V化合物制备式I化合物的步骤，还原剂为氢气；催化剂为钯碳或者氢氧化钯碳。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式V化合物制备式I化合物的步骤，溶剂选择甲醇/氨溶液。
10.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)步骤一：式VI化合物与叠氮化钠反应生成式VII化合物；
(2)步骤二：硼氢化钾和氯化锂溶于有机溶剂中，反应一段时间后，加入式VII化合物，反应生成式II化合物；
(3)步骤一：式II化合物溶于有机溶剂中，加入碱1、对甲苯磺酰氯，反应生成式III化合物；
(4)步骤二：式III化合物溶于有机溶剂中，与碘化物反应生成式IV化合物；
(5)步骤三：式IV化合物在碱2作用下，关环生成式V化合物；
(6)步骤四：式V化合物在还原剂作用下生成式VI化合物。
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