CN111056990B - 一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法 - Google Patents

一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成1‑叔丁氧羰基‑4‑(4‑羧基苯基)哌啶的制备方法，包括以下步骤：以对二溴苯或对碘溴苯为原料，与N‑Boc‑4‑哌啶酮反应得到中间体2，然后跟二氧化碳反应得到中间体3，以中间体3制备中间体4，最后中间体3直接进行氢化或通过中间体4进行氢化得到目标产物5。本发明采用常见试剂，原料成本低、合成工艺简单、收率高、无苛刻的反应条件、安全且对环境友好，适合于大规模工业化生产。

Description

一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法。
背景技术
1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶，又名N-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶和4-(4-(1-BOC)-哌啶基)苯甲酸，是一种常用的吡啶类化合物，常用于医药中间体和材料中间体的合成，但由于目前没有适合的简单放大路线，使得该化合物价格昂贵，大大限制了该化合物的应用。
现有文献报道制备1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的方法有：
1)专利US5780480报道了用4-吡啶-4-基甲苯为起始原料，采用如式 (1)所示路线经3 步反应制得到目标产物(。此方法虽然工艺步骤较少，但是反应需要使用高锰酸钾氧化，污染比较大，而且还原吡啶环，需要使用昂贵的二氧化铂催化剂，且收率较低，反应条件苛刻，生产难度较高，不易合成。反应式如下：
Figure BDA0002319460760000011
2)专利WO2005066180报道了用4-苯基哌啶为起始原料，采用如式 (2)所示路线经4 步反应制得到目标产物。此方法虽然工艺较为简单，但原料成本高，且要用到三氯化铝做傅克反应，产生三废较多，对环境影响较大，不利于工业化生产。反应式如下：
Figure BDA0002319460760000012
3)非专利文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2010),20(20),6088-6092报道了用N-Boc-4-碘哌啶和对溴苯甲酸为起始原料，采用如式 (3)所示路线经1步反应制得到目标产物。此方法虽然工艺步骤较少，但起始原料N-Boc-4-碘哌啶不易合成且价格昂贵；反应需先做锌试剂，再以[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、碘化亚铜等贵重催化剂做偶联反应，生产过程中生产难度较高、生产排污量大、易造成环境污染。反应式如下：
Figure BDA0002319460760000013
发明内容
本发明所要解决的技术问题是目前用于1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶制备的现有方法收率低、环境污染大，不利于工业化生产，目的在于提供一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法，解决现有制备方法不利于工业化生产的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法，包括以下步骤：。
S1、以化合物1为原料制备化合物2，
化合物1的化学式为：
Figure BDA0002319460760000021
其中X为溴或碘；
化合物2的化学式为：
Figure BDA0002319460760000022
S2、以化合物2为原料制备化合物3，
化合物3的化学式为：
Figure BDA0002319460760000023
S3、以化合物3为原料制备化合物4，
化合物4的化学式为：
Figure BDA0002319460760000024
S4、以化合物3或4为原料制备化合物5，化合物5为1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶，
化合物5的化学式为：
Figure BDA0002319460760000031
本发明合成路线为：
Figure BDA0002319460760000032
，其中X为溴或碘。
本发明采用区别于现有技术的原料，以对二溴苯或对碘溴苯和Boc-哌啶酮作为原料，原料易得价格低，通过3或4步得到目标产品，工艺简单，在整个工艺中不会产生大量的三废，安全、总收率高且对环境友好，适于工业化生产，具有广阔的应用前景。
所述的一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法，包括以下具体步骤：
S1、在惰性氛围下，将溶于四氢呋喃的对二溴苯或对碘溴苯作为底物，降温至-100～ -78℃，将有机碱缓慢滴入其中，滴加完毕，体系保温-100～-78℃反应0.5～1h至反应完全；将溶于四氢呋喃的N-Boc-4-哌啶酮,在-100～-78℃下，滴加到反应体系中，体系保温-100～ -78℃反应0.5～1h至反应完全；再进行淬灭、分离、纯化，得化合物2；
S2、在惰性氛围下，将溶于四氢呋喃的化合物2作为底物，降温至-100～-78℃，将正丁基锂缓慢滴入其中，滴加完毕，体系保温-100～-78℃反应0.5～1h至反应完毕；在-100～-78℃下，反应液压入通好的二氧化碳四氢呋喃溶液中，保持-40℃下反应0.5～1h，待反应完毕，回至室温，随后进行淬灭、分离、纯化，得化合物3；
S3、将化合物3加入酸中，将体系升温至60～100℃，反应8～12h，待反应完毕，将体系温度降至室温，使用碱调节pH至碱性，加入二碳酸二叔丁酯，保温0～30℃，反应8～12h，反应完毕，将体系温度降至室温，再进行淬灭、分离、纯化，得化合物4；
S4、将溶于有机溶剂的化合物3或4加入高压釜中，随后加入催化剂，氮气置换后，通入氢气至压力0.2-0.5Mpa，将体系升温至60～80℃，反应8～12h，待反应完毕，将体系温度降至室温，再进行淬灭、分离、纯化，得化合物5，即1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶。
S1中所述有机碱为正丁基锂、叔丁基锂、甲基格氏试剂、异丙基格氏试剂中的一种。
S1中所述起始物料为对二溴苯，所述起始物料与有机碱的摩尔比为1：0.8～1.05。
S2中所述二氧化碳的加入顺序为二氧化碳通入反应体系中或者反应体系加入二氧化碳溶液中，所述的化合物2与二氧化碳的摩尔比为1：1～10。
S3中所述酸为盐酸、三氟乙酸或硫酸中的一种或多种，所述酸与化合物3的质量比为 5-10：1。
S4中所述的催化剂为钯碳、铂碳、铑碳、钯碳、氢氧化钯和雷尼镍中的至少一种，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯的一种或多种，所述有机溶剂与化合物4或化合物3的质量比为5～10：1。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法以对二溴苯或对碘溴苯作为原料，成本低，易得；
2、本发明一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法工艺简单，便于操作，制备出的产物产率高；
3、本发明一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法不采用现有技术中的原料，在整个生产过程中不会产生大量的废水废气，对环境友好。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为本发明合成路线图；
图2为本发明合成路线图；
图3为本发明合成路线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
如图1所示，本发明一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法，包括以下步骤：
S1、以化合物1为原料制备化合物2
Figure BDA0002319460760000051
在惰性氛围下，将溶于四氢呋喃的对二溴苯或对碘溴苯作为底物，降温至-100～-78℃，将有机碱缓慢滴入其中，滴加完毕，体系保温-100～-78℃反应0.5～1h至反应完全；将溶于四氢呋喃的N-Boc-4-哌啶酮,在-100～-78℃下，滴加到反应体系中，体系保温-100～-78℃反应0.5～1h至反应完全；再进行淬灭、分离、纯化，得化合物2。
S2、以化合物2为原料制备化合物3
Figure BDA0002319460760000052
在惰性氛围下，将溶于四氢呋喃的化合物2作为底物，降温至-100～-78℃，将正丁基锂缓慢滴入其中，滴加完毕，体系保温-100～-78℃反应0.5～1h至反应完毕；在-100～-78℃下，将反应体系压入通好的二氧化碳四氢呋喃溶液中，保持-40℃下反应0.5～1h，待反应完毕，回至室温，随后进行淬灭、分离、纯化，得化合物3。
S3、以化合物3为原料制备化合物4
Figure BDA0002319460760000053
将化合物3加入酸中，将体系升温至60～100℃，反应8～12h，待反应完毕，将体系温度降至室温，使用碱调节pH至碱性，加入二碳酸二叔丁酯，保温0～30℃，反应8～12h，反应完毕，将体系温度降至室温，再进行淬灭、分离、纯化，得化合物4。
S4、以化合物3或4为原料制备化合物5
Figure BDA0002319460760000054
在惰性氛围下，将溶于有机溶剂的化合物3或4加入高压釜中，随后加入催化剂，氮气置换后，通入氢气至压力0.2-0.5Mpa，将体系升温至60～80℃，反应8～12h，待反应完毕，将体系温度降至室温，再进行淬灭、分离、纯化，得化合物5，即1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基) 哌啶。
其中，步骤S1中所述有机碱为正丁基锂、叔丁基锂、甲基格氏试剂或异丙基格氏试剂，优选为正丁基锂。
其中，步骤S1中所述起始物料为对二溴苯，所述起始物料与有机碱的摩尔比为1：0.8～ 1.05，S1中所述化合物2可以不淬灭分离直接进行下一步。
其中，步骤S2中所述二氧化碳的加入顺序为二氧化碳通入反应体系中或者反应体系加入二氧化碳溶液中，所述的起始物料与二氧化碳的摩尔比为1：1～10。
其中，步骤S3中所述酸为盐酸、三氟乙酸或硫酸中的一种或多种，优选为浓盐酸；所述酸与化合物3的质量比为5～10：1。
其中，步骤S4中所述的催化剂为钯碳、铂碳、铑碳、钯碳、氢氧化钯和雷尼镍中的至少一种，优选为钯碳；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯的一种或多种，优选为甲醇；所述有机溶剂与化合物4或化合物3的质量比为5～10：1
本发明的总合成路线图如图1所示，本发明采用区别于现有技术的原料，对二溴苯或对碘溴苯作为原料，原料易得价格低，本发明工艺简单，在整个工艺中不会产生大量的三废，安全、总收率高且对环境友好，适于工业化生产，具有广阔的应用前景。
实施例2
基于实施例1，本发明一种1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法，合成路线如图 2所示，具体步骤为：
S1、在氮气氛围下，将溶于四氢呋喃(20L，5V)的对二溴苯(4kg)作为底物，降温至t<-78℃，将2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液(4.6kg，1eq)缓慢滴入其中，滴加完毕，体系保温t<-78℃反应1h至反应完全；将溶于四氢呋喃(9.6L)的N-Boc-4-哌啶酮(3.2kg，0.95eq),在 t<-78℃下，滴加到反应体系中，体系保温t<-78℃反应1h至反应完全；将反应物料缓慢淬灭至水(20L)中，搅拌30分钟后静置分液，水相用MTBE萃取，有机相合并后35-45℃减压浓缩至无馏分蒸出，停止浓缩。加入石油醚打浆，降温至0-10℃抽滤，少量石油醚淋洗，烘干得到白色固体4.6kg，即化合物2，纯度99％，收率76％。
S2、在氮气氛围下，将溶于四氢呋喃(2.1L)的化合物2(300g)作为底物，降温至t<-78℃，将2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液(458g，2eq)缓慢滴入其中，滴加完毕，体系保温t<-78℃反应1h至反应完毕；在t<-78℃下，将反应体系压入通好的二氧化碳(4eq)四氢呋喃溶液中，保持-40℃下反应0.5h，待反应完毕，回至室温，淬灭至水(1.5L)中，然后减压浓缩去除四氢呋喃，水相控温0-10℃用3N盐酸调节pH 3-4，再用醋酸异丙酯萃取产品，合并有机相浓缩至大量固体析出后加入石油醚打浆，抽滤，少量石油醚淋洗，烘干得到白色固体216g，即化合物3，纯度98％，收率80％。
S3、将化合物3(50g)加入浓盐酸(150ml)中，将体系升温至90℃，反应12h，待反应完毕，将体系温度降至室温，过滤，滤饼加入水(250ml)z中，使用氢氧化钠调节pH至 10，加入二碳酸二叔丁酯(30.5g,0.9eq)，保温t<30℃，反应8h，反应完毕，用3N盐酸调节 pH3-4，甲基叔丁基醚萃取产品，合并有机相浓缩至大量固体析出后加入石油醚打浆，抽滤，少量石油醚淋洗,晾干得到白色固体40g，即化合物4，纯度99％，收率85％。
S4、在氮气氛围下，将甲醇(157.5mL,5V)，化合物4(31.5g)，5％钯碳(1.6g)依次加入高压釜中，氮气置换后，通入氢气至压力0.5Mpa，将体系升温至60℃，反应8h，待反应完毕，将体系温度降至室温，垫硅藻土过滤(回收钯碳)，滤液，减压浓缩至大量固体析出，加入石油醚打浆，抽滤，少量石油醚淋洗得到白色固体30g，化合物5，即1-叔丁氧羰基-4-(4- 羧基苯基)哌啶，纯度99％，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),4.27(br,2H), 2.82-2.70(m,3H),1.84(d,J＝12.0Hz,2H),1.69–1.60(m,2H),1.49(s,9H).
实施例3
基于实施例1，本发明一种1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法，合成路线如图 3所示，具体步骤为：
S1、在氮气氛围下，将溶于四氢呋喃(200mL，5V)的对二溴苯(400g)作为底物，降温至t<-78℃，将2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液(460g，1eq)缓慢滴入其中，滴加完毕，体系保温t<-78℃反应1h至反应完全；将溶于四氢呋喃(960mL)的N-Boc-4-哌啶酮(320g，0.95eq),在t<-78℃下，滴加到反应体系中，体系保温t<-78℃反应1h至反应完全，在t<-78℃，将2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液(230g，1eq)缓慢滴入其中，滴加完毕，体系保温t<-78℃反应1h至反应完毕；在t<-78℃下，将反应体系压入通好的二氧化碳(4eq)四氢呋喃溶液中，保持-40℃下反应0.5h，待反应完毕，回至室温，淬灭至水中，然后减压浓缩去除四氢呋喃，水相控温0-10℃用3N盐酸调节pH 3-4，再用醋酸异丙酯萃取产品，合并有机相浓缩至大量固体析出后加入石油醚打浆，抽滤，少量石油醚淋洗，烘干得到白色固体358g，即化合物3，纯度99％，收率65％。
S2、在氮气氛围下，将甲醇(500ml，10V)，醋酸(100ml，2V)化合物3(50g)，5％钯碳(1.6g)加入高压釜中，氮气置换后，通入氢气至压力0.5Mpa，将体系升温至80℃，反应8h，待反应完毕，将体系温度降至室温，垫硅藻土过滤(回收钯碳)，滤液，减压浓缩至大量固体析出，加入石油醚打浆，抽滤，少量石油醚淋洗得到白色固体45g，化合物5，即 1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶，纯度99％，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),4.27(br,2H),2.82-2.70(m,3H),1.84(d,J＝12.0Hz,2H),1.69–1.60(m,2H),1.49(s,9H).
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以化合物1为原料制备化合物3，
化合物1的化学式为：
Figure FDA0003534290620000011
其中X为溴；
化合物3的化学式为：
Figure FDA0003534290620000012
S2、以化合物3为原料制备化合物5，化合物5为1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶，
化合物5的化学式为：
Figure FDA0003534290620000013
包括以下具体步骤：
S1、在氮气氛围下，将溶于四氢呋喃200mL，5V的对二溴苯400g作为底物，降温至t<-78℃，将2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液460g，1eq缓慢滴入其中，滴加完毕，体系保温t<-78℃反应1h至反应完全；将溶于四氢呋喃960mL的N-Boc-4-哌啶酮320g，0.95eq，在t<-78℃下，滴加到反应体系中，体系保温t<-78℃反应1h至反应完全，在t<-78℃，将2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液230g，1eq缓慢滴入其中，滴加完毕，体系保温t<-78℃反应1h至反应完毕；在t<-78℃下，将反应体系压入通好的二氧化碳4eq四氢呋喃溶液中，保持-40℃下反应0.5h，待反应完毕，回至室温，淬灭至水中，然后减压浓缩去除四氢呋喃，水相控温0-10℃用3N盐酸调节pH 3-4，再用醋酸异丙酯萃取产品，合并有机相浓缩至大量固体析出后加入石油醚打浆，抽滤，少量石油醚淋洗，烘干得到白色固体，即化合物3；
S2、在氮气氛围下，将甲醇500ml，10V，醋酸100ml，2V，50g化合物3，5％钯碳1.6g加入高压釜中，氮气置换后，通入氢气至压力0.5Mpa，将体系升温至80℃，反应8h，待反应完毕，将体系温度降至室温，垫硅藻土过滤回收钯碳，滤液，减压浓缩至大量固体析出，加入石油醚打浆，抽滤，少量石油醚淋洗得到白色固体，化合物5，即1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶。
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