CN111825688B - 一种6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种6‑叔丁基‑3’,3’,3‑三甲基吡喃[3,2‑a]咔唑的制备方法，属于医药技术领域。本发明的方法包括如下步骤：S1)钯碳催化下的氢化还原反应得到中间体1；S2)中间体1经过重氮化还原反应得到中间体2；S3)中间体2在酸性溶剂中和4‑叔丁基环己酮发生环化反应得到中间体3；S4)中间体3在钯碳催化下脱氢芳构化得到中间体4；S5)中间体4通过三溴化硼脱甲基得到中间体5；S6)中间体5在钛酸四异丙酯催化下和3‑甲基巴豆醛发生环合反应得到终产物粗品；S7)粗品通过乙醇重结晶得纯度99％以上的6‑叔丁基‑3’,3’,3‑三甲基吡喃[3,2‑a]咔唑。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及一种6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑(CZ-7)的制备方法。
背景技术
CZ-7(6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑)是天然产物Claulansine F的类似物。该化合物神经保护作用明确，可显著拮抗缺血缺氧导致的神经元损伤，功效优于Claulansine F，且自由基清除活性优于依达拉奉。体内药效学研究显示，该化合物在降低脑卒中模型死亡率，减小梗塞体积，改善运动功能方面显著优于依达拉奉。因此，CZ-7极有希望成为新一代的抗缺血性脑卒中候选药物。
现有技术中，臧应达、张东明等在2018年European Journal of MedicinalChemistry及申请号为201611213048.6的中国专利上发表了CZ-7的合成方法和纯化工艺。该工艺以2-甲基-5-硝基苯酚为起始原料，通过Buchwald-Hartwig C-N偶联反应(第三步反应)以及分子内的C-C偶联反应(第四步反应)构建了咔唑母核。这两步反应需要大量使用成本极高的试剂醋酸钯，而且第四步反应还需要硅胶柱层析进行后处理。醋酸钯的大量使用还存在重金属残留的风险。此外，所用到的保护基试剂叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)分子量大，导致反应所需的用量很大，使合成成本提高。因此，该方法不适合大规模的工业化生产。
试剂和反应条件：a).叔丁基二苯基氯硅烷,咪唑,二氯甲烷,RT；b).氢气,钯碳,四氢呋喃；c).4-叔丁基溴苯,醋酸钯,(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘,碳酸铯,甲苯,回流,24h；d).醋酸钯,四氢呋喃,60℃,24h；e).四丁基氟化铵,四氢呋喃,0℃；f).3-甲基巴豆醛,钛酸四异丙酯,-78℃-RT.
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供CZ-7的合成工艺，本发明的制备工艺是以2-甲基-5-硝基苯甲醚为起始原料，具有成本低，原料易得，反应条件易于实现，操作安全简单，适合工业化生产等优点；该方法得到的CZ-7纯度达到99％以上。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑(CZ-7)的合成路线如下：
试剂和反应条件：S1).钯碳,氢气,四氢呋喃；S2).亚硝酸钠,盐酸,水,二氯亚锡,0-5℃；S3).4-叔丁基环己酮，醋酸；S4).钯碳，均三甲苯，回流；S5).1M的BBr3二氯甲烷溶液,二氯甲烷；S6).3-甲基巴豆醛，钛酸四异丙酯，无水甲苯，-20℃-RT.
本发明的一种具有抗缺血性脑卒中的候选药物CZ-7的合成工艺，包括：
S1)将2-甲基-5-硝基苯甲醚、钯碳混合于溶剂中，通入氢气进行硝基还原反应，反应完毕，抽滤，减压除去溶剂后，得到中间体1；
S2)将中间体1加到稀盐酸中，再向其中滴加亚硝酸钠的水溶液，滴毕，继续搅拌至重氮化反应完成，然后，向反应体系中滴加氯化亚锡的稀盐酸溶液，重氮化还原反应完成后，加热至反应物完全溶解，趁热过滤，滤液于低温下打浆，抽滤，并用稀盐酸洗涤滤饼，滤饼真空干燥后得中间体2；
S3)将4-叔丁基环己酮溶于酸性有机溶剂中，然后，向其中滴加中间体2的醇溶液，滴毕，继续搅拌至环合反应完成，减压除去溶剂以后，再加入醇溶剂进行打浆操作，抽滤，醇溶剂洗涤滤饼，得中间体3；
S4)将中间体3溶于均三甲苯溶剂中，再向其中加入钯碳，回流反应，反应后抽滤，减压除去溶剂以后，再加入石油醚进行打浆操作，抽滤，石油醚洗涤滤饼，得中间体4；
S5)在低温下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液缓慢滴加进中间体4的二氯甲烷溶液中，滴毕，升至室温进行脱甲基化反应，反应完毕，用醇溶剂淬灭反应，减压除去溶剂，加乙酸乙酯溶解粗品，再分别用水和饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液减压除去溶剂以后，再加入石油醚进行打浆操作，抽滤、石油醚洗涤滤饼，得到中间体5；
S6)在低温下，将中间体5和3-甲基巴豆醛溶于无水甲苯中，然后在氩气或氮气保护下，滴加钛酸四异丙酯的无水甲苯溶液，滴加完毕，升至室温搅拌过夜，反应完成后，加水有大量固体析出，然后抽滤，滤液移至分液漏斗。分别用水及饱和食盐水洗有机层。无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，滤液经减压除去溶剂得6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品；
S7)6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品的精制：将所得到的6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品用单一溶剂或混合溶剂重结晶得纯度达99％以上的6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑。
优选的，所述步骤S1)中加氢反应的温度为15～50℃，加氢反应的压力为1～10atm，反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂，2-甲基-5-硝基苯甲醚和反应溶剂的质量体积比为1g:(2～20)ml，钯碳的质量为2-甲基-5-硝基苯甲醚质量的5％～20％。更优选地，所述的氢化反应温度为40～50℃，氢化反应压力为1～5atm，反应溶剂选自甲醇、四氢呋喃，2-甲基-5-硝基苯甲醚和反应溶剂的质量体积比为1g:(5～10)ml，钯碳的质量为2-甲基-5-硝基苯甲醚的5％～10％。
优选的，所述步骤S2)中重氮化还原反应的温度为-20～0℃，稀盐酸浓度为1mol/L～6mol/L，中间体1和亚硝酸钠的物质的量的比为1:1～1:1.1，中间体1和氯化亚锡的物质的量的比为1:2～1:4。更优选地，所述的重氮化反应温度为-5-0℃，稀盐酸浓度为3mol/L-5mol/L，中间体1和氯化亚锡的物质的量的比为1:2～1:3。
优选的，所述步骤S3)中，环合反应的温度为40到100℃，酸性溶剂为冰醋酸、稀盐酸等，4-叔丁基环己酮和酸性溶剂的质量体积比为1g:(2～20)ml，中间体2和醇溶剂的质量体积比为1g:(8～20)ml，中间体2和4-叔丁基环己酮的物质的量的比为1:1～1:2。更优选地，所述的环合反应温度为50～70℃，酸性溶剂为醋酸，4-叔丁基环己酮和酸性溶剂的质量体积比为1g：(10～20)ml，中间体2和醇溶剂的质量体积比为1g:10～15ml。
优选的，所述步骤S5)中，所述的低温为-20～-78℃，中间体4和二氯甲烷的质量体积比为1g:(2～20)ml，中间体4和三溴化硼二氯甲烷溶液的质量体积比为1:5～1:10。更优选的，所述的低温为-20～-30℃，中间体4和二氯甲烷的质量体积比为1g:(10～20)ml，中间体4和三溴化硼二氯甲烷溶液的质量体积比为1:5～1:8。
优选的，所述步骤S6)中，所述的低温为-20～-78℃，中间体5和3-甲基巴豆醛的物质的量的比为1:2～1:3，中间体5和钛酸四异丙酯的的物质的量的比为1:4～1:5，中间体5和无水甲苯的质量体积比为1:10～1:100。更优选地，所述的低温为-20～-40℃，中间体5和3-甲基巴豆醛的物质的量的比为1:2～1:2.5，中间体5和钛酸四异丙酯的的物质的量的比为1:4～1:4.5，中间体5和无水甲苯的质量体积比为1:10～1:20。
优选的，所述步骤S7)中，单一溶剂选自：石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、乙醇、甲醇等，混合溶剂为乙醇-水、甲醇-水、丙酮-水、四氢呋喃-水等，混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:1～100:1，6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品与溶剂的质量体积比为1g:(1～100)ml。更优选地，单一溶剂选自：石油醚、乙醇等。混合溶剂为乙醇-水、丙酮-水等，混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为50:1～100:1，6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品与溶剂的质量体积比为1g:5～20ml。
本发明提供了一种CZ-7的制备方法，与现有技术相比，本发明所用到的试剂成本更低，且后处理操作更加简便，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1——中间体1的合成：
在2L的氢化反应釜中，将50g 2-甲基-5-硝基苯甲醚、5g 5％钯碳混合于500ml四氢呋喃中，三充三放氢气后，持续通入氢气进行硝基还原反应。5小时后，经TLC监控发现原料反应完全。抽滤，减压除去溶剂后，得到41g中间体1，收率98％。
实施例2——中间体2的合成：
在3000ml三颈瓶中，倒入300ml盐酸，冷却至-20℃，机械搅拌下加入300ml纯净水。维持内温-20℃，向其中加入40g中间体1(0.29mol，1equiv)。然后，向反应液中滴加亚硝酸钠21.2g(0.31mol,1.05equiv)溶于100ml水的溶液。滴加结束后，继续搅拌1小时，得红色澄清溶液。将二氯亚锡110.4g(0.58mol,2equiv)溶于100ml盐酸和100ml水的混合溶液中，然后缓慢滴加进反应液中，产生淡黄色沉淀。滴加结束后，再搅拌3小时。将反应液升温至80℃，使反应液完全溶解，然后抽滤。滤液于0℃打浆1小时。抽滤，滤饼用冷的5M盐酸洗涤两次，室温下干燥得纯品29.6g，收率54％。
实施例3——中间体3的合成：
在1000ml三颈瓶中，将4-叔丁基环己酮27g(1equiv)溶于160ml冰醋酸中，然后升温至70℃，再向反应液中滴加32.6g中间体2(1equiv)的160ml甲醇溶液。滴加结束后，有大量固体析出，继续反应3小时，至原料反应完全。停止反应，将反应液中的溶剂旋蒸掉，再加入冷的甲醇200ml打浆。抽滤，滤饼用冷的甲醇洗涤两次得纯品41g，收率87％。
实施例4——中间体4的合成：
室温下，在2000ml三颈瓶中加入40g中间体3、及400ml均三甲苯。搅拌下加入4g5％Pd-C，加热回流条件下开始反应。TLC监控至原料反应完全，趁热抽滤，用少量丙酮荡洗。滤液旋干，再加入石油醚打浆至样品颗粒变细，抽滤，滤饼用少量石油醚洗涤两次得纯品32g，收率81％。
实施例5——中间体5的合成：
在1000ml三口瓶中，将30g中间体4溶于300m l二氯甲烷中。冷却至-20℃，然后滴加1M BBr3的二氯甲烷溶液225ml。随着滴加的进行，会有大量固体析出。滴加完毕，自然升至室温，变为澄清溶液状态，再继续搅拌30分钟后发现原料反应完全。再冷却至-20℃，向反应体系中加入150ml甲醇淬灭。减压除去溶剂，然后加入300ml乙酸乙酯，用水洗三次(300ml×3)。无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，滤液减压除去溶剂得粗品。再用150ml石油醚打浆，抽滤，滤饼用少量石油醚洗涤两次得23.6g中间体5，收率83％。
实施例6——终产物CZ-7的合成：
在三口瓶中，将20g中间体5(1equiv)溶于500ml无水甲苯中，-20℃下，加入3-甲基巴豆醛11g(13ml,2equiv)，然后滴加90g钛酸异丙酯(94ml，4equiv)溶于100ml无水甲苯的溶液中。滴加完毕，升至室温搅拌过夜。反应完后，向其中加入500ml水淬灭，有大量固体析出。抽滤，滤液再用水洗两次(500ml×2)，饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂得粗品18g。
实施例7——终产品CZ-7的精制：
所得的粗品18g用乙醇100ml重结晶得纯品13g，收率52％。1H NMR(500MHz,CD3COCD3)δ10.13(br s,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.37-7.35(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.32-7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.91-6.89(d,J＝9.8Hz 1H),5.77-5.75(d,J＝9.8Hz,1H),2.29(s,3H),1.46(s,6H),1.40(s,9H).13C NMR(500MHz,CD3COCD3)δ150.30,142.47,139.17,136.75,129.75,124.26,122.82,121.73,118.75,118.05,117.92,116.19,110.90,105.47,76.48,35.18,32.40,27.91,16.28.HRESIMS m/z＝320.2006[M+H]+(calcdfor C22H26NO,320.2009)。
Claims (8)
1.一种6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1)将2-甲基-5-硝基苯甲醚、钯碳混合于溶剂中，通入氢气进行硝基还原反应，反应完毕，抽滤，减压除去溶剂后，得到中间体1；
S2)将中间体1加到稀盐酸中，再向其中滴加亚硝酸钠的水溶液，滴毕，继续搅拌至重氮化反应完成，然后，向反应体系中滴加氯化亚锡的稀盐酸溶液，重氮化还原反应完成后，加热至反应物完全溶解，趁热过滤，滤液于低温下打浆，抽滤，并用稀盐酸洗涤滤饼，滤饼真空干燥后得中间体2；
S3)将4-叔丁基环己酮溶于酸性有机溶剂中，然后，向其中滴加中间体2的醇溶液，滴毕，继续搅拌至环合反应完成，减压除去溶剂以后，再加入醇溶剂进行打浆操作，抽滤，醇溶剂洗涤滤饼，得中间体3；
S4)将中间体3溶于均三甲苯溶剂中，再向其中加入钯碳，回流反应，反应后抽滤，减压除去溶剂以后，再加入石油醚进行打浆操作，抽滤，石油醚洗涤滤饼，得中间体4；
S5)在-20～-78℃下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液缓慢滴加进中间体4的二氯甲烷溶液中，滴毕，升至室温进行脱甲基化反应，反应完毕，用醇溶剂淬灭反应，减压除去溶剂，加乙酸乙酯溶解粗品，再分别用水和饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液减压除去溶剂以后，再加入石油醚进行打浆操作，抽滤、石油醚洗涤滤饼，得到中间体5；
S6)在-20～-78℃下，将中间体5和3-甲基巴豆醛溶于无水甲苯中，然后在氩气或氮气保护下，滴加钛酸四异丙酯的无水甲苯溶液，滴加完毕，升至室温搅拌过夜，反应完成后，加水有大量固体析出，然后抽滤，滤液移至分液漏斗；分别用水及饱和食盐水洗有机层；无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，滤液经减压除去溶剂得6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品；
S7)6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品的精制：将所得到的6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品用单一溶剂或混合溶剂重结晶得纯度达99％以上的6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中加氢反应的温度为15～50℃；加氢反应的压力为1～10atm；反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂；2-甲基-5-硝基苯甲醚和反应溶剂的质量体积比为1g:(2～20)ml；钯碳的质量为2-甲基-5-硝基苯甲醚质量的5％～20％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中重氮化还原反应的温度为-20～0℃；稀盐酸浓度为1mol/L～6mol/L；中间体1和亚硝酸钠的物质的量的比为1:1～1:1.1；中间体1和氯化亚锡的物质的量的比为1:2～1:4。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3)中，环合反应的温度为40到100℃；酸性有机溶剂为冰醋酸；4-叔丁基环己酮和酸性溶剂的质量体积比为1g:(2～20)ml；中间体2和醇溶剂的质量体积比为1g:(8～20)ml；中间体2和4-叔丁基环己酮的物质的量的比为1:1～1:2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4)中，钯碳的质量为中间体3质量的5％～20％；中间体3和均三甲苯的质量体积比为1g:(2～20)ml。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S5)中，中间体4和二氯甲烷的质量体积比为1g:(2～20)ml；中间体4和三溴化硼二氯甲烷溶液的质量体积比为1g:(5-10)ml。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S6)中，中间体5和3-甲基巴豆醛的物质的量的比为1:2～1:3；中间体5和钛酸四异丙酯的的物质的量的比为1:4～1:5，中间体5和无水甲苯的质量体积比为1g:(10-100)ml。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S7)中，单一溶剂选自：石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、乙醇、甲醇；混合溶剂为乙醇-水、甲醇-水、丙酮-水、四氢呋喃-水；混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:1～100:1；6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品与溶剂的质量体积比为1g:(1～100)ml。
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| "On Water" Promoted Ullmann-Type C–N Bond-Forming Reactions: Application to Carbazole Alkaloids by Selective N-Arylation of Aminophenols;Gargi Chakraborti;《The Journal of Organic Chemistry》;20180215;第83卷(第14期);全文 * |
| Alkaloids of Murraya koenigii: Part II-Syntheses of Girinimbine, Mahanimbine & Isomahanimbine;N. S. Narasimhan;《Indian Journal of Chemistry》;19760531;329-331 * |
| Divergent and Orthogonal Approach to Carbazoles and Pyridoindoles from Oxindoles via Indole Intermediates;Tirtha Mandal;《Organic Letters》;20180809;第20卷(第16期);全文 * |
| Efficient iron-mediated approach to pyrano[3,2-a]carbazole alkaloids—first total syntheses of O-methylmurrayamine A and 7-methoxymurrayacine, first;Konstanze K. Gruner;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20110106;第9卷;全文 * |
| Gram Scale Total Synthesis of 2-Hydroxy-3-methylcarbazole, Pyrano[3,2-a]carbazole and Prenylcarbazole Alkaloid;Jianxin Dai;《European Journal of Organic Chemistry》;20150727;全文 * |
| Hexadehydro-Diels–Alder (HDDA)-Enabled Carbazolyne Chemistry: Single Step, de Novo Construction of the Pyranocarbazole Core of Alkaloids of the Murraya;Tao Wang;《Journal of the American Chemical Society》;20161013;第138卷(第42期);全文 * |
| Palladium-Catalyzed Ortho C–H Arylation of Aniline Carbamates with Diazonium Salts under Mild Conditions: Expedient Synthesis of Carbazole Alkaloids;Arghya Polley;《ACS Omega》;20181031;第3卷(第10期);全文 * |
| Rhodium-Catalyzed Tandem Annulation and (5 + 1) Cycloaddition: 3-Hydroxy-1,4-enyne as the 5-Carbon Component;Xiaoxun Li;《Journal of the American Chemical Society》;20131031;第135卷(第45期);全文 * |
| Synthesis of murrayacine;Debi P. Chakraborty;《The Journal of Organic Chemistry》;19730701;第38卷(第15期);全文 * |
| Synthesis of the Pyrano[3,2-a]carbazole Alkaloids Koenine, Koenimbine, Koenigine, Koenigicine, and Structural Reassignment of Mukonicine;Christian Schuster;《Synthesis》;20151008;第48卷(第1期);全文 * |
| Total Syntheses of Murrayamine E, I, and K;Christian Schuster;《The Journal of Organic Chemistry》;20150512;第80卷(第11期);全文 * |
| Total synthesis and neuroprotective effect of O-methylmurrayamine A and 7-methoxymurrayacine;Ying-Da Zang;《Journal of Asian Natural Products Research》;20150516;第19卷(第6期);全文 * |
| Total Synthesis of 7-Hydroxymurrayazolinine, Murrayamine D, and Mahanine via m-Nitro Group Activated Pyran Annulation;Shujie Hou;《Organic Letters》;20150428;第17卷(第10期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111825688A (zh) | 2020-10-27 |
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