CN114751937A - 一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用，该方法包含：将化合物I或其对映体为起始原料，在有机溶剂中，在酸催化剂作用下于惰性气体氛围下，以环戊烯或者环戊醇为烷基化试剂发生傅克烷基化反应，得到制备膦配体化合物Baryphos的关键中间体化合物IV。本发明的方法，能够通过简单的傅克反应一步反应直接得到纯度较高的中间体，后处理简便，且对设备要求不高、操作简单，大大降低了生产成本，工艺更加高效绿色，能适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用。
背景技术
具有轴手性的邻位四取代联芳基结构广泛存在于药物和天然产物分子中。许多具有独特优势的手性催化剂和配体也是基于轴手性的联芳基骨架发展而来。在所有构建轴手性联芳基结构的策略中，不对称偶联无疑是最为简洁且直接的方法之一。通过不对称偶联合成具有轴手性的联芳基结构，尤其是邻位四取代联芳基化合物的挑战在于提高偶联反应的反应活性和对映选择性。
中国科学院上海有机化学研究所汤文军团队前期利用基于苯并氧杂膦烷结构的P-手性单膦配体和底物之间的次级相互作用发展了用于合成轴手性邻位三取代联芳基化合物的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应(J.Am.Chem. Soc.2014,136,570-573)。为了实现具邻位四取代轴手性联芳基的高效不对称合成，研究团队在该工作中提出了新的偶联模式，即通过手性配体分别与两个偶联底物产生次级相互作用来调控反应的对映选择性。根据这一设想，研究团队设计了含有叔醇作为氢键供体的手性膦配体。经过对配体结构的优化，该团队最终设计了含有两个环戊基的手性膦配体BaryPhos，并发展了一个高效、普适的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应(J.Am.Chem.Soc.2020,142, 8036–8043)。
对于膦配体BaryPhos的现有合成路线如下图1所示，从化合物I出发，采用NBS进行溴化得到溴代产物II，随后溴代产物II与环戊烯基频哪醇硼酸酯在金属钯的催化下进行Suzuki偶联得到双环戊烯基取代产物III，再通过Pd(OH)2/C的催化氢化还原烯烃双键得到环戊基取代的产物IV，化合物 IV可以经过二异丙基氨基锂去质子化后与丙酮发生亲核加成反应、还原反应得到膦配体Baryphos。该制备路线中，为了制备环戊基取代产物IV，一方面需要用到昂贵的环戊烯基频哪醇硼酸酯，且高达5当量；另一方面在Suzuki 偶联和还原过程都用到贵金属钯，且需要涉及易燃易爆的氢气还原条件，导致该路线合成成本高、存在安全风险，不易放大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用，解决了现有膦配体Baryphos制备中原有路线中采用贵金属钯催化的偶联反应和钯催化氢化还原两步反应中原料昂贵、氢化工艺风险性高的问题，能够通过简单的傅克反应一步反应直接得到纯度较高的中间体。
为了达到上述目的，本发明提供了一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，其特征在于，该方法包含：
将化合物I或其对映体为起始原料，在有机溶剂中，在酸催化剂作用下于惰性气体氛围下，以环戊烯或者环戊醇为烷基化试剂发生傅克烷基化反应，得到制备膦配体化合物Baryphos的关键中间体化合物IV或其对映体；其中，所述的酸催化剂为Lewis酸或质子酸；所述有机溶剂选自芳烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂。
优选地，所述环戊烯或者环戊醇与化合物I或其对映体的摩尔比值至少为2。
优选地，所述环戊烯或者环戊醇与化合物I或其对映体的摩尔比值为 2～4。
优选地，所述的酸催化剂为Lewis酸时，所述的酸催化剂与化合物I或其对映体的摩尔比值为1～2；所述的酸催化剂为质子酸时，所述的酸催化剂与化合物I的摩尔比值为0.1。
优选地，所述的Lewis酸选自AlCl3、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4、ZnCl2中的一种或两种以上；所述的质子酸选自甲磺酸和/或硫酸。
优选地，所述的芳烃类溶剂选自苯、氯苯或硝基苯；所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷或二氯乙烷。
优选地，所述傅克烷基化反应的温度为室温～80℃。更优选地，所述傅克烷基化反应的温度为40～50℃。
优选地，所述化合物I或其对映体与有机溶剂的用量为1g:(5～10)mL。
优选地，所述傅克烷基化反应完毕后，进行后处理：将反应液降温至内温5～10℃后，加入稀盐酸溶液，搅拌，分液，有机相依次用水、碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，随后加入无水硫酸钠干燥，有机相过滤、浓缩；将所得浓缩残渣加入石油醚打浆，过滤，石油醚洗涤滤饼，烘干，得到化合物IV；或将所得浓缩残渣经硅胶柱层析纯化，得到化合物IV。
更优选地，所得浓缩残渣经硅胶柱层析纯化，采用的流动相石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1至1：1。
本发明的另一目的是提供一种所述的制备方法在制备膦配体Baryphos 中的应用。
优选地，膦配体Baryphos的制备方法包含：
将所述的制备方法获得的中间体化合物IV依次通过二异丙基氨基锂去质子化后与丙酮发生亲核加成反应、还原反应得到膦配体Baryphos。
优选地，将所述的制备方法获得的中间体化合物IV于水分≤500ppm的 THF中，在氮气氛围下，滴加LDA(二异丙基氨基锂)，控制内温不超过-50℃，加完后于-60℃继续反应，然后滴加无水丙酮，加完后撤除冷浴，恢复至室温反应，待反应结束后，后处理得到化合物V；将化合物V于THF中，搅拌至澄清，室温下加入聚甲基氢硅氧烷和Ti(iPrO)4，加热至80℃回流反应；待反应完毕后，降至室温，缓慢滴加脱氧的30％NaOH溶液，滴加过程控制内温不超过45℃，滴加完毕后加热到60℃反应；待反应结束后，后处理得到化合物VI。
本发明的膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用，解决了现有膦配体Baryphos制备中原有路线中采用贵金属钯催化的偶联反应和钯催化氢化还原两步反应中原料昂贵、氢化工艺风险性高的问题，具有以下优点：
本发明的方法，能够通过简单的傅克反应一步反应直接得到纯度较高的中间体，后处理简便，且对设备要求不高、操作简单，大大降低了生产成本，工艺更加高效绿色，能适用于工业化生产。
附图说明
图1为化合物IV的1H NMR数据谱图。
图2为化合物V的1H NMR数据谱图。
图3为本发明实施例所制备的Baryphos(VI)的1H NMR数据谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，即化合物IV的制备，具体如下：
取20g化合物I(0.0577mol，1.00equiv.)和100mL DCM，加入250mL 三口瓶中，降温至15～20℃，氮气搅拌下加入15.0g无水三氯化铝(0.115mol， 2.0equiv.)，随后搅拌下缓慢滴加15.7g环戊烯(0.231mol，4.00equiv.)，尾气可用冷水吸收；滴加完毕后加热至回流反应12h，HPLC取样监测原料转化完毕。
上述反应完毕后，进行后处理：冰水浴降温至内温5～10℃后，加入175mL 1M的稀盐酸溶液，搅拌30min，分液，有机相依次用水(200mL)、5％碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，随后加入无水硫酸钠干燥，有机相过滤、浓缩，所得浓缩残渣加入100mL石油醚打浆2h，过滤，石油醚洗涤滤饼，转移至培养皿中烘干得到化合物IV，灰色固体24.4g，收率87.7％；
化合物IV的核磁和质谱表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.98(dd, J＝7.3,3.1Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H),4.49(dd,J＝13.7,2.3Hz, 1H),4.34(dd,J＝13.7,10.7Hz,1H),3.58(s,3H),3.46(s,3H),3.35-3.17(m, 2H),2.11(dt,J＝8.4,5.6Hz,1H),2.07-1.90(m,3H),1.89-1.48(m,12H), 1.40-1.30(m,1H),0.94(d,J＝16.2Hz,8H)；
HRMS(ESI)Calcd.for C29H40O4P[M+H]+:483.2664；Found:483.2660。
实施例2
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例1的过程基本相同，区别在于：
采用15.7g无水氯化锌(0.115mol，2.0equiv.)替代无水三氯化铝。
得到化合物IV，灰色固体19.8g，收率71.1％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例3
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例1的过程基本相同，区别在于：
采用5g化合物I(14.4mmol，1.00equiv)和30mL DCM；
采用4.66g无水FeCl3(28.8mmol，2.0equiv.)替代无水三氯化铝；
采用3.92g环戊烯(57.6mmol，4.00equiv.)；
后处理时，冰浴冷却反应体系内温5～10℃后加入45mL 1M的稀盐酸溶液，搅拌30min，分液，有机相依次用水(50mL)、5％碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，随后加入无水硫酸钠干燥，有机相过滤、浓缩，所得浓缩残渣通过石油醚打浆无法有效提纯，后通过柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5/1至1/1)得到化合物IV，灰白的固体2.68g，收率38.6％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例4
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例3的过程基本相同，区别在于：
采用7.5g SnCl4(28.8mmol，2.0equiv.)替代无水FeCl3。
后处理时，冰浴冷却反应体系内温5～10℃后加入45mL 1M的稀盐酸溶液，搅拌30min，分液，有机相过滤硅藻土，后再依次用水(50mL)、5％碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，随后加入无水硫酸钠干燥，有机相过滤、浓缩，所得浓缩残渣加入100mL石油醚打浆2h，过滤，石油醚洗涤滤饼，转移至培养皿中烘干得到化合物IV，灰白的固体3.72 g，收率53.5％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例5
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例4的过程基本相同，区别在于：
采用5.5g TiCl4(28.8mmol，2.0equiv.)替代无水FeCl3。
得到化合物IV，灰白的固体4.47g，收率64.3％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例6
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例4的过程基本相同，区别在于：
采用4.1g三氟化硼乙醚络合物(28.8mmol，2.0equiv.)；
后处理时，所得浓缩残渣通过石油醚打浆无法有效提纯，后通过柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5/1至1/1)得到化合物IV，灰白的固体1.70g，收率24.5％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例7
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例1的过程基本相同，区别在于：
采用200mL硝基苯替代DCM；
滴加完毕环戊烯后加热至内温80℃反应12h。
得到化合物IV，灰色固体23.5g，收率84.5％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例8
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例1的过程基本相同，区别在于：
采用200mL氯苯替代DCM；
滴加完毕环戊烯后加热至内温80℃反应12h。
得化合物IV，灰色固体21.0g，收率75.6％，核磁和质谱数据与实施例 1的相同。
实施例9
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例1的过程基本相同，区别在于：
采用10g化合物I(0.0289mol，1.00equiv.)和50mL DCM，采用3.85g 无水三氯化铝(0.0289mol，1.0equiv.)，采用7.9g环戊烯(0.116mol， 4.00equiv.)；
后处理时，冰水浴降温至内温5～10℃后，加入80mL 1M的稀盐酸溶液，搅拌30min，分液，DCM依次用水(100mL)、5％碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，随后加入无水硫酸钠干燥，有机相过滤、浓缩，所得浓缩残渣加入50mL石油醚打浆2h，过滤，石油醚洗涤滤饼，转移至培养皿中烘干得到化合物IV，灰色固体7.75g，收率55.6％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例10
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例1的过程基本相同，区别在于：
采用19.9g环戊醇(0.231mol，4.00equiv)。
得到化合物IV，灰色固体13.4g，收率48.1％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例11
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例1的过程基本相同，区别在于：
采用0.58g浓硫酸(0.00577mol，0.1equiv)替代无水三氯化铝。
得到化合物IV，灰色固体17.9g，收率64.3％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例12
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例1的过程基本相同，区别在于：
采用0.55g甲磺酸(0.00577mol，0.1equiv)替代无水三氯化铝。
得到化合物IV，灰白色固体，24.5g，收率88.2％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例13
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例7的过程基本相同，区别在于：
采用0.55g甲磺酸(0.00577mol，0.1equiv)替代无水三氯化铝；
滴加完毕环戊烯后加热至内温80℃反应12h。
得到化合物IV，灰白色固体20.4g，收率73.3％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例14
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例10的过程基本相同，区别在于：
采用200mL硝基苯替代DCM，采用0.55g甲磺酸(0.00577mol，0.1equiv) 替代无水三氯化铝；
滴加完毕环戊醇后加热至内温80℃反应12h。
得到化合物IV，灰色固体11.0g，收率39.5％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例15
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例8的过程基本相同，区别在于：
采用0.55g甲磺酸(0.00577mol，0.1equiv)替代无水三氯化铝；
滴加完毕后加热至内温80℃反应12h。
得到化合物IV，灰白色固体，18.5g，收率66.3％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例16
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例7的过程基本相同，区别在于：
采用15.7g无水氯化锌(0.115mol，2.0equiv.)替代无水三氯化铝；
滴加完毕后加热至内温80℃反应12h。
得到化合物IV，灰色固体17.3g，收率62.0％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例17
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例1的过程基本相同，区别在于：
滴加完毕后，置于室温反应12h。
得到化合物IV，灰色固体9.24g，收率33.2％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例18
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例1的过程基本相同，区别在于：
滴加完毕后，加热至40℃反应12h。
得到化合物IV，灰色固体24.9g，收率89.6％，核磁和质谱数据与实施例1的相同。
实施例19
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，具体如下：
其与实施例1的过程基本相同，区别在于：
滴加完毕后，加热至50℃反应12h。
得到化合物IV，灰色固体23.1g，收率83％，核磁和质谱数据与实施例 1的相同。
实施例20
一种(2R,3R)-BaryPhos的制备方法，即2-((2R,3R)-3-叔丁基-4-(2,6-二甲氧基-3,5-二环戊基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧，膦-戊轭)-丙醇(化合物VI) 的制备，具体如下：
(1)化合物V的合成
1L三口瓶安装低温温度计，接通氮气，加入20g化合物IV(0.0414mol，1.00equiv.)，后加入200mL THF(水分≤500ppm)，氮气下降温至内温-60℃，于该温度下滴加LDA(52mL 2.0M,0.104mol，2.50equiv)，控制内温不超过-50℃，加完后于-60℃继续反应1h，后在该温度下滴加15mL无水丙酮(碳酸钾干燥)(0.207mol，5.0equiv.)，加完后撤除冷浴，恢复至室温，0.5h后TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，显示原料基本消失。
反应完毕后，加入水(250mL)、乙酸乙酯(250mL)，搅拌30min 后分液，水相加入250mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到油状物，硅胶柱层析纯化 (石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)得到黄色纯净油状物20.2g，为化合物V，收率91％。
化合物V的核磁和质谱表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(s,1H), 7.00-6.92(m,2H),4.24-4.17(m,2H),3.57(s,3H),3.43(s,3H),3.38-3.29(m, 1H),3.26-3.17(m,1H),2.13-1.47(m,15H),1.42(s,3H),1.36(s,3H),1.38-1.30 (m,1H),0.98(d,J＝16.2Hz,9H)；
HRMS(ESI)Calcd.for C32H46O5P[M+H]+:541.3083；Found:541.3085。
(2)化合物VI的合成
2L三口瓶，通入氮气，加入20g化合物V(0.037mol，1.00equiv.)与 200mL THF，搅拌至澄清，室温下加入20.0g聚甲基氢硅氧烷，21.0g Ti(iPrO)4 (0.074mol，2.00equiv.)，加热至80℃回流反应12h，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)反应完全。
反应完毕后，降至室温，缓慢滴加脱氧的30％NaOH溶液(250mL，50.0 equiv.)，滴加过程控制内温不超过45℃，滴加完毕后加热到60℃反应2h，后分液，用DCM萃取多次至水相几乎无产物残留，有机相合并，饱和氯化钠洗涤一次，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至7:1)，得白色泡沫状固体16.5g，为(2R,3R)-Baryphos(VI)，收率85.1％。
化合物VI的核磁和质谱表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.99(dd, J＝7.3,3.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),4.63(s,1H),3.69(s,3H),3.38-3.21 (m,2H),3.18(s,3H),2.41(s,1H),2.14-2.02(m,2H),2.02-1.91(m,2H), 1.90-1.75(m,4H),1.74-1.49(m,7H),1.43-1.34(m,1H),1.26(d,J＝7.4Hz,6H), 0.73(d,J＝12.3Hz,9H)；
HRMS(ESI)Calcd.for C32H46O4P[M+H]+:525.3134；Found:525.3131。
表1为本发明实施例1-18的反应条件及收率对比
经验证上述步骤所制备的Baryphos在促进不对称Suzuki-Miyaura偶联中适用于轴手性邻位四取代联苯基、苯基萘基和联萘基化合物的合成，具有很大的普适性和实用价值，在合成轴手性邻位四取代联芳基类天然产物和药物分子方面有极好的应用前景。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (10)
1.一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，其特征在于，该方法包含：
将化合物I或其对映体为起始原料，在有机溶剂中，在酸催化剂作用下于惰性气体氛围下，以环戊烯或者环戊醇为烷基化试剂发生傅克烷基化反应，得到制备膦配体化合物Baryphos的关键中间体化合物IV或其对映体；
其中，所述的酸催化剂为Lewis酸或质子酸；
所述有机溶剂选自芳烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环戊烯或者环戊醇与化合物I或其对映体的摩尔比值至少为2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述环戊烯或者环戊醇与化合物I或其对映体的摩尔比值为2～4。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸催化剂为Lewis酸时，所述的酸催化剂与化合物I或其对映体的摩尔比值为1～2；所述的酸催化剂为质子酸时，所述的酸催化剂与化合物I的摩尔比值为0.1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的Lewis酸选自AlCl3、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4、ZnCl2中的一种或两种以上；所述的质子酸选自甲磺酸和/或硫酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的芳烃类溶剂选自苯、氯苯或硝基苯；所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷或二氯乙烷。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述傅克烷基化反应的温度为室温～80℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I或其对映体与有机溶剂的用量为1g:(5～10)mL。
9.一种如权利要求1-8中任意一项所述的制备方法在制备膦配体Baryphos中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，膦配体Baryphos的制备方法包含：
将如权利要求1-8中任意一项所述的制备方法获得的中间体化合物IV依次通过二异丙基氨基锂去质子化后与丙酮发生亲核加成反应、还原反应得到膦配体Baryphos。
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| GR01 | Patent grant |