CN105566319B

CN105566319B - 一种(s,s)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法

Info

Publication number: CN105566319B
Application number: CN201410529440.6A
Authority: CN
Inventors: 李文森
Original assignee: With Ancient Cooking Vessel (nanjing) Medical Science Co Ltd
Current assignee: With Ancient Cooking Vessel (nanjing) Medical Science Co Ltd
Priority date: 2014-10-09
Filing date: 2014-10-09
Publication date: 2018-06-01
Anticipated expiration: 2034-10-09
Also published as: CN105566319A

Abstract

本发明公开了一种(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，属于莫西沙星中间体的制备方法。本工艺主路线共八步，如图所示，将拆分放在工艺前端，在工艺的第三步将酯进行拆分得到手性中间体，后面通过简单的化学反应制备出(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本发明提供了一种有效且经济的合成路线制备出高手性纯度的(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其避免使用价格昂贵拆分剂，大大降低了工艺成本；整个工艺中的中间体不需要进行纯化，粗品直接使用，工艺简单，总收率高且产品手性纯度高达99％。

Description

一种(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法

技术领域：

本发明属于莫西沙星中间体的制备方法，具体涉及的是(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法。

技术背景:

莫西沙星是一种新型的喹诺酮类药物，具有光谱的抗菌活性，尤其对金色链霉菌、肠球菌和大肠杆菌等对抗生素有耐药性的菌株特别有效，其活性等于或高于目前使用的同类药物如氧氟沙星、左氧氟沙星等。具有这样高的活性因为莫西沙星化学结构与其他氟喹诺酮类品种有明显不同。(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷是莫西沙星7位侧链，是合成莫西沙星的关键中间体，其价格昂贵，是构成莫西沙星成本的主要部分。现在国内企业生产莫西沙星手性侧链的规模不大，主要是莫西沙星的专利未到期所致。由于莫西侧链是有手性的结构，原有工艺路线在生产后期要进行拆分来得到SS构型的产物，近一半的RR构型因为无法转化便被废弃掉，导致其价格昂贵。据调研，目前莫西沙星侧链的合成一般采用2，3-二甲酸吡啶为起始原料，经过酯化、还原、氢化和拆分等反应制得莫西沙星手性侧链，该路线的主要问题是收率低、原料成本高，而且环保性差。

综合国内外的文献报道，已有多种(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的合成工艺路线。

目前大多数文献报道的侧链的合成方法都是以吡啶-2，3-二甲酸为原料，在醋酸酐中回流脱水，得到喹啉酸酐，然后再加入苄胺反应，用醋酸酐脱水环和得到N-苄基-吡啶-2，3-二甲酰亚胺。用贵金属催化剂Pd/C或Ru/C加氢还原吡啶环后，得到8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。使用还原剂LiAlH₄或红铝还原羰基，得到8-苄基-2，8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中使用L-酒石酸经手性拆分，得到(S,S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，再使用Pd/C催化剂脱水脱去苄基，最后得到(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。反应方程式如下：

此路线的原料易得，各步反应收率尚可，总收率40％；该路线中用到一些试剂比较昂贵且存在一定的安全隐患；拆分放在整个工艺的后期，中间体使用效率低且在拆分的过程中，近一半的异构体无法使用，造成成本的增加。

W.J.Kim等以吡啶-2，3-二甲酸为起始原料，在吡啶-2，3-二甲酸的甲醇溶液中通入氯化氢气体回流得到吡啶-2，3-二甲酸甲酯。再用LiAlH₄的乙二醇二乙醚溶液在室温还原得到2，3-二羟甲基吡啶，经氯化亚砜氯化后得到2，3-二氯甲基吡啶，将其与对甲苯磺酰胺环合，再经Pd/C催化加氢、手性拆分、氢溴酸脱保护基，最后制得(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。反应方程式如下：

此路线原料廉价易得，但是个别步骤反应时间过长，反应条件不易控制，总收率只有30％，同样将手性拆分放在工艺的后期，效率低，成本高。(Patent：WO9415938)

Petersen等以N-二甲氨基丙烯亚胺和N-苯甲基顺丁烯二酰亚胺为起始原料，经D-A反应，环加成后，脱去一个二乙胺分子，以Pd/C或Ru/C为催化剂，加氢还原生产哌啶环，之后用LiAlH₄还原羰基，L-酒石酸手性拆分，最后氢解脱苄，得到目标产物，反应方程式如下：

此路线条件温和，操作简单，但是由于起始原料价格昂贵，且不易得，不适用于工业化生产。(US4990517)

Wang Wei-bo等以顺-2-丁烯-1，4-二醇为原料，先用苯甲醇醚化，双肩氧化成环氧，手性拆分后，用格氏试剂开环，脱去苄基，将羟基氯代后与苄胺成环，再用氨基取代羟基，多步反应成环后，用Pd/C脱去N上取代烷基，得到目标侧链。但该路线反应步骤过多，反应过程复杂，难控制。(WO9822437)

Kim Wam-Joo等以3-氨基丙酸乙酯和3-苄基-6-氧杂-3-氮杂双环[3，1，0]己烷为起始原料的合成路线，首先将原料混合在吡啶中开环，再用甲基硫酰氯将羟基氯代。氯被氰化钾氰化后，在盐酸中水解，再和乙醇酯化，后经环和、羰基还原、手性拆分、氢解脱苄基得到目标产物。路线反应步骤多，反应时间长，生产中要用到强腐蚀和剧毒试剂，总收率只有10％。(US5770597)

发明内容：

本发明所要解决的是莫西沙星成本高的问题，从而提供了一种有效且经济的合成路线制备出高手性纯度的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其避免使用价格昂贵拆分剂，大大降低了工艺成本；整个工艺中的中间体不需要进行纯化，粗品直接使用，工艺简单，总收率高且产品手性纯度高达99％。

一种如式VIIII所示的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其步骤如下：

(1)将如式I所示的吡啶-2，3-二甲酸在甲醇介质中，与浓硫酸加热至60℃～85℃发生反应，得到如式II所示的化合物，吡啶-2，3-二甲酸与浓硫酸的摩尔比为0.5～1；

(2)将如式II所示的化合物在甲苯介质中，氮气条件下加入Pd/C，加热至80℃～100℃下发生反应，得到如式III所示的化合物，如式II所示的化合物与Pd/C的质量比为0.05～0.1；

(3)将D-扁桃酸在无水乙醇介质中，与如式III所示的化合物加热至回流状态下发生反应，得到如式IV所示的化合物，D-扁桃酸与如式III所示的化合物的摩尔比为0.55～2；

(4)如式IV所示的化合物与对甲苯磺酰氯发生取代反应，得到所式V所示的化合物，如式IV所示的化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1:0.7～1；

(5)将如式V所示的化合物与硼氢化钠、氯化钙发生还原反应，得到如式VI所示的化合物；

(6)将如式VI所示的化合物与甲磺酰氯发生取代反应，得到如式VII所示的化合物；

(7)对甲苯磺酰胺和如式VII所示的化合物发生还原反应，得到如式VIII所示的化合物；

(8)将如式VIII所示的化合物与浓硫酸发生反应，得到如式VIIII所示的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。

所述的步骤(3)还包括将母液收集消旋拆分，拆分的步骤如下：

如式IV-1所示的化合物在甲苯介质中，与二氯异氰尿酸钠二水合物、H₂O发生反应，得到中间体如式IV-2所示的化合物；

将反应液加入三乙胺，加热至35～80℃搅拌反应，得到式IV-3；

将式IV-3在甲苯介质中，氮气条件下加入Pd/C，搅拌反应，得到如式III所示的化合物。

所述的步骤(4)为：室温下如式IV所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介质中，加入对甲苯磺酰氯，加热至40～60℃反应，得到如式V所示的化合物，如式IV所示的化合物、三乙胺与对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1:0.5～1:0.7～1；

所述的步骤(5)为：将如式V所示的化合物在无水乙醇介质中，加入硼氢化钠，与氯化钙，在反应温度-5～10℃下反应，得到如式VI所示的化合物，如式V所示的化合物、硼氢化钠和氯化钙的摩尔比为1:2～3:1～2；

所述的步骤(6)为：将如式VI所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介质中，与甲磺酰氯反应，反应温度为-5～5℃，得到如式VII所示的化合物，如式VI所示的化合物、甲磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:1.5～2.5：1.5～2.5；

所述的步骤(7)为：将钠氢在N,N-二甲酰甲酰胺的介质中，与对甲苯磺酰胺和如式VII所示的化合物，在80℃下反应，得到如式VIII所示的化合物，如式VII所示的化合物、对甲苯磺酰胺、钠氢的摩尔比为1:1.2～2.5：1.5～2.4；

所述的步骤(8)为：将如式VIII所示的化合物与浓硫酸，加热至90～105℃反应，得到如式VIIII所示的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，如式VIII所示的化合物与浓硫酸的摩尔比为1:2～5。

所述的步骤(1)将如式I所示的吡啶-2，3-二甲酸与浓硫酸的最佳摩尔比为1.25。

所述的步骤(3)中D-扁桃酸与如式III所示的化合物的最佳摩尔比为1。

所述的步骤(4)中如式IV所示的化合物、三乙胺与对甲苯磺酰氯的最佳摩尔比为1:1:1.05。

所述的步骤(5)中如式V所示的化合物、硼氢化钠和氯化钙的最佳摩尔比为1:3:2。

所述的步骤(6)中如式VI所示的化合物、甲磺酰氯和三乙胺的最佳摩尔比为1:2.2:2.5。

所述的步骤(7)中如式VII所示的化合物、对甲苯磺酰胺、钠氢的最佳摩尔比为1:2:3。

所述的步骤(8)中如式VIII所示的化合物与浓硫酸的最佳摩尔比为1:3。

莫西沙星2002年在我国上市，2004年进入国家医保目录后，连续3年出现惊人的增长率，做为新一代喹诺酮类抗菌药，莫西沙星具有良好的经济价值和广阔的市场前景。(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷是合成莫西沙星的重要中间体，其成本居高不下是造成莫西沙星价格偏高的主要原因。我们研究的工艺，在现有工艺的基础上将拆分放在工艺前期，同时，将拆分后的异构体回收利用再拆分，以此来降低成本。现在市场上销售的莫西侧链的手性纯度仅为96％，异构物的高低直接影响到它的药效。因此，找到一条有效且经济的合成路线制备出高手性纯度的莫西沙星侧链是全球市场的迫切需求。

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种莫西沙星手性侧链的制备方法，其避免使用价格昂贵拆分剂，巧妙的制备出莫西沙星手性侧链(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，拆分过程中将异构物转化为我们所要的构型，拆分收率高达到90％(按百分收率算)，大大降低了工艺成本；整个工艺中的中间体不需要进行纯化，粗品直接使用，工艺简单，总收率高且产品手性纯度高达99％。

本工艺主路线共八步，将拆分放在工艺前端，在工艺的第三步将酯进行拆分得到手性中间体，后面几步都是简单的化学反应。拆分一步中，母液中的异构物可消旋回收再继续拆分，使得拆分收率大大提高。整个工艺路线原料便宜易得，成本低，工艺简单，操作方便，总收率高。

其中，异构物消旋路线如下：

有益效果：

1、将拆分放在整个工艺的前期，提高了工艺效率；

2、找到了一种异构物的消旋方法，使得拆分后的异构物又可以继续消旋回收再拆分，提高了收率；

3、简易拆分后的中间体手性纯度较高，大于99％；产率也可达45％；

4、中间体不需要进行纯化，粗品直接使用，工艺简单，总收率高；

5、整个工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，操作简便，制备出的莫西沙星手性侧链(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷手性纯度高。

说明书附图

图1为式II所示的¹H NMR

图2为式III所示的¹H NMR

图3为式IV消旋体的液相谱图

图4为拆分后目标构型的液相谱图

图5为式IV所示的¹H NMR

图6为式V所示的¹H NMR

图7为式VI所示的¹H NMR

图8为式VII所示的¹H NMR

图9为式VIII所示的¹H NMR

图10为式VIIII所示的¹H NMR

图11为式IV-2所示的¹H NMR

图12为式IV-3所示的¹H NMR

具体实施方式

实施例1

步骤1

将化合物式I(150.0g，0.9mol)溶于甲醇(1500ml)中，室温搅拌30min，然后滴加浓硫酸(110.5g，1.125mol)，大约半小时滴加完成，加热至85℃，反应过夜。

将甲醇减压旋干，然后将浓缩液慢慢倒入碳酸钠水溶液中，有大量气体放出。调节pH为7-8，用二氯甲烷(1500ml*2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到166.9g浅黄色固体，收率95％。

实验结果如下：

(1)纯度：98.6％

(2)¹H NMR(CDCl₃ 300M):如图1所示。

由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物式II所示的

步骤2:

将式II(100g,0.51mol)及甲苯(700mL)加入高压釜中，氮气条件下缓慢加入Pd/C(10.0g，10％w/w)。将高压釜内氮气置换3次之后，加热至80℃，氢气压力15-20公斤，反应12h。

将Pd/C过滤，母液浓缩，得到约101g白色油状物，收率98％。

实验结果如下：

(1)纯度：99.9％

(2)¹H NMR(CDCl₃ 300M):如图2所示。

由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物式II所示的

步骤3:

将D-扁桃酸(152.2g，1mol)溶于无水乙醇(2250ml)，滴加式III(100g，0.5mol)的乙醇(250ml)溶液。滴加完成之后，加热至回流状态，搅拌反应2h。反应液降温至45℃，析晶1h，继续降温至室温,析晶1.0h。过滤得到60.8g白色扁桃酸盐固体。母液收集留作消旋再拆分。

将60.8g扁桃酸盐固体溶于饱和碳酸氢钠溶液中，调节pH为8.然后使用乙酸乙酯(150ml*3)萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，旋干，得到21.4g油状式IV，收率为42.8％(总收率按50％算)。

实验结果如下：

(1)手性纯度：100％：如图3和图4所示。两个液相谱图的检测条件为柱温：35度，流动相：正己烷/乙醇＝90/10流速：1ml/min波长：205nm。

图3是消旋体(混合物，含有两种构型)的液相谱图，图4是拆分后目标构型的液相谱图；两个图对比可知拆分效果好，拆分后的中间体手性纯度高。

(2)化学纯度：99.6％

(3)¹H NMR(CDCl₃ 300M):如图5所示。

由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物式IV

步骤4:

室温下将式IV(34.0g，0.17mol)和三乙胺(17.1g，0.17mol)溶于170ml二氯甲烷中，缓慢加入对甲苯磺酰氯(34g，0.18mol),加热60℃反应2h。

过滤，旋蒸,将浓缩液加到1mol/L的硫酸中，二氯甲烷(150ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压旋干,得到62g油状物，收率100％。

实验结果如下：

(1)化学纯度：97.1％

(2)¹H NMR(CDCl₃ 300M):如图6所示。

由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物式V

步骤5:

将式V(53.4g,0.15mol)溶于270ml无水乙醇中，加入硼氢化钠(17.1g,0.45mol),0℃下慢慢滴加氯化钙(33.3g，0.3mol)的乙醇(162ml)溶液，控制反应温度在0-10℃。滴加过程中有大量气泡产生，大约1.5h滴加完成，继续反应2h。

减压旋蒸，然后将其慢慢加入约1.0mol/L稀盐酸中，调节pH至4，用二氯甲烷(300ml*3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干。得到42.6g油状物粗品，收率为95.3％。

实验结果如下：

(1)化学纯度：98.4％

(2)¹H NMR(CDCl₃ 300M):如图7所示。

由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物式VI

步骤6:

将式VI(42.0g，0.14mol)和三乙胺(35.5g，0.35mol)溶于300ml二氯甲烷中，在-5℃开始滴加甲磺酰氯(35.2g，0.31mol)，控制温度不超过5℃，在此温度下大约1.5h滴加完成。

反应完成后，向反应液中加入约50ml冰水淬灭反应，用稀盐酸调节pH为3-4，二氯甲烷(300ml*3)萃取，有机相再用碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到69g油状物粗品，粗品纯度为96％。

将粗品溶于200ml无水甲醇中，室温搅拌，慢慢有固体析出，降到-3℃析晶2.0h。过滤得到60g产品，收率约为93.8％。

实验结果如下：

(1)化学纯度：99.7％

(2)¹H NMR(CDCl₃ 300M):如图8所示。

由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物式VII

步骤7：

将钠氢(9.6g，0.24mol)溶于240mlDMF中，在60℃搅拌时滴加对甲苯磺酰胺(21.6g，0.12mol)和式VII(48g，0.1mol)溶于100mlDMF的混合液，大约20min滴加完成，注意控制滴加速度，80℃反应，反应约4.0h。

淬灭反应，将DMF旋干，浓缩液倒入3mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至12，二氯甲烷(400ml*3)萃取，有机相再用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压旋干,得到粗品，将粗品溶于26ml无水甲醇中，在0℃冷冻析晶，过滤得到41.5g式VIII,收率91.2％。

实验结果如下：

(1)化学纯度：99.2％

(2)¹H NMR(CDCl₃ 300M):如图9所示。

由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物式VIII

步骤8:

将式VIII(35.0g，0.08mol)慢慢加入到浓硫酸(24g，0.24mol)中，然后加热至100℃，反应16h。

HPLC监测反应，开始淬灭反应，将反应液倒入5.0mol/L的氢氧化钠溶液中，调节pH为14.用三氯甲烷(100ml*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干。得到9.8g棕色油状物，GC纯度97％。粗品蒸馏，得到9g白色油状物，收率为90％。

实验结果如下：

(1)化学纯度：99％

(2)手性纯度：100％

(3)¹H NMR(CDCl₃ 300M):如图10所示。

由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物式VIII

实施例2

步骤1

将化合物式I(200g，1.2mol)溶于甲醇(3000ml)中，室温搅拌30min，然后滴加浓硫酸(117.6g，1.2mol)，大约半小时滴加完成，加热至70℃，反应过夜。

将甲醇减压旋干，然后将浓缩液慢慢倒入碳酸钠水溶液中，有大量气体放出。调节pH为7-8，用二氯甲烷(1500ml*2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到225.3g浅黄色固体，纯度98.5％，收率96.2％。

步骤2:

将式II(200g,1.02mol)及甲苯(1000mL)加入高压釜中，氮气条件下缓慢加入Pd/C(10.0g，5％w/w)。将高压釜内氮气置换3次之后，加热至90℃，氢气压力20公斤，反应12h。

将Pd/C过滤，母液浓缩，得到约204.1g白色油状物，纯度99.6％，收率99％。

步骤3:

将D-扁桃酸(83.7g，0.55mol)溶于无水乙醇(280ml)，滴加式III(200g，1mol)的乙醇(1000ml)溶液。滴加完成之后，加热至回流状态，搅拌反应2h。反应液降温至50℃，析晶1h，继续降温至室温,析晶1.0h。过滤得到120g白色扁桃酸盐固体。母液收集留作消旋再拆分。

将120g扁桃酸盐固体溶于饱和碳酸氢钠溶液中，调节pH为8.然后使用乙酸乙酯(300ml*3)萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，旋干，得到90g油状式IV,手性纯度约99.1％，化学纯度为98.9％，收率为45％(总收率按50％算)。

步骤4:

室温下将式IV(30.0g，0.15mol)和三乙胺(22.6g，0.22mol)溶于150ml二氯甲烷中，缓慢加入对甲苯磺酰氯(28.6g，0.15mol),加热50℃反应2h。

过滤，旋蒸,将浓缩液加到1mol/L的硫酸中，二氯甲烷(150ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压旋干,得到55g油状物，纯度97.5％，收率100％。

步骤5:

将式V(50g,0.14mol)溶于250ml无水乙醇中，加入硼氢化钠(10.6g,0.28mol),-5℃下慢慢滴加氯化钙(15.5g，0.14mol)的乙醇(75ml)溶液，控制反应温度在-5-0℃。滴加过程中有大量气泡产生，大约2h滴加完成,继续反应3h。

减压旋蒸，然后将其慢慢加入约1.0mol/L稀盐酸中，调节pH至4，用二氯甲烷(300ml*3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干。得到45g油状物粗品，纯度98.0％，收率为94％。

步骤6:

将式VI(45.0g，0.15mol)和三乙胺(22.8g，0.23mol)溶于300ml二氯甲烷中，在-10℃开始滴加甲磺酰氯(25.8g，0.23mol)，控制温度不超过-5℃，在此温度下大约1.5h滴加完成。

反应完成后，向反应液中加入约50ml冰水淬灭反应，用稀盐酸调节pH为3-4，二氯甲烷(300ml*3)萃取，有机相再用碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到70g油状物粗品，粗品纯度为95％。

将粗品溶于100ml无水甲醇中，室温搅拌，慢慢有固体析出，降到-5℃析晶2.0h。过滤得到72.7g产品，纯度99.0％，收率约为94％。

步骤7：

将钠氢(9g，0.234mol)溶于40mlDMF中，在80℃搅拌时滴加对甲苯磺酰胺(38.5g，0.23mol)和式VII(70g，0.15mol)溶于350mlDMF的混合液，大约20min滴加完成，注意控制滴加速度，90℃反应,反应约4.0h。

淬灭反应，将DMF旋干，浓缩液倒入3mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至12，二氯甲烷(500ml*3)萃取，有机相再用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压旋干,得到粗品，将粗品溶于50ml无水甲醇中，在0℃冷冻析晶，过滤得到70.8g式VIII,纯度99.5％，收率92％。

步骤8:

将式VIII(70.0g，0.16mol)慢慢加入到浓硫酸(32g，0.32mol)中，然后加热至90℃，反应16h。

HPLC监测反应，开始淬灭反应，将反应液倒入5.0mol/L的氢氧化钠溶液中，调节pH为14.用三氯甲烷(300ml*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干。得到21g棕色油状物，GC纯度97％。粗品蒸馏，得到18.1g白色油状物，化学纯度99.5％，手性纯度99.1％，收率为89％。

实施例3

步骤1

将化合物式I(80g，0.48mol)溶于甲醇(400ml)中，室温搅拌30min，然后滴加浓硫酸(94.1g，0.96mol)，大约半小时滴加完成，加热至60℃，反应过夜。

将甲醇减压旋干，然后将浓缩液慢慢倒入碳酸钠水溶液中，有大量气体放出。调节pH为7-8，用二氯甲烷(1000ml*2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到89.7g浅黄色固体，纯度99％，收率95.8％。

步骤2:

将式II(80g,0.41mol)及甲苯(800mL)加入高压釜中，氮气条件下缓慢加入Pd/C(6.4g，8％w/w)。将高压釜内氮气置换3次之后，加热至100℃，氢气压力15公斤，反应12h。

将Pd/C过滤，母液浓缩，得到约81.4g白色油状物，纯度99.8％，收率98.7％。

步骤3:

将D-扁桃酸(83.7g，0.55mol)溶于无水乙醇(50ml)，滴加式III(80g，0.4mol)的乙醇(400ml)溶液。滴加完成之后，加热至回流状态，搅拌反应2h。反应液降温至70℃，析晶1h，继续降温至室温,析晶1.0h。过滤得到48g白色扁桃酸盐固体。母液收集留作消旋再拆分。

将48g扁桃酸盐固体溶于饱和碳酸氢钠溶液中，调节pH为8.然后使用乙酸乙酯(300ml*3)萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，旋干，得到34.4g油状式IV,手性纯度约99.2％，化学纯度为99％，收率为43％(总收率按50％算)。

步骤4:

室温下将式IV(12.0g，0.06mol)和三乙胺(12.1g，0.12mol)溶于120ml二氯甲烷中，缓慢加入对甲苯磺酰氯(17.2g，0.09mol),加热40℃反应3h。

过滤，旋蒸,将浓缩液加到1mol/L的硫酸中，二氯甲烷(50ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压旋干,得到22g油状物，纯度97.5％，收率100％。

步骤5:

将式V(20g,0.06mol)溶于200ml无水乙醇中，加入硼氢化钠(5.3g,0.14mol),-5℃下慢慢滴加氯化钙(9.9g，0.09mol)的乙醇(100ml)溶液，控制反应温度在-5--10℃。滴加过程中有大量气泡产生，大约2h滴加完成，继续反应3h。

减压旋蒸，然后将其慢慢加入约1.0mol/L稀盐酸中，调节pH至4，用二氯甲烷(100ml*3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干。得到17.6g油状物粗品，纯度98.6％，收率为95.6％。

步骤6:

将式VI(17.0g，0.06mol)和三乙胺(12.1g，0.12mol)溶于100ml二氯甲烷中，在-5℃开始滴加甲磺酰氯(25.8g，0.23mol)，控制温度不超过0℃，在此温度下大约1h滴加完成。

反应完成后，向反应液中加入约50ml冰水淬灭反应，用稀盐酸调节pH为3-4，二氯甲烷(100ml*3)萃取，有机相再用碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到25g油状物粗品，粗品纯度为96.5％。

将粗品溶于250ml无水甲醇中，室温搅拌，慢慢有固体析出，降到0℃析晶1h。过滤得到25.9g产品，纯度99.5％，收率约为94.8％。

步骤7：

将钠氢(6g，0.15mol)溶于30mlDMF中，在80℃搅拌时滴加对甲苯磺酰胺(17.1g，0.1mol)和式VII(25g，0.05mol)溶于250mlDMF的混合液，大约20min滴加完成，注意控制滴加速度，120℃反应反应约4.0h。

淬灭反应，将DMF旋干，浓缩液倒入3mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至12，二氯甲烷(200ml*3)萃取，有机相再用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压旋干,得到粗品，将粗品溶于40ml无水甲醇中，在0℃冷冻析晶，过滤得到19.8g式VIII,纯度99％，收率91％。

步骤8:

将式VIII(15.0g，0.03mol)慢慢加入到浓硫酸(17.3g，0.17mol)中，然后加热至105℃，反应16h。

HPLC监测反应，开始淬灭反应，将反应液倒入5.0mol/L的氢氧化钠溶液中，调节pH为14.用三氯甲烷(75ml*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干。得到21g棕色油状物，GC纯度97％。粗品蒸馏，得到3.9g白色油状物，化学纯度99％，手性纯度99.2％，收率为90.2％。

异构物消旋拆分实施例4

步骤1：

将主路线第三步拆分得到的母液浓缩，即得到式IV-1。

称取式IV-1(50g，0.25mol)在30℃溶于1000ml甲苯中，然后慢慢加入二氯异氰尿酸钠二水合物(35.2g，0.14mol)。在剧烈搅拌情况下加入150mlH₂O.继续反应1h，当式IV-1全部转换到中间体式IV-2时，停止搅拌。

将反应液分层得到有机相,有机相中加入三乙胺(38.4g，0.38mol)，35℃继续搅拌1.0h。当中间体全部转换成式IV-3时，停止反应。

反应液用水洗涤，分液得到有机相，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到44.8g浅黄色式IV-3油状物。收率为90％。

实验结果如下：

(1)化学纯度：96.4％

(2)¹H NMR(CDCl₃ 300M):图11所示。

由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物式IV-3

步骤2：

把式IV-3(40g，0.2mol)和280ml甲苯加入到高压釜中，在氮气条件下缓慢加入Pd/C(4.0g，10％w/w)。将高压釜内氮气置换3次之后，加压至氢气压力为5公斤，开始搅拌反应，反应约4h完成。

过滤除去Pd/C，将反应液浓缩得到约38.4g白色油状物，收率95％。

实验结果如下：

(1)化学纯度：99％

(2)¹H NMR(CDCl₃ 300M):图12所示。

由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物式III

异构物消旋拆分实施例5

步骤1：

将主路线第三步拆分得到的母液浓缩，即得到式IV-1。

称取式IV-1(100g，0.5mol)在60℃溶于1000ml甲苯中，然后慢慢加入二氯异氰尿酸钠二水合物(64g，0.25mol)。在剧烈搅拌情况下加入300mlH₂O.继续反应1h，当式IV-1全部转换到中间体式IV-2时，停止搅拌。

将反应液分层得到有机相,有机相中加入三乙胺(50.5g，0.5mol)，60℃继续搅拌1.0h。当中间体全部转换成式IV-3时，停止反应。

反应液用水洗涤，分液得到有机相，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到90g浅黄色式IV-3油状物。纯度为97％，收率为91％。

步骤2：

把式IV-3(80g，0.4mol)和800ml甲苯加入到高压釜中，在氮气条件下缓慢加入Pd/C(4.0g，5％w/w)。将高压釜内氮气置换3次之后，加压至氢气压力为10公斤，开始搅拌反应，反应约4h完成。

过滤除去Pd/C，将反应液浓缩得到约77.6g白色油状物，纯度为98.7％，收率96％。

异构物消旋拆分实施例6

步骤1：

将主路线第三步拆分得到的母液浓缩，即得到式IV-1。

称取式IV-1(40g，0.2mol)在80℃溶于80ml甲苯中，然后慢慢加入二氯异氰尿酸钠二水合物(50.9g，0.2mol)。在剧烈搅拌情况下加入200mlH₂O.继续反应1h，当式IV-1全部转换到中间体式IV-2时，停止搅拌。

将反应液分层得到有机相,有机相中加入三乙胺(40.4g，0.4mol)，80℃继续搅拌1.0h。当中间体全部转换成式IV-3时，停止反应。

反应液用水洗涤，分液得到有机相，用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到36.1g浅黄色式IV-3油状物。纯度为96.5％，收率为90.5％。

步骤2：

把式IV-3(35g，0.18mol)和525ml甲苯加入到高压釜中，在氮气条件下缓慢加入Pd/C(1.0g)。将高压釜内氮气置换3次之后，加压至氢气压力为15公斤，开始搅拌反应，反应约4h完成。

过滤除去Pd/C，将反应液浓缩得到约34.8g白色油状物，纯度为99.2％，收率96％。

Claims

1.一种如式VIIII所示的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其步骤如下：

(2)将如式II所示的化合物在甲苯介质中，氮气条件下加入Pd/C，加热至80℃～100℃下发生反应，得到如式III所示的化合物，Pd/C与如式II所示的化合物的质量比为0.05～0.1；

(4)室温下如式IV所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介质中，加入对甲苯磺酰氯，加热至40～60℃反应，得到如式V所示的化合物，如式IV所示的化合物、三乙胺与对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1:0.5～1:0.7～1；

(5)将如式V所示的化合物在无水乙醇介质中，加入硼氢化钠，与氯化钙，在反应温度-5～10℃下反应，得到如式VI所示的化合物，如式V所示的化合物、硼氢化钠和氯化钙的摩尔比为1:2～3:1～2；

(6)将如式VI所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介质中，与甲磺酰氯反应，反应温度为-5～5℃，得到如式VII所示的化合物，如式VI所示的化合物、甲磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:1.5～2.5：1.5～2.5；

(7)将钠氢在N,N-二甲酰甲酰胺的介质中，与对甲苯磺酰胺和如式VII所示的化合物，在80℃下反应，得到如式VIII所示的化合物，如式VII所示的化合物、对甲苯磺酰胺、钠氢的摩尔比为1:1.2～2.5：1.5～2.4；

(8)将如式VIII所示的化合物与浓硫酸，加热至90～105℃反应，得到如式VIIII所示的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，如式VIII所示的化合物与浓硫酸的摩尔比为1:2～5；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中D-扁桃酸与如式III所示的化合物的摩尔比为1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(5)中如式V所示的化合物、硼氢化钠和氯化钙的摩尔比为1:3:2。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(8)中如式VIII所示的化合物与浓硫酸的摩尔比为1:3。