CN101781247B - 一种合成取代的3-喹啉羧酸及类似物的方法 - Google Patents

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本发明公开了一种合成取代的3-喹啉羧酸及类似物的新方法，即从官能团化的喹啉出发，经过羰基化和选择性脱羧，制备取代的3-喹啉羧酸。这种方法也适用于制备多种取代的4-异喹啉羧酸。

Description

一种合成取代的3-喹啉羧酸及类似物的方法
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法，从官能团化的喹啉出发，经过羰基化和选择性脱羧，制备多种取代的3-喹啉羧酸。这种方法也适用于制备多种取代的4-异喹啉羧酸。
背景技术
取代的3-喹啉羧酸和4-异喹啉羧酸是重要的有机化合物，尤其在药物化学中有广泛的应用。然而，许多取代的3-喹啉羧酸和4-异喹啉羧酸是未知化合物，或者难以检索到合成方法，例如化合物结构式1-4：
Figure GSB00000621227400011
发明内容
本发明提供一种合成3-喹啉羧酸的新工艺，该发明也适用于4-异喹啉羧酸的制备。
本发明的技术方案具体是：
一种合成取代的3-喹啉羧酸及类似物的新方法，官能团化的的喹啉经过羰基化和脱羧，制备取代的3-喹啉羧酸和4-异喹啉羧酸：
Figure GSB00000621227400012
其中，
所述X1，X2分别独立为：Cl、Br、I、烷氧羰基；
所述R1，R2分别独立为：氢原子、烷基、烷氧基、硝基、卤素、羟基、羰基；所述官能团包括并环；
所述Y分别独立为：OH、烷氧基；
所述催化剂[M]包括Pd、Co及它们的化合物。
所述脱羧包括直接脱去-COOH、烷氧羰基COOR。
本发明具有的优点：
1、该方法经过羰基化和选择性脱羧，步骤较少，操作简便。
2、整个反应中几乎不产生有毒的废弃物，利于环保；
3、产品质量好，收率高，适合大量制备取代的3-喹啉羧酸和4-异喹啉羧酸。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
喹啉-3-羧酸的制备
反应式1所示：以2，3-二氯喹啉为原料，经过钯催化的羰基化反应，得到2，3-喹啉二羧酸二甲酯；2，3-喹啉二羧酸二甲酯水解得到2，3-喹啉二羧酸；最后在加热条件下，选择性脱去2位的羧基，得到了喹啉-3-羧酸。
在1升高压釜中加入甲醇(400毫升)、2，3-二氯喹啉(40.0克)、三苯基膦(1.60克)和氯化钯(0.24克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到160℃，维持3小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到2，3-喹啉二羧酸二甲酯(42.5克)。
2，3-喹啉二羧酸二甲酯(35.0克)溶解于甲醇(100毫升)中，加入10％NaOH水溶液(200毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀(26.1克)，即2，3-喹啉二羧酸。将2，3-喹啉二羧酸(26.1克)加入苯甲醚(300毫升)中，搅拌下加热到153℃，维持四小时(注意：此分解反应有失控的可能性，95℃以上时应当缓慢地升温；量大时最好采用连续流反应器。下同)。冷却到室温，滤出析出的沉淀，即3-喹啉羧酸。
实施例2
4-异喹啉羧酸的制备
在100毫升高压釜中加入甲醇(40毫升)、3，4-二氯异喹啉(4.0克)、三苯基膦(0.16克)和氯化钯(0.02克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到160℃，维持3小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到3，4-异喹啉二羧酸二甲酯(4.1克)。
3，4-异喹啉二羧酸二甲酯(3.5克)溶解于甲醇(20毫升)中，加入10％NaOH水溶液(20毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀(2.7克)，即3，4-异喹啉二羧酸。将3，4-异喹啉二羧酸(2.7克)加入苯甲醚(30毫升)中，搅拌下加热到153℃，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即4-异喹啉羧酸。
实施例3
从3，4-二溴异喹啉制备4-异喹啉羧酸
在100毫升高压釜中加入甲醇(40毫升)、3，4-二溴异喹啉(4.2克)、Co2(CO)8(0.10克)。充入一氧化碳，维持15atm压力。反应物加热到100℃，维持3小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到3，4-异喹啉二羧酸二甲酯(4.1克)。3，4-异喹啉二羧酸二甲酯(3.5克)溶解于甲醇(20毫升)中，加入10％NaOH水溶液(20毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀(2.7克)，即3，4-异喹啉二羧酸。将3，4-异喹啉二羧酸(2.7克)加入苯甲醚(30毫升)中，搅拌下加热到153℃，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即4-异喹啉羧酸。
实施例4
从6-甲基-2，3-二氯喹啉制备6-甲基-3-喹啉羧酸
在100毫升高压釜中加入甲醇(20毫升)、6-甲基-2，3-二氯喹啉(2.0克)、三苯基膦(0.10克)和氯化钯(0.02克)。充入一氧化碳，维持20atm压力。反应物加热到150℃，维持3小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到6-甲基-2，3-喹啉二羧酸二甲酯(1.8克)。6-甲基-2，3-喹啉二羧酸二甲酯(1.8克)溶解于甲醇(10毫升)中，加入10％NaOH水溶液(10毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀(1.2克)，即6-甲基-3，4-异喹啉二羧酸。将6-甲基-3，4-异喹啉二羧酸(1.2克)加入苯甲醚(15毫升)中，搅拌下加热到153℃，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即6-甲基-3-喹啉羧酸。
实施例5
从4-羟基-2，3-二氯喹啉制备4-羟基-3-喹啉羧酸
在100毫升高压釜中加入甲醇(20毫升)、4-羟基-2，3-二氯喹啉(1.0克)、三苯基膦(0.10克)和氯化钯(0.02克)。充入一氧化碳，维持20atm压力。反应物加热到140℃，维持4小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到4-羟基-2，3-喹啉二羧酸二甲酯(0.9克)。4-羟基-2，3-喹啉二羧酸二甲酯(0.9克)溶解于甲醇(5毫升)中，加入10％NaOH水溶液(5毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀(0.6克)，即4-羟基-3，4-异喹啉二羧酸。将4-羟基-3，4-异喹啉二羧酸(0.6克)加入苯甲醚(10毫升)中，搅拌下加热到153℃，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即4-羟基-3-喹啉羧酸。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (2)

1.一种合成取代的3-喹啉羧酸及类似物的方法，包括以下步骤：
官能团化的喹啉经过羰基化和脱羧，制备取代的3-喹啉羧酸和4-异喹啉羧酸，反应式如下：
Figure FSB00000828342500011
其中，
所述X1，X2分别独立为：Cl、Br、I、烷氧羰基；
所述R1，R2分别独立为：氢原子、烷基、烷氧基、硝基、卤素、羟基、羰基；
所述Y分别独立为：OH、烷氧基；
所述催化剂[M]是Pd、Co及它们的化合物。
2.根据权利要求1所述的合成取代的3-喹啉羧酸及类似物的方法，其特征在于，所述脱羧包括直接脱去-COOH、烷氧羰基。
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Wilhelm Bartmann等.SYNTHESIS AND REACTIONS OF ISOQUINOLINE DERIVATIVES V. SYNTHESIS AND REACTIONS OF 3-CHLOROISOQUINOLINE-4-CARBOXYLIC ACIDS.《heterocycles》.1989,第29卷(第4期),707-718. *

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