CN101781245A - 一种合成取代的吡啶-3-羧酸及类似物的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备多种取代的吡啶-3-羧酸的化学合成方法，即从官能团化的吡啶出发，经过羰基化和选择性脱羧，制备取代的吡啶-3-羧酸。该方法操作简便、产品质量好、收率高，适合工业规模的生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法，具体涉及一种合成取代的吡啶-3-羧酸的新方法，从官能团化的吡啶出发，经过羰基化和选择性脱羧，制备多种取代的吡啶-3-羧酸。
背景技术
取代的吡啶-3-羧酸是重要的有机化合物，尤其在药物化学中有广泛的应用。以5-三氟甲基吡啶-3-羧酸1为例，这个化合物虽然已经商品化，但是价格昂贵。至今为止，关于5-三氟甲基吡啶-3-羧酸的合成方法只有两个报导：
一种合成方法[Cottet，F.；Marull，M.；Lefebvre，O.；Schlosser，M.Eur.J.Org.Chem.2003，8，1559.]是从2-氯-5-三氟甲基吡啶出发，经过定向锂化、碘化、碘原子转位、碘-锂交换、羧基化、Pd/C催化脱去氯原子，合成了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸。这种方法比较繁琐，而且三次使用丁基锂，要求无水无氧条件，因此不易实现工业化。
另一种方法[Ashimori，A.；Ono，T.；Uchida，T.；Ohtaki，Y.；Fukaya，C.Chem.Pharm.Bull.1990，38，2446]是经过钯催化的3-氯-5-三氟甲基吡啶与三甲基铝的偶联反应得到3-甲基-5-三氟甲基吡啶，然后氧化甲基为羧基，从而合成了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸。这种方法虽然步骤少，但是原料3-氯-5-三氟甲基吡啶和钯催化体系价格不菲，而且三甲基铝极易燃烧，另外第二步反应需要过渡金属氧化剂，生成当量的有毒的废物，这些因素都限制了这种方法的工业化。
发明内容
为了克服制备方法繁琐以及生成有毒的废物的问题，本发明提供一种合成取代的吡啶-3-羧酸的新方法。该方法操作简便，产品质量好，收率高，适合大量制备这些化合物。
本发明的技术方案是：
一种合成取代的吡啶-3-羧酸及类似物的新方法，包括以下步骤：
官能团化的吡啶经过羰基化和脱羧，制备取代的吡啶-3-羧酸，反应式如下：
其中，
所述X1，X2分别独立为：Cl、Br、I、烷氧羰基；
所述R1，R2，R3分别独立为：氢原子、烷基、烷氧基、硝基、卤素、羟基、羰基、芳基；
所述Y分别独立为：OH、烷氧基以及胺基；
所述催化剂[M]包括Pd、Ni、Co及它们的化合物。
所述脱羧包括直接脱去-COOH、烷氧羰基COOR。
所述脱羧包括间接脱去-COOH，烷氧羰基COOR和酰胺基。
所述羰基化步骤中充入一氧化碳，维持15-60atm压力；反应物加热到80-200℃，维持1-15小时。
所述脱羧搅拌下加热到80-200℃，维持2-16小时。
本发明具有的优点：
1、该方法经过羰基化和选择性脱羧，步骤较少，操作简便。
2、使用原料比较容易获得。
3、整个反应中几乎不产生有毒的废弃物，利于环保；
4、产品质量好，收率高，适合大量制备取代的吡啶-3-羧酸。
综上所述，该方法适合工业规模的生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶2制备5-三氟甲基-3-吡啶-3-羧酸(结构1)为例：
2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(结构式2)价廉易得，以它为原料，经过钯催化的羰基化反应，得到5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3)；5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3)水解得到5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸(结构式4)；最后在加热条件下，选择性脱去2位的羧基，得到了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸(结构式1)。
在一升高压釜中加入乙醇(400毫升)、2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(40.0克)、三苯基膦(1.60克)和醋酸钯(0.24克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到150℃，维持5小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物经过减压蒸馏，得到5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3)(42.2克)。
5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3)(34.0克)溶解于乙醇(100毫升)中，加入10％NaOH水溶液(100毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀(25.1克)，即5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸(结构式4)。将5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸(结构式4)(25.1克)加入苯甲醚(400毫升)中，搅拌下加热到153℃，维持四小时。(注意：此分解反应有失控的可能性，95℃以上时应当缓慢地升温；量大时最好采用连续流反应器。下同)，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即5-三氟甲基吡啶-3-羧酸(结构式1)。
实施例2
从5，6-二氯-2-甲基吡啶可以制备6-甲基吡啶-3-羧酸：
在一升高压釜中加入甲醇(400毫升)、5，6-二氯-2-甲基吡啶(40.0克)、三苯基膦(1.60克)和氯化钯(0.24克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到150℃，维持5小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物经过减压蒸馏，得到6-甲基-2，3-吡啶二羧酸甲酯(40.7克)。6-甲基-2，3-吡啶二羧酸甲酯(34.0克)溶解于甲醇(50毫升)中，加入10％NaOH水溶液(100毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀(24.2克)，即6-甲基-2，3-吡啶二羧酸。将6-甲基-2，3-吡啶二羧酸(25.0克)加入苯甲醚(400毫升)中，搅拌下加热到153℃，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即6-甲基吡啶-3-羧酸。
实施例3
从2，3-二氯-5-硝基吡啶可以制备5-硝基吡啶-3-羧酸：
在100毫升高压釜中加入甲醇(40毫升)、2，3-二氯-5-硝基吡啶(4.0克)、三苯基膦(0.16克)和氯化钯(0.02克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到150℃，维持5小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到5-硝基-2，3-吡啶二羧酸甲酯(4.3克)。5-硝基-2，3-吡啶二羧酸甲酯(4.3克)溶解于甲醇(20毫升)中，加入10％NaOH水溶液(10毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀(2.4克)，即5-硝基-2，3-吡啶二羧酸。将6-甲基-2，3-吡啶二羧酸(2.4克)加入苯甲醚(40毫升)中，搅拌下加热到153℃，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即5-硝基吡啶-3-羧酸。
实施例4
从3-羟基-5，6-二氯吡啶可以制备5-羟基吡啶-3-羧酸：
在100毫升高压釜中加入甲醇(40毫升)、3-羟基-5，6-二氯吡啶(4.0克)、Co2(CO)8(0.10克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到200℃，维持1小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到5-羟基-2，3-吡啶二羧酸甲酯(4.0克)。5-羟基-2，3-吡啶二羧酸甲酯(4.0克)溶解于甲醇(20毫升)中，加入10％NaOH水溶液(10毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀(2.1克)，即5-羟基-2，3-吡啶二羧酸。将6-甲基-2，3-吡啶二羧酸(2.1克)加入苯甲醚(30毫升)中，搅拌下加热到153℃，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即5-羟基吡啶-3-羧酸。
实施例5
从3-溴吡啶-2-羧酸甲酯可以制备吡啶-3-羧酸：
在100毫升高压釜中加入甲醇(40毫升)、3-溴吡啶-2-羧酸甲酯(4.0克)、NiCl2(PPh)3(0.2克)。充入一氧化碳，维持15atm压力。反应物加热到100℃，维持4小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到2，3-吡啶二羧酸甲酯。2，3-吡啶二羧酸甲酯(3.0克)溶解于甲醇(20毫升)中，加入10％NaOH水溶液(10毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2，滤出析出的沉淀，晾干后加入苯甲醚(20毫升)中，搅拌下加热到153℃，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即吡啶-3-羧酸。
实施例6
从5，6-二氯-3-乙酰基吡啶可以制备5-乙酰基吡啶-3-羧酸甲酯：
在一升高压釜中加入甲醇(30毫升)、5，6-二氯-3-乙酰基吡啶(4.0克)、三苯基膦(1.60克)和氯化钯(0.24克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到80℃，维持15小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物溶解于DMSO(20毫升)中，加入氯化钠(4.0克)，加热回流4小时。冷却到室温，减压除去溶剂，剩余物经过柱层析分离，得到5-乙酰基吡啶-3-羧酸甲酯。
实施例7
从3-碘吡啶-2-羧酸甲酯可以制备吡啶-3-羧酸：
在100毫升高压釜中加入丙胺(10毫升)、3-碘吡啶-2-羧酸甲酯(1.0克)、Co2(CO)8(0.10克)。充入一氧化碳，维持15atm压力。反应物加热到100℃，维持4小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物中加入50％NaOH水溶液(10毫升)，加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为3，滤出析出的沉淀，晾干后加入苯甲醚(20毫升)中，搅拌下加热到153℃，维持四小时，然后冷却到室温，滤出析出的沉淀，即吡啶-3-羧酸。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (5)
1.一种合成取代的吡啶-3-羧酸及类似物的新方法，包括以下步骤：官能团化的吡啶经过羰基化和脱羧，制备取代的吡啶-3-羧酸，反应式如下：
其中，
所述X1，X2分别独立为：Cl、Br、I、烷氧羰基；
所述R1，R2，R3分别独立为：氢原子、烷基、烷氧基、硝基、卤素、羟基、羰基、芳基；
所述Y分别独立为：OH、烷氧基以及胺基；
所述催化剂[M]包括Pd、Ni、Co及它们的化合物。
2.根据权利要求1所述的合成取代的吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于，所述脱羧包括直接脱去-COOH、烷氧羰基COOR。
3.根据权利要求1所述的合成取代的吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于，所述脱羧包括间接脱去-COOH，烷氧羰基COOR和酰胺基。
4.根据权利要求1所述的合成取代的吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于，所述羰基化步骤中充入一氧化碳，维持15-60atm压力；反应物加热到80-200℃，维持1-15小时。
5.根据权利要求1所述的合成取代的吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于，所述脱羧搅拌下加热到80-200℃，维持2-16小时。
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| CN200910054014A CN101781245A (zh) | 2009-06-26 | 2009-06-26 | 一种合成取代的吡啶-3-羧酸及类似物的新方法 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN109384714A (zh) * | 2017-08-02 | 2019-02-26 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 取代或未取代的2,3-吡啶二羧酸的回收方法及生产方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7009058B1 (en) * | 1996-07-23 | 2006-03-07 | Lonza Ag | Method for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid esters |
| CN101353322A (zh) * | 2008-09-09 | 2009-01-28 | 浙江大学 | 高温液态水中吡啶二甲酸无催化脱羧制备烟酸的方法 |
-
2009
- 2009-06-26 CN CN200910054014A patent/CN101781245A/zh active Pending
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| CN109384714B (zh) * | 2017-08-02 | 2021-04-30 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 取代或未取代的2,3-吡啶二羧酸的回收方法及生产方法 |
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