CN101781245A - 一种合成取代的吡啶-3-羧酸及类似物的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备多种取代的吡啶-3-羧酸的化学合成方法,即从官能团化的吡啶出发,经过羰基化和选择性脱羧,制备取代的吡啶-3-羧酸。该方法操作简便、产品质量好、收率高,适合工业规模的生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法,具体涉及一种合成取代的吡啶-3-羧酸的新方法,从官能团化的吡啶出发,经过羰基化和选择性脱羧,制备多种取代的吡啶-3-羧酸。
背景技术
取代的吡啶-3-羧酸是重要的有机化合物,尤其在药物化学中有广泛的应用。以5-三氟甲基吡啶-3-羧酸1为例,这个化合物虽然已经商品化,但是价格昂贵。至今为止,关于5-三氟甲基吡啶-3-羧酸的合成方法只有两个报导:
一种合成方法[Cottet,F.;Marull,M.;Lefebvre,O.;Schlosser,M.Eur.J.Org.Chem.2003,8,1559.]是从2-氯-5-三氟甲基吡啶出发,经过定向锂化、碘化、碘原子转位、碘-锂交换、羧基化、Pd/C催化脱去氯原子,合成了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸。这种方法比较繁琐,而且三次使用丁基锂,要求无水无氧条件,因此不易实现工业化。
另一种方法[Ashimori,A.;Ono,T.;Uchida,T.;Ohtaki,Y.;Fukaya,C.Chem.Pharm.Bull.1990,38,2446]是经过钯催化的3-氯-5-三氟甲基吡啶与三甲基铝的偶联反应得到3-甲基-5-三氟甲基吡啶,然后氧化甲基为羧基,从而合成了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸。这种方法虽然步骤少,但是原料3-氯-5-三氟甲基吡啶和钯催化体系价格不菲,而且三甲基铝极易燃烧,另外第二步反应需要过渡金属氧化剂,生成当量的有毒的废物,这些因素都限制了这种方法的工业化。
发明内容
为了克服制备方法繁琐以及生成有毒的废物的问题,本发明提供一种合成取代的吡啶-3-羧酸的新方法。该方法操作简便,产品质量好,收率高,适合大量制备这些化合物。
本发明的技术方案是:
一种合成取代的吡啶-3-羧酸及类似物的新方法,包括以下步骤:
官能团化的吡啶经过羰基化和脱羧,制备取代的吡啶-3-羧酸,反应式如下:
其中,
所述X1,X2分别独立为:Cl、Br、I、烷氧羰基;
所述R1,R2,R3分别独立为:氢原子、烷基、烷氧基、硝基、卤素、羟基、羰基、芳基;
所述Y分别独立为:OH、烷氧基以及胺基;
所述催化剂[M]包括Pd、Ni、Co及它们的化合物。
所述脱羧包括直接脱去-COOH、烷氧羰基COOR。
所述脱羧包括间接脱去-COOH,烷氧羰基COOR和酰胺基。
所述羰基化步骤中充入一氧化碳,维持15-60atm压力;反应物加热到80-200℃,维持1-15小时。
所述脱羧搅拌下加热到80-200℃,维持2-16小时。
本发明具有的优点:
1、该方法经过羰基化和选择性脱羧,步骤较少,操作简便。
2、使用原料比较容易获得。
3、整个反应中几乎不产生有毒的废弃物,利于环保;
4、产品质量好,收率高,适合大量制备取代的吡啶-3-羧酸。
综上所述,该方法适合工业规模的生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。
实施例1
以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶2制备5-三氟甲基-3-吡啶-3-羧酸(结构1)为例:
2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(结构式2)价廉易得,以它为原料,经过钯催化的羰基化反应,得到5-三氟甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3);5-三氟甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3)水解得到5-三氟甲基-2,3-吡啶二羧酸(结构式4);最后在加热条件下,选择性脱去2位的羧基,得到了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸(结构式1)。
在一升高压釜中加入乙醇(400毫升)、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(40.0克)、三苯基膦(1.60克)和醋酸钯(0.24克)。充入一氧化碳,维持40atm压力。反应物加热到150℃,维持5小时。冷却到室温,蒸馏除去溶剂,粗产物经过减压蒸馏,得到5-三氟甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3)(42.2克)。
5-三氟甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3)(34.0克)溶解于乙醇(100毫升)中,加入10%NaOH水溶液(100毫升),加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2,滤出析出的沉淀(25.1克),即5-三氟甲基-2,3-吡啶二羧酸(结构式4)。将5-三氟甲基-2,3-吡啶二羧酸(结构式4)(25.1克)加入苯甲醚(400毫升)中,搅拌下加热到153℃,维持四小时。(注意:此分解反应有失控的可能性,95℃以上时应当缓慢地升温;量大时最好采用连续流反应器。下同),然后冷却到室温,滤出析出的沉淀,即5-三氟甲基吡啶-3-羧酸(结构式1)。
实施例2
从5,6-二氯-2-甲基吡啶可以制备6-甲基吡啶-3-羧酸:
在一升高压釜中加入甲醇(400毫升)、5,6-二氯-2-甲基吡啶(40.0克)、三苯基膦(1.60克)和氯化钯(0.24克)。充入一氧化碳,维持40atm压力。反应物加热到150℃,维持5小时。冷却到室温,蒸馏除去溶剂,粗产物经过减压蒸馏,得到6-甲基-2,3-吡啶二羧酸甲酯(40.7克)。6-甲基-2,3-吡啶二羧酸甲酯(34.0克)溶解于甲醇(50毫升)中,加入10%NaOH水溶液(100毫升),加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2,滤出析出的沉淀(24.2克),即6-甲基-2,3-吡啶二羧酸。将6-甲基-2,3-吡啶二羧酸(25.0克)加入苯甲醚(400毫升)中,搅拌下加热到153℃,维持四小时,然后冷却到室温,滤出析出的沉淀,即6-甲基吡啶-3-羧酸。
实施例3
从2,3-二氯-5-硝基吡啶可以制备5-硝基吡啶-3-羧酸:
在100毫升高压釜中加入甲醇(40毫升)、2,3-二氯-5-硝基吡啶(4.0克)、三苯基膦(0.16克)和氯化钯(0.02克)。充入一氧化碳,维持40atm压力。反应物加热到150℃,维持5小时。冷却到室温,蒸馏除去溶剂,粗产物用柱色谱纯化,得到5-硝基-2,3-吡啶二羧酸甲酯(4.3克)。5-硝基-2,3-吡啶二羧酸甲酯(4.3克)溶解于甲醇(20毫升)中,加入10%NaOH水溶液(10毫升),加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2,滤出析出的沉淀(2.4克),即5-硝基-2,3-吡啶二羧酸。将6-甲基-2,3-吡啶二羧酸(2.4克)加入苯甲醚(40毫升)中,搅拌下加热到153℃,维持四小时,然后冷却到室温,滤出析出的沉淀,即5-硝基吡啶-3-羧酸。
实施例4
从3-羟基-5,6-二氯吡啶可以制备5-羟基吡啶-3-羧酸:
在100毫升高压釜中加入甲醇(40毫升)、3-羟基-5,6-二氯吡啶(4.0克)、Co2(CO)8(0.10克)。充入一氧化碳,维持40atm压力。反应物加热到200℃,维持1小时。冷却到室温,蒸馏除去溶剂,粗产物用柱色谱纯化,得到5-羟基-2,3-吡啶二羧酸甲酯(4.0克)。5-羟基-2,3-吡啶二羧酸甲酯(4.0克)溶解于甲醇(20毫升)中,加入10%NaOH水溶液(10毫升),加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2,滤出析出的沉淀(2.1克),即5-羟基-2,3-吡啶二羧酸。将6-甲基-2,3-吡啶二羧酸(2.1克)加入苯甲醚(30毫升)中,搅拌下加热到153℃,维持四小时,然后冷却到室温,滤出析出的沉淀,即5-羟基吡啶-3-羧酸。
实施例5
从3-溴吡啶-2-羧酸甲酯可以制备吡啶-3-羧酸:
在100毫升高压釜中加入甲醇(40毫升)、3-溴吡啶-2-羧酸甲酯(4.0克)、NiCl2(PPh)3(0.2克)。充入一氧化碳,维持15atm压力。反应物加热到100℃,维持4小时。冷却到室温,蒸馏除去溶剂,粗产物用柱色谱纯化,得到2,3-吡啶二羧酸甲酯。2,3-吡啶二羧酸甲酯(3.0克)溶解于甲醇(20毫升)中,加入10%NaOH水溶液(10毫升),加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为2,滤出析出的沉淀,晾干后加入苯甲醚(20毫升)中,搅拌下加热到153℃,维持四小时,然后冷却到室温,滤出析出的沉淀,即吡啶-3-羧酸。
实施例6
从5,6-二氯-3-乙酰基吡啶可以制备5-乙酰基吡啶-3-羧酸甲酯:
在一升高压釜中加入甲醇(30毫升)、5,6-二氯-3-乙酰基吡啶(4.0克)、三苯基膦(1.60克)和氯化钯(0.24克)。充入一氧化碳,维持40atm压力。反应物加热到80℃,维持15小时。冷却到室温,蒸馏除去溶剂,粗产物溶解于DMSO(20毫升)中,加入氯化钠(4.0克),加热回流4小时。冷却到室温,减压除去溶剂,剩余物经过柱层析分离,得到5-乙酰基吡啶-3-羧酸甲酯。
实施例7
从3-碘吡啶-2-羧酸甲酯可以制备吡啶-3-羧酸:
在100毫升高压釜中加入丙胺(10毫升)、3-碘吡啶-2-羧酸甲酯(1.0克)、Co2(CO)8(0.10克)。充入一氧化碳,维持15atm压力。反应物加热到100℃,维持4小时。冷却到室温,蒸馏除去溶剂,粗产物中加入50%NaOH水溶液(10毫升),加热回流2小时。用浓盐酸调节pH约为3,滤出析出的沉淀,晾干后加入苯甲醚(20毫升)中,搅拌下加热到153℃,维持四小时,然后冷却到室温,滤出析出的沉淀,即吡啶-3-羧酸。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的合成取代的吡啶-3-羧酸的方法,其特征在于,所述脱羧包括直接脱去-COOH、烷氧羰基COOR。
3.根据权利要求1所述的合成取代的吡啶-3-羧酸的方法,其特征在于,所述脱羧包括间接脱去-COOH,烷氧羰基COOR和酰胺基。
4.根据权利要求1所述的合成取代的吡啶-3-羧酸的方法,其特征在于,所述羰基化步骤中充入一氧化碳,维持15-60atm压力;反应物加热到80-200℃,维持1-15小时。
5.根据权利要求1所述的合成取代的吡啶-3-羧酸的方法,其特征在于,所述脱羧搅拌下加热到80-200℃,维持2-16小时。
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CN109384714A (zh) * | 2017-08-02 | 2019-02-26 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 取代或未取代的2,3-吡啶二羧酸的回收方法及生产方法 |
Citations (2)
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US7009058B1 (en) * | 1996-07-23 | 2006-03-07 | Lonza Ag | Method for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid esters |
CN101353322A (zh) * | 2008-09-09 | 2009-01-28 | 浙江大学 | 高温液态水中吡啶二甲酸无催化脱羧制备烟酸的方法 |
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CN109384714B (zh) * | 2017-08-02 | 2021-04-30 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 取代或未取代的2,3-吡啶二羧酸的回收方法及生产方法 |
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