CN116606236A - 一种6-苄氧基色氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种6‑苄氧基色氨酸的合成方法，主要解决现有合成工艺繁琐、效率低的技术问题。本发明技术方案如下：一种6‑苄氧基色氨酸衍生物的合成方法，所述反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种快速简便合成6-苄氧基色氨酸的方法。将文献中报道的反应路线由多步反应缩短为3步反应，提高了合成效率。
背景技术
色氨酸是一种人体必需氨基酸,对生命的新陈代谢、生长发育起着重要的作用,广泛应用在食品、饲料、医药和化工等行业。色氨酸衍生物也被广泛用于生物医药领域。文献美国化学会志（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 35, 14322–14331）报道了一种6-苄基色氨酸的合成方法，具体如下：
该方法以6-苄氧基吲哚为起始原料，经过6步反应得到目标产物，该合成方法不仅繁琐，还需要不对称高压氢化，成本昂贵。
药物化学（ChemMedChem 2022, 17, e202200308）报道了另外一种合成6-苄基色氨酸的方法，具体如下：
该方法起始物料为6-苄氧基吲哚，经过8步反应得到目标产物，该路线需要不对称催化，氢化等反应，合成极其繁琐，成本昂贵。
相关报道中，目标产物的合成需要6步以上反应才能完成，效率低下。
发明内容
本发明的目的是提供一种快速简便合成6-苄氧基色氨酸的方法，主要解决现有合成方法合成步骤多、效率低的技术问题。本发明方法具有操作简便，易于工业化生产的特点。
本发明技术方案如下：一种6-苄氧基色氨酸的合成方法，所述反应式如下：
步骤一，6-苄氧基-3-卤代吲哚溶于有机溶剂与（R） -2-叔丁氧羰基氨基-3-碘代丙酸甲酯在金属钯催化剂作用下反应得到中间体1； 步骤二，中间体1经氢氧化锂水解脱除甲基得到中间体2；步骤三，中间体2经氯化氢/乙酸乙酯溶液脱除保护基得到目标产品6-苄氧基色氨酸。
X是卤素原子，选自：Cl、Br或I中的一种。
所述的有机溶剂选自下述的一种或者几种：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、DMF。优选DMF、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种。
所述的金属钯催化剂为四（三苯基膦）钯或Pd2(dba)3。
反应温度为0-100℃，优选40-80℃。
本发明的有益效果：本发明提供了一种色氨酸衍生物的快速简便合成方法。将文献中报道的反应路线由6-8步缩短为3步反应，大大提高了合成效率。
具体实施方式
依据具体的实施方式对本发明进行进一步的说明，本发明不仅限于这些实施例。
实施例1
步骤一 150mL反应瓶中，加入DMF（20 ml），开启搅拌，依次加入锌粉（9.75 g，0.149 mol），碘（3.78 g，14.9 mmol）， N2置换3次，滴加3-氯-6-苄氧基吲哚（14.1 g,0.0547 mol）的30 ml DMF溶液，滴毕，加入（R） -2-苄氧羰基氨基-3-碘代丙酸甲酯（18.0 g0.0497 mol），四（三苯基膦）钯（1.72 g 1.49 mmol）N2置换3次，升温至50-60℃反应搅拌12h，反应完全，将反应液倒入100 mL水中，用200 mL 乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤一次，有机相除去溶剂，柱层析纯化（200-300目硅胶， 石油醚/乙酸乙酯体积比=10:1流动相）得到17.5 g中间体，收率83%。
步骤二 取250 ml反应瓶，加入上一步的中间体（17.5 g， 41.2 mmol），THF（100ml），开启搅拌，滴加1M氢氧化锂水溶液（62 ml，61.8 mmol），加完后室温搅拌1小时，40℃减压浓缩除去THF，水相用石油醚50 ml萃取2次，水相用固体柠檬酸调pH~4，有固体析出，过滤，得到固体15.2 g，收率 90%；
步骤三 将上述得到的15.2 g 中间体用1.0 M氯化氢/乙酸乙酯（74 mL, 2.0 eq）溶解，搅拌12小时，减压浓缩干，加入水（152 mL），用碳酸氢钠调pH至5-7，有大量固体析出，过滤得到目标产品9.2 g，收率80%，核磁与文献报道一致。1H-NMR (400 MHz, CDOD3): δ(ppm) = 3.80 (s, 2 H), 4.30 (dd, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.99(d, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.41 (d,1 H), 7.43 - 7.46 (m, 2 H)。
实施例2
步骤一 150 mL反应瓶中，加入四氢呋喃（20 ml），开启搅拌，依次加入锌粉（9.75g，0.149 mol），碘（3.78 g，14.9 mmol）， N2置换3次，滴加3-溴-6-苄氧基吲哚（16.5 g,0.0547mol）的30 ml 四氢呋喃溶液，滴毕，加入（R）-2-苄氧羰基氨基-3-碘代丙酸甲酯（18.0 g 0.0497 mol），四（三苯基膦）钯（1.72 g 1.49 mmol）N2置换3次，升温至40-50℃反应搅拌12h，反应完全，将反应液倒入100 mL水中，用200 mL 乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤一次，有机相除去溶剂，柱层析纯化（200-300目硅胶， 石油醚/乙酸乙酯体积比=10:1流动相）得到16.9 g目标产品，收率80%。
步骤二 取250 ml反应瓶，加入上一步的产物（16.9 g， 39.8 mmol），THF（97 ml），开启搅拌，滴加1M氢氧化锂水溶液（60 ml，59.7 mmol），加完后室温搅拌1小时，40℃减压浓缩除去THF，水相用石油醚50 ml萃取2次，水相用固体柠檬酸调pH~4，有固体析出，过滤，得到固体15.5 g，收率 95%；
步骤三 将上述得到的15.5 g 中间体用1.0 M氯化氢/乙酸乙酯（76 mL, 2.0 eq）溶解，搅拌12小时，减压浓缩干，加入水（152 mL），用碳酸氢钠调pH至5-7，有大量固体析出，过滤得到目标产品10 g，收率85%，核磁与文献报道一致。1H-NMR (400 MHz, CDOD3): δ(ppm) = 3.80 (s, 2 H), 4.30 (dd, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.99(d, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.41 (d,1 H), 7.43 - 7.46 (m, 2 H)。
实施例3
步骤一 150 mL反应瓶中，加入乙酸乙酯（20 ml），开启搅拌，依次加入锌粉（9.75g，0.149 mol），碘（3.78 g，14.9 mmol）， N2置换3次，滴加3-碘-6-苄氧基吲哚（19.1 g，0.0547 mol）的30 ml 乙酸乙酯溶液，滴毕，加入（R） -2-苄氧羰基氨基-3-碘代丙酸甲酯（18.0 g, 0.0497 mol），Sphos（1.02 g 2.49 mmol），Pd2(dba)3（1.36 g 1.49 mmol），N2置换3次，升温至70-80℃反应搅拌12 h，反应完全，将反应液倒入100 mL水中，用200 mL 乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤一次，有机相除去溶剂，柱层析纯化（200-300目硅胶， 石油醚/乙酸乙酯体积比=10:1流动相）得到17.9 g中间体，收率85%。
步骤二 取250 ml反应瓶，加入上一步的产物（17.9 g， 41.2 mmol），THF（102ml），开启搅拌，滴加1M氢氧化锂水溶液（62 ml，61.8 mmol），加完后室温搅拌1小时，40℃减压浓缩除去THF，水相用石油醚50 ml萃取2次，水相用固体柠檬酸调pH~4，有固体析出，过滤，得到固体15.9 g，收率 92%；
步骤三 将上述得到的15.9 g 中间体用1.0 M氯化氢/乙酸乙酯（77 mL, 2.0 eq）溶解，搅拌12小时，减压浓缩干，加入水（152 mL），用碳酸氢钠调pH至5-7，有大量固体析出，过滤得到目标产品9.6 g，收率80%，核磁与文献报道一致。1H-NMR (400 MHz, CDOD3): δ(ppm) = 3.80 (s, 2 H), 4.30 (dd, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.99(d, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.41 (d,1 H), 7.43 - 7.46 (m, 2 H)。
Claims (6)
1. 一种6-苄氧基色氨酸的合成方法，其特征是：包括以下步骤：步骤一，6-苄氧基-3-卤代吲哚溶于有机溶剂与（R） -2-叔丁氧羰基氨基-3-碘代丙酸甲酯在金属钯催化剂作用下反应得到中间体1； 步骤二，中间体1经氢氧化锂水解脱除甲基得到中间体2；步骤三，中间体2经氯化氢/乙酸乙酯溶液脱除保护基得到目标产品6-苄氧基色氨酸；所述反应式如下：
；其中： X是卤素原子，选自：Cl、Br或I中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种6-苄氧基色氨酸的合成方法，其特征是：步骤一所述的有机溶剂选自下述的一种或者几种：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、DMF。
3.根据权利要求2所述的一种6-苄氧基色氨酸的合成方法，其特征是：步骤一所述的有机溶剂选自DMF、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种6-苄氧基色氨酸的合成方法，其特征是：步骤一所述的金属钯催化剂为四（三苯基膦）钯或Pd2(dba)3。
5.根据权利要求1所述的一种6-苄氧基色氨酸的合成方法，其特征是：步骤一反应温度为0-100℃。
6.根据权利要求6所述的一种6-苄氧基色氨酸的合成方法，其特征是：步骤一反应温度为40-80℃。
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