CN117843672B - L-6-羟基色氨酸衍生物及中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了L‑6‑羟基色氨酸衍生物及中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明提供了多种L‑6‑羟基色氨酸衍生物中间体的制备方法，在此基础上能够制备得到L‑6‑羟基色氨酸衍生物，产物收率高且生产成本低。具体的，本发明采用具有式1所示结构的化合物A6‑0作为起始反应原料，经过TIPS保护反应、偶联反应、碳硼键氧化反应、羟基的苄基保护反应、脱TIPS保护基反应、脱Boc保护基反应、甲酯水解反应与氨基的9‑芴甲氧羰基保护反应得到L‑6‑羟基色氨酸衍生物，起始反应原料便于通过商业化途径购买得到，且其价格低廉，产物收率较高，工艺流程短且操作方便，便于实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其涉及L-6-羟基色氨酸衍生物及中间体的制备方法。
背景技术
色氨酸又被称为氨基吲哚丙酸，构型包括L-型、D-型和DL-型，其中能被人体吸收的只有L-型，其作为必需氨基酸之一，对人和动物的生长发育、新陈代谢有很大的影响。人体和动物自身不能合成L-色氨酸且其易缺乏，必须从食物中摄取，故L-色氨酸的潜在需求量非常大，目前被广泛应用在医药、食品以及饲料当中。当前，L-色氨酸及其衍生物的生产技术经过多年的研究与发展已经日益成熟，如可以通过蛋白质水解或微生物发酵法得到。
然而，关于L-羟基色氨酸及其衍生物的合成生产技术仍亟待发展。其中L-5-羟基色氨酸（L-5-Hydroxytryptophan，L-5-HTP）是一种天然氨基酸和膳食补充剂，可作为抗抑郁剂、食欲抑制剂和睡眠辅助剂，是神经递质血清素的前体，是利血平（reserpine）的拮抗剂。L-6-羟基色氨酸（L-6-Hydroxytryptophan）作为amanitin类环肽毒素的一个关键非天然手性氨基酸砌块，在该类环肽毒素Payloads的高效全合成中有重要应用。L-6-羟基色氨酸在多肽药物、食品、饲料工业中具有巨大的潜在需求。截止目前，关于L-6-羟基色氨酸及其衍生物的制备，尚无微生物发酵途径，现有技术中的化学合成方法均存在路线繁琐、生产成本高且产物收率低的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供L-6-羟基色氨酸衍生物及中间体的制备方法，采用本发明提供的方法制备L-6-羟基色氨酸衍生物及中间体，工艺流程短、操作方便、生产成本低且产物收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C的制备方法，包括以下步骤：
将化合物A6-0进行TIPS保护反应，得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A进行偶联反应，得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B进行碳硼键氧化反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C；
所述化合物A6-0、L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A、L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B与L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C的结构式依次如式1、式2、式3与式4所示：
式1；/>式2；/>式3；/>式4。
本发明提供了一种L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D的制备方法，包括以下步骤：
按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C进行羟基的苄基保护反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D；
所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D的结构式如式5所示：
式5。
本发明提供了一种L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E的制备方法，包括以下步骤：
按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D进行脱TIPS保护基反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E；
所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E的结构式如式6所示：
式6。
本发明提供了一种L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F的制备方法，包括以下步骤：
按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E进行脱Boc保护基反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F；
所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F的结构式如式7所示：
式7。
本发明提供了一种L-6-羟基色氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F进行甲酯水解反应与氨基的9-芴甲氧羰基保护反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物；
所述L-6-羟基色氨酸衍生物的结构式如式8所示：
式8。
优选地，所述碳硼键氧化反应在过硼酸钠四水合物与叔丁醇钾存在条件下进行。
优选地，所述羟基的苄基保护反应所用苄基试剂包括苄基溴，所述羟基的苄基保护反应在碘化钾与碳酸钾存在条件下进行。
优选地，所述脱TIPS保护基反应在四丁基氟化铵存在条件下进行。
优选地，所述脱Boc保护基反应在三氟乙酸存在条件下进行。
本发明提供了合成L-6-羟基色氨酸衍生物的中间体，包括具有式4、式5、式6或式7所示结构的化合物：
式4；/>式5；/>式6；/>式7。
有益技术效果：本发明提供了多种L-6-羟基色氨酸衍生物中间体的制备方法，在此基础上能够制备得到L-6-羟基色氨酸衍生物，产物收率高且生产成本低。具体的，本发明采用具有式1所示结构的化合物A6-0作为起始反应原料，便于通过商业化途径购买得到，且其价格低廉，经过TIPS保护反应得到具有式2所示结构的L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A，然后经偶联反应得到具有式3所示结构的L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B，再经碳硼键氧化反应得到具有式4所示结构的L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C，之后经羟基的苄基保护反应得到具有式5所示结构的L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D，再经脱TIPS保护基反应得到具有式6所示结构的L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E，然后经脱Boc保护基反应得到具有式7所示结构的L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F，最后经甲酯水解反应与氨基的9-芴甲氧羰基保护反应得到具有式8所示结构的L-6-羟基色氨酸衍生物，产物收率较高，工艺流程短且操作方便，便于实现规模化生产。
进一步地，本发明提供的方法反应条件温和、选择性高、分离纯化工艺具有很好的可操作性，便于进一步用于合成多肽和生物活性小分子。
具体实施方式
本发明提供了一种L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C的制备方法，包括以下步骤：
将化合物A6-0进行TIPS保护反应，得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A进行偶联反应，得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B进行碳硼键氧化反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C；
所述化合物A6-0、L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A、L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B与L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C的结构式依次如式1、式2、式3与式4所示：
式1；/>式2；/>式3；/>式4。
在本发明中，若无特殊说明，所用原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将化合物A6-0进行TIPS保护反应，得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A。在本发明中，所述TIPS保护反应所用原料优选为三异丙基氯硅烷，所述三异丙基氯硅烷与化合物A6-0的摩尔比优选为0.15~0.2：0.15，更优选为0.18：0.15。在本发明中，所述TIPS保护反应优选在六甲基二硅基胺基锂与有机溶剂存在条件下进行，所述有机溶剂优选为四氢呋喃；所述六甲基二硅基胺基锂、有机溶剂与化合物A6-0的用量比优选为0.15~0.20 mol：0.3~1 L：0.15 mol，更优选为0.18 mol：0.48 L：0.15 mol。
本发明优选将化合物A6-0与四氢呋喃混合，然后加入六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液进行预反应，之后再加入三异丙基氯硅烷的四氢呋喃溶液进行TIPS保护反应。在本发明中，所述预反应的温度优选为-70~-85℃，更优选为-78℃，时间优选为0.1~2 h，更优选为1 h。在本发明中，所述TIPS保护反应的温度优选为0~50℃，更优选为室温；时间优选为0.1~2 h，更优选为1 h。在本发明中，所述预反应以及TIPS保护反应优选在氮气保护条件下进行。
所述TIPS保护反应后，本发明优选向所得体系中加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，之后萃取，去除所得有机相中溶剂，将所得粗产物利用柱层析法进行分离，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A。本发明所述萃取所用有机试剂优选为乙酸乙酯；所述萃取后优选还包括干燥，所述干燥所用干燥剂优选为无水硫酸钠。在本发明中，所述干燥后优选还包括过滤，去除所得滤液中溶剂得到粗产物；去除所述溶剂的方式优选为减压蒸馏，所述溶剂可回收再用。在本发明中，所述分离所用硅胶优选为200~300目的硅胶；所述分离所用洗脱剂优选为石油醚与乙酸乙酯的混合物，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比优选为95：5。
得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A后，本发明将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A进行偶联反应，得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B。在本发明中，所述偶联反应所用原料优选包括频那醇甲硼烷与联硼酸频那醇酯，所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A、频那醇甲硼烷与联硼酸频那醇酯的摩尔比优选为1：0.2~0.3：3.5~4.5，更优选为1：0.25：4。本发明所述偶联反应优选在甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体（[Ir(cod)(OMe)]2）、邻菲罗啉（phen）与有机溶剂存在条件下进行，所述有机溶剂优选为正己烷；所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A、甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体、邻菲罗啉与有机溶剂的用量比优选为1mol：0.04~0.06 mol：0.08~0.12 mol：3~7 L，更优选为1 mol：0.05 mol：0.1 mol：6 L。
本发明优选将甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体、邻菲罗啉与部分有机溶剂混合，进行络合处理；之后加入频那醇甲硼烷、L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A与联硼酸频那醇酯，进行偶联反应。在本发明中，所述络合处理的温度优选为0~50℃，更优选为室温，在本发明的实施例中，所述室温具体为25℃；时间优选为2~15 min，更优选为10 min。在本发明中，所述偶联反应的温度优选为70~90℃，更优选为80℃；时间优选为1~24 h，更优选为12~24 h。
所述偶联反应后，本发明优选向所得体系中加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应，之后萃取，去除所得有机相中溶剂，将所得粗产物利用柱层析法进行分离，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B。本发明所述萃取所用有机试剂优选为乙酸乙酯；所述萃取后优选还包括干燥，所述干燥所用干燥剂优选为无水硫酸钠。在本发明中，所述干燥后优选还包括过滤，去除所得滤液中溶剂得到粗产物；去除所述溶剂的方式优选为减压蒸馏，所述溶剂可回收再用。在本发明中，所述分离所用硅胶优选为200~300目的硅胶；所述分离所用洗脱剂优选为石油醚与乙酸乙酯的混合物，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比优选为95：5。
得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B后，本发明将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B进行碳硼键氧化反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C。在本发明中，所述碳硼键氧化反应优选在过硼酸钠四水合物与叔丁醇钾存在条件下进行。在本发明中，所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B、硼酸钠四水合物与叔丁醇钾的摩尔比优选为1：2~10：1~5，更优选为1：1.5：1.1。在本发明中，所述碳硼键氧化反应优选在有机溶剂与水存在条件下进行，所述有机溶剂优选包括四氢呋喃、甲醇和二氧六环中的一种或多种，更优选为四氢呋喃；所述有机溶剂、水与L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B的用量比优选为0.5~3 L：0.5~3 L：0.1 mol，更优选为1~3 L：1~3 L：0.1 mol。
本发明优选将L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B溶解于有机溶剂中，然后依次加入叔丁醇钾、过硼酸钠四水合物与水，进行碳硼键氧化反应。在本发明中，所述碳硼键氧化反应优选包括依次进行第一阶段反应与第二阶段反应。本发明所述第一阶段反应的温度优选为-10~10℃，更优选为0℃；所述第一阶段反应的时间优选≤2 h，更优选为1 h。本发明所述第二阶段反应的温度优选为0~50℃，更优选为室温；所述第二阶段反应的时间优选为1~24h，更优选为12~24 h。本发明所述碳硼键氧化反应优选在搅拌条件下进行。
所述碳硼键氧化反应后，本发明优选将所得产物体系进行萃取，去除所得有机相中溶剂，将所得粗产物利用柱层析法进行分离，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C。本发明优选向所述产物体系中依次加入水与乙酸乙酯进行萃取；所述萃取后优选还包括干燥，所述干燥所用干燥剂优选为无水硫酸钠。在本发明中，所述干燥后优选还包括过滤，去除所得滤液中溶剂得到粗产物；去除所述溶剂的方式优选为减压蒸馏，所述溶剂可回收再用。在本发明中，所述分离所用硅胶优选为200~300目的硅胶；所述分离优选包括依次进行第一阶段分离与第二阶段分离；所述第一阶段分离所用第一洗脱剂优选为石油醚与乙酸乙酯的混合物，所述第一洗脱剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比优选为95：5；所述第二阶段分离所用第二洗脱剂优选为石油醚与乙酸乙酯的混合物，所述第二洗脱剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比优选为92：8。本发明优选向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用第一洗脱剂进行洗脱，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质，然后改用第二洗脱剂进行洗脱，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到浅黄色油状液体，为所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C。
本发明提供了一种L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D的制备方法，包括以下步骤：
按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C进行羟基的苄基保护反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D；
所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D的结构式如式5所示：
式5。
本发明中制备所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C的方法优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。
得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C后，本发明将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C进行羟基的苄基保护反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D。在本发明中，所述羟基的苄基保护反应所用苄基试剂优选包括苄基溴，所述羟基的苄基保护反应优选在碘化钾与碳酸钾存在条件下进行。在本发明中，所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C、苄基溴、碘化钾与碳酸钾的摩尔比优选为1：1~5：0~1：1~5，更优选为1：1.2：0.05：2。在本发明中，所述羟基的苄基保护反应优选在有机溶剂存在条件下进行，所述有机溶剂优选包括乙腈、二氧六环和甲醇中的一种或多种，更优选为乙腈；所述有机溶剂与L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C的用量比优选为0.5~2 L：0.1 mol，更优选为1~2 L：0.1 mol。
本发明优选将L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C溶解于有机溶剂中，然后依次加入碳酸钾、碘化钾与苄基溴，进行羟基的苄基保护反应。在本发明中，所述羟基的苄基保护反应的温度优选为30~100℃，更优选在回流条件下进行所述羟基的苄基保护反应，具体可以在70℃进行所述羟基的苄基保护反应；所述羟基的苄基保护反应的时间优选为2~24 h，更优选为12 h。本发明所述羟基的苄基保护反应优选在搅拌条件下进行。
所述羟基的苄基保护反应完成后，本发明优选将所得产物体系进行萃取，去除所得有机相中溶剂，将所得粗产物利用柱层析法进行分离，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D。本发明优选向所述产物体系中依次加入水与乙酸乙酯进行萃取；所述萃取后优选还包括干燥，所述干燥所用干燥剂优选为无水硫酸钠。在本发明中，所述干燥后优选还包括过滤，去除所得滤液中溶剂得到粗产物；去除所述溶剂的方式优选为减压蒸馏，所述溶剂可回收再用。在本发明中，所述分离所用硅胶优选为200~300目的硅胶；所述分离所用洗脱剂优选为石油醚与乙酸乙酯的混合物，所述洗脱剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比优选为90：10。本发明优选向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用洗脱剂进行洗脱，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到浅黄色油状液体，为所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D。
本发明提供了一种L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E的制备方法，包括以下步骤：
按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D进行脱TIPS保护基反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E；
所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E的结构式如式6所示：
式6。
本发明中制备所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D的方法优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。
得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D后，本发明将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D进行脱TIPS保护基反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E。在本发明中，所述脱TIPS保护基反应优选在四丁基氟化铵存在条件下进行；所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D与四丁基氟化铵的摩尔比优选为1：1~5，更优选为1：1.5。在本发明中，所述脱TIPS保护基反应优选在有机溶剂存在条件下进行，所述有机溶剂优选包括四氢呋喃、甲醇和二氧六环中的一种或多种，更优选为四氢呋喃；所述有机溶剂与L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D的用量比优选为0.5~2 L：1 mol，更优选为1 L：1 mol。
本发明优选将L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D溶解于有机溶剂中，然后加入四丁基氟化铵进行脱TIPS保护基反应。在本发明中，所述脱TIPS保护基反应的温度优选为0~50℃，更优选为室温；时间优选为0.2~6 h，更优选为0.5 h。本发明所述脱TIPS保护基反应优选在搅拌条件下进行。
所述脱TIPS保护基反应后，本发明优选将所得产物体系进行萃取，去除所得有机相中溶剂，将所得粗产物利用柱层析法进行分离，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E。本发明优选向所述产物体系中依次加入氯化铵饱和溶液与乙酸乙酯进行萃取，所述萃取后优选还包括干燥，所述干燥所用干燥剂优选为无水硫酸钠。在本发明中，所述干燥后优选还包括过滤，去除所得滤液中溶剂得到粗产物；去除所述溶剂的方式优选为减压蒸馏，所述溶剂可回收再用。在本发明中，所述分离所用硅胶优选为200~300目的硅胶；所述分离所用洗脱剂优选为石油醚与乙酸乙酯的混合物，所述洗脱剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比优选为95：5。本发明优选向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用洗脱剂进行洗脱，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到浅黄色油状液体，为所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E。
本发明提供了一种L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F的制备方法，包括以下步骤：
按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E进行脱Boc保护基反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F；
所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F的结构式如式7所示：
式7。
本发明中制备所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E的方法优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。
得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E后，本发明将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E进行脱Boc保护基反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F。在本发明中，所述脱Boc保护基反应优选在三氟乙酸存在条件下进行；所述三氟乙酸与L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E的用量比优选为0.5~3 L：0.1 mol，更优选为1~3 L：0.1 mol。在本发明中，所述脱Boc保护基反应优选在有机溶剂存在条件下进行，所述有机溶剂优选包括二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇中的一种或几种，更优选为二氯甲烷；所述有机溶剂与三氟乙酸的体积比优选为0~6：3，更优选为1：3。
本发明优选将L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E溶解于有机溶剂中，然后加入三氟乙酸进行脱Boc保护基反应。在本发明中，所述脱Boc保护基反应的温度优选为0~50℃，更优选为室温；时间优选为0.2~6 h，更优选为0.5 h。本发明所述脱Boc保护基反应优选在搅拌条件下进行。
所述脱Boc保护基反应后，本发明优选将所得产物体系中溶剂去除，将所得粗产物利用柱层析法进行分离，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F。在本发明中，去除所述溶剂的方式优选为减压蒸馏，所述溶剂可回收再用。在本发明中，所述分离所用硅胶优选为200~300目的硅胶；所述分离所用洗脱剂优选为二氯甲烷与甲醇的混合物，所述洗脱剂中二氯甲烷与甲醇的体积比优选为98：2。本发明优选向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用洗脱剂进行洗脱，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到浅黄色油状液体，为所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F。
本发明提供了一种L-6-羟基色氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F进行甲酯水解反应与氨基的9-芴甲氧羰基保护反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物；
所述L-6-羟基色氨酸衍生物的结构式如式8所示：
式8。
本发明中制备所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F的方法优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。
得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F后，本发明将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F进行甲酯水解反应与氨基的9-芴甲氧羰基保护反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物。本发明优选将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F依次进行甲酯水解反应与氨基的9-芴甲氧羰基保护反应，下面分别进行详细说明。
在本发明中，所述甲酯水解反应优选在氢氧化钠存在条件下进行，所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F与氢氧化钠的摩尔比优选为1：1~10，更优选为1：5。在本发明中，所述甲酯水解反应优选在有机溶剂与水存在条件下进行，所述有机溶剂优选包括四氢呋喃、甲醇和二氧六环中的一种或多种；所述有机溶剂、水与L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F的用量比优选为0.5~3 L：0.5~2 L：1 mol，更优选为1 L：1 L：1 mol。
本发明优选将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F溶解于有机溶剂中，然后依次加入氢氧化钠与水进行甲酯水解反应。在本发明中，所述甲酯水解反应的温度优选为0~50℃，更优选为室温；时间优选为0.5~6 h，更优选为1 h。本发明所述甲酯水解反应优选在搅拌条件下进行。
所述甲酯水解反应后，本发明优选将所得产物体系进行萃取，去除所得有机相中溶剂，将所得粗产物直接进行后续氨基的9-芴甲氧羰基保护反应。本发明优选向所述产物体系中依次加入水与乙酸乙酯进行萃取；所述萃取后优选还包括干燥，所述干燥所用干燥剂优选为无水硫酸钠。在本发明中，所述干燥后优选还包括过滤，去除所得滤液中溶剂得到粗产物；去除所述溶剂的方式优选为减压蒸馏，所述溶剂可回收再用。
在本发明中，所述氨基的9-芴甲氧羰基保护反应所用原料优选包括9-芴甲氧羰酰氯，所述氨基的9-芴甲氧羰基保护反应优选在碳酸钠存在条件下进行；以所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F的用量为基准，所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F、9-芴甲氧羰酰氯和碳酸钠的摩尔比优选为1：1~3：1~3，更优选为1：1.3：1.5。在本发明中，所述氨基的9-芴甲氧羰基保护反应优选在有机溶剂与水存在条件下进行，所述有机溶剂优选包括1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲醇中的一种或多种，更优选为1,4-二氧六环；以所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F的用量为基准，所述有机溶剂、水与L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F的用量比优选为0.5~3 L：0.5~2 L：1 mol，更优选为1 L：1 L：1 mol。
本发明优选将9-芴甲氧羰酰氯溶解于氨基的9-芴甲氧羰基保护反应所用部分有机溶剂中，得到9-芴甲氧羰酰氯溶液；将甲酯水解反应后所得粗产物溶解于氨基的9-芴甲氧羰基保护反应所用剩余有机溶剂中，之后加入碳酸钠，然后滴加所述9-芴甲氧羰酰氯溶液，最后加入水，进行9-芴甲氧羰基保护反应。在本发明中，所述9-芴甲氧羰基保护反应的温度优选为0~50℃，更优选为室温；所述9-芴甲氧羰基保护反应的时间优选为1~24 h，更优选为4 h。本发明所述9-芴甲氧羰基保护反应优选在搅拌条件下进行。
所述9-芴甲氧羰基保护反应后，本发明优选将所得产物体系进行萃取，去除所得有机相中溶剂，将所得粗产物利用柱层析法进行分离，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物。本发明优选向所述产物体系中依次加入水与乙酸乙酯进行萃取；所述萃取后优选还包括干燥，所述干燥所用干燥剂优选为无水硫酸钠。在本发明中，所述干燥后优选还包括过滤，去除所得滤液中溶剂得到粗产物；去除所述溶剂的方式优选为减压蒸馏，所述溶剂可回收再用。在本发明中，所述分离所用硅胶优选为200~300目的硅胶；所述分离优选包括依次进行第I阶段分离与第II阶段分离；所述第I阶段分离所用第I洗脱剂优选为二氯甲烷与甲醇的混合物，所述第I洗脱剂中二氯甲烷与甲醇的体积比优选为99：1；所述第II阶段分离所用第II洗脱剂优选为二氯甲烷与甲醇的混合物，所述第II洗脱剂中二氯甲烷与甲醇的体积比优选为98：2。本发明优选向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用第I洗脱剂进行洗脱，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质，然后改用第II洗脱剂进行洗脱，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到无色固体，为所述L-6-羟基色氨酸衍生物。
本发明提供了合成上述技术方案所述L-6-羟基色氨酸衍生物的中间体，包括具有式4、式5、式6或式7所示结构的化合物：
式4；/>式5；/>式6；/>式7。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1 化合物A6-2的合成
在氮气保护下，将47.7 g（0.15 mol）的化合物A6-0加入到反应瓶中，加入300 mL的干燥四氢呋喃（THF），-78℃搅拌混合15 min，得到化合物A6-0溶液；随后将139 mL浓度为1.3 mol/L的六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS，0.18 mol）的THF溶液滴加到所述化合物A6-0溶液中，-78℃反应1 h；之后将41 mL三异丙基氯硅烷（34.7 g，0.18 mol）的THF溶液用注射器滴加至反应液中，升温至室温反应1 h；反应结束后，向所得体系中加入100 mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并用300 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物；将所述粗产物利用柱层析法进行分离，具体是向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用石油醚与乙酸乙酯体积比为95：5的混合溶剂作为洗脱剂，收集洗脱液进行减压蒸馏去除溶剂，得到63.55 g的白色固体粉末，为化合物A6-1，收率为89%。
所述化合物A6-1的核磁数据如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.06 (d, J = 7.5 Hz,1H), 4.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 1.68 (dq, J =15.0, 7.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.14 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 18H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 172.8, 155.3, 141.4, 131.2, 129.9, 121.7, 119.8, 118.8, 114.1,112.2, 79.8, 54.2, 52.2, 28.5, 28.2, 18.3, 12.9。
在手套箱中，向圆底烧瓶中加入甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体（[Ir(cod)(OMe)]2，3.3 g，5 mmol）和邻菲罗啉（phen，1.8 g，10 mmol），然后加入300 mL正己烷于室温络合10 min；之后向圆底烧瓶中加入频那醇甲硼烷（HBPin，3.2 g，25 mmol）、化合物A6-1（47.6 g，0.1 mol）以及正己烷300 mL搅拌5 min，随后加入联硼酸频那醇酯（B2Pin2，104.0g，0.4 mol）和200 mL正己烷，用瓶盖密封圆底瓶，移出手套箱，80℃反应24 h；反应结束后，加入200 mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用500 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤3次后经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到粗产物；将所述粗产物利用柱层析法进行分离，具体是向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用石油醚与乙酸乙酯体积比为95：5的混合溶剂作为洗脱剂，收集洗脱液进行减压蒸馏去除溶剂，得到47.4 g的浅黄色油状液体，为化合物A6-2，收率为79%。
所述化合物A6-2的核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65-4.63 (m,1H), 3.62 (s, 3H); 3.27 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.43 (s, J =6.3 Hz, 9H), 1.35 (s, 12H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 18H); 13C NMR (151 MHz,CDCl3) δ 172.7, 155.2, 141.0, 133.6, 131.4, 125.7, 121.0, 118.0, 113.5,112.2, 83.5, 79.8, 54.3, 52.3, 28.5, 28.1, 25.0, 18.3, 13.0。
实施例2 化合物A6-3的合成
将66 g（0.1 mol）的化合物A6-2加入到反应瓶中，之后加入1 L的四氢呋喃（THF）使化合物A6-2充分溶解，将反应瓶转移至0℃冰浴盆中，3 min后依次加入12.3 g（0.11mol）的叔丁醇钾（tBuOK）、76.9 g（0.5 mol）的过硼酸钠四水合物（NaBO3·4H2O）与3 L的水，0℃搅拌反应1 h后转移至室温（25℃）反应24 h；反应结束后，向所得产物体系中依次加入1L的水与1 L的乙酸乙酯进行萃取，使用乙酸乙酯共萃取3次，最后合并有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥2 min，过滤，将滤液进行减压蒸馏并回收溶剂，得到粗产物，将所述粗产物利用柱层析法进行分离，具体是向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用石油醚与乙酸乙酯体积比为95：5的混合溶剂作为洗脱剂，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质，然后改用石油醚与乙酸乙酯体积比为92：8的混合溶剂作为洗脱剂，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到57.0 g的浅黄色油状液体，为化合物A6-3，产率为85%；
化合物A6-3的化学名称为(S)-3-(6-(羟基)-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯，核磁数据如下：
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H),4.26 – 4.18 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 14.5, 4.9 Hz, 1H), 2.93 (dd,J = 14.3, 9.5 Hz, 1H), 1.64 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.11 –1.07 (m, 18H). 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 172.9, 155.20, 153.2, 141.8, 127.6,123.7, 118.2, 112.8, 109.5, 99.4, 78.0, 53.9, 51.7, 28.1, 26.7, 17.9, 12.1。
实施例3 化合物A6-4的合成
将49 g（0.1 mol）的化合物A6-3加入到反应瓶中，之后加入2 L的乙腈将化合物A6-3充分溶解，然后依次加入27.7 g（0.2 mol）的碳酸钾（K2CO3）、0.9 g（0.005 mol）的碘化钾（KI）与20.5 g（0.12 mol）的苄基溴（BnBr），70℃回流搅拌反应12 h；反应结束后，向所得产物体系中依次加入1 L的水与1 L的乙酸乙酯进行萃取，使用乙酸乙酯共萃取3次，最后合并有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥2 min，过滤，将滤液进行减压蒸馏并回收溶剂，得到粗产物，将所述粗产物利用柱层析法进行分离，具体是向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用石油醚与乙酸乙酯体积比为90：10的混合溶剂作为洗脱剂，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到52.5 g的浅黄色油状液体，为化合物A6-4，产率为90%。
化合物A6-4的化学名称为(S)-3-(6-(苄氧基)-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯，核磁数据如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H),7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.07(s, 1H), 4.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.55 (dt, J =14.8, 7.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.09 (d, J = 7.6 Hz, 18H). 13C NMR (151 MHz,CDCl3) δ 173.0, 155.4, 152.1, 142.3, 128.5, 125.5, 119.0, 111.9, 109.7,100.2, 80.0, 54.1, 52.3, 28.5, 27.0, 18.3, 12.9。
实施例4 化合物A6-5的合成
将58 g（0.1 mol）的化合物A6-4加入到反应瓶中，之后加入0.1 L的四氢呋喃（THF）将化合物A6-4充分溶解，3 min后加入39 g（0.15 mol）的四丁基氟化铵（TBAF），室温搅拌反应30 min；反应结束后，向所得体系中依次加入0.1 L的氯化铵（NH4Cl）饱和溶液与0.1 L的乙酸乙酯进行萃取，每次使用0.1 L的氯化铵饱和溶液萃取有机相，共萃取3次，最后向有机相中加入无水硫酸钠干燥2 min，过滤，将滤液进行减压蒸馏并回收溶剂，得到粗产物，将所述粗产物利用柱层析法进行分离，具体是向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用石油醚与乙酸乙酯体积比为95：5的混合溶剂作为洗脱剂，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到39.0 g的浅黄色油状液体，为化合物A6-5，产率为92%。
化合物A6-5的化学名称为(S)-3-(6-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯，核磁数据如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88(dt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.07 (s,2H), 4.65 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.25 (d, J =4.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 172.9, 155.7, 155.4,137.5, 136.9, 128.6, 127.9, 127.6, 122.4, 121.8, 119.4, 110.4, 109.9, 96.1,79.9, 77.1, 70.6, 54.3, 52.3, 28.4, 28.09。
实施例5 化合物A6-6的合成
将42.4 g（0.1 mol）的化合物A6-5加入到反应瓶中，之后加入1 L的二氯甲烷（DCM）将化合物A6-5充分溶解，随后加入3 L的三氟乙酸（TFA），室温搅拌反应30 min；反应结束后，将所得产物体系进行减压蒸馏并回收溶剂，得到粗产物，将所述粗产物利用柱层析法进行分离，具体是向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用二氯甲烷与甲醇体积比为98：2的混合溶剂作为洗脱剂，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到27.4 g的浅黄色油状液体，为化合物A6-6，产率为85%。
化合物A6-6的化学名称为(S)-2-氨基-3-(6-(苄氧基)-1氢-吲哚-3-基)丙酸甲酯，核磁数据如下：
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.41 – 7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (s, 1H),6.74 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H),3.56 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.99 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J =14.1, 6.3 Hz, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 175.7, 154.5, 137.7, 136.7,128.4, 127.6, 127.5, 122.4, 122.1, 118.9, 109.9, 109.2, 96.0, 69.6, 55.2,51.4, 30.8。
实施例6 化合物A6-7的合成
将32.4 g（0.1 mol）的化合物A6-6加入到反应瓶中，之后加入0.1 L的四氢呋喃（THF）将化合物A6-6充分溶解，随后依次加入20 g（0.5 mol）的氢氧化钠（NaOH）与0.1 L的水，室温搅拌反应1 h；反应结束后，向所得产物体系中依次加入0.1 L的水与0.1 L的乙酸乙酯进行萃取，使用乙酸乙酯共萃取3次，最后合并有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥2 min，过滤，将滤液进行减压蒸馏并回收溶剂，得到粗产物；
将所述粗产物转移至反应瓶中，之后加入75 mL的1,4-二氧六环（1,4-dioxane）将所述粗产物充分溶解，随后加入15.9 g（0.15 mol）的碳酸钠（Na2CO3），之后滴加9-芴甲氧羰酰氯（Fmoc-Cl，33.7 g，0.13 mol）的1,4-二氧六环（1,4-dioxane，25 mL）溶液，最后加入0.1 L的水，室温搅拌反应4 h；反应结束后，向所得产物体系中依次加入1 L的水与2 L的乙酸乙酯进行萃取，使用乙酸乙酯共萃取3次，最后合并有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥2 min，过滤，将滤液进行减压蒸馏并回收溶剂，得到粗产物，将所述粗产物利用柱层析法进行分离，具体是向玻璃柱中加入200~300目的硅胶后加入所述粗产物，采用二氯甲烷与甲醇体积比为99：1的混合溶剂作为洗脱剂，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质，然后改用二氯甲烷与甲醇体积比为98：2的混合溶剂作为洗脱剂，收集第一带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到44.0 g的无色固体，为化合物A6-7，产率为80%。
化合物A6-7的化学名称为(S)-2-((((9氢-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-(苄氧基)-1氢-吲哚-3-基)丙酸，核磁数据如下：
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.88 (d, J =6.9 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 2H), 7.51 – 7.43 (m, 3H), 7.44 –7.35 (m, 4H), 7.35 – 7.24 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.75 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.36 – 4.04 (m, 4H), 3.19 (d, J = 10.7 Hz, 1H),3.07 – 2.96 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 173.7, 155.9, 154.5, 143.8,140.7, 137.7, 136.7, 128.4, 127.6, 127.4, 127.1, 125.3, 125.3, 122.4, 121.9,120.1, 118.8, 110.3, 109.2, 96.1, 69.6, 65.6, 54.9, 46.6, 27.0。
由以上实施例可知，本发明制备L-6-羟基色氨酸衍生物中间体以及L-6-羟基色氨酸衍生物所用原料价格低廉且便于通过商业化途径购买得到，涉及的各反应条件温和，操作简便，选择性高，分离纯化工艺具有很好的可操作性，产物收率较高，在氨基酸衍生物合成领域具有显著的应用价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E的制备方法，包括以下步骤：
将化合物A6-0进行TIPS保护反应，得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A进行偶联反应，得到L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B；所述偶联反应在甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体与邻菲罗啉存在条件下进行；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B进行碳硼键氧化反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C；所述碳硼键氧化反应在过硼酸钠四水合物与叔丁醇钾存在条件下进行；所述碳硼键氧化反应包括依次进行第一阶段反应与第二阶段反应；所述第一阶段反应的温度为-10~10℃，所述第一阶段反应的时间为1~2 h；所述第二阶段反应的温度为25~50℃，所述第二阶段反应的时间为1~24 h；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C进行羟基的苄基保护反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D进行脱TIPS保护基反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E；
所述化合物A6-0、L-6-羟基色氨酸衍生物中间体A、L-6-羟基色氨酸衍生物中间体B、L-6-羟基色氨酸衍生物中间体C、L-6-羟基色氨酸衍生物中间体D与L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E的结构式依次如式1、式2、式3、式4、式5与式6所示：
式1；/>式2；/>式3；
式4；/>式5；/>式6。
2.一种L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F的制备方法，包括以下步骤：
按照权利要求1所述的制备方法，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体E进行脱Boc保护基反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F；
所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F的结构式如式7所示：
式7。
3.一种L-6-羟基色氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
按照权利要求2所述的制备方法，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F；
将所述L-6-羟基色氨酸衍生物中间体F进行甲酯水解反应与氨基的9-芴甲氧羰基保护反应，得到所述L-6-羟基色氨酸衍生物；
所述L-6-羟基色氨酸衍生物的结构式如式8所示：
式8。
4.根据权利要求1~3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述羟基的苄基保护反应所用苄基试剂包括苄基溴，所述羟基的苄基保护反应在碘化钾与碳酸钾存在条件下进行。
5.根据权利要求1~3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述脱TIPS保护基反应在四丁基氟化铵存在条件下进行。
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述脱Boc保护基反应在三氟乙酸存在条件下进行。
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| US3808101A (en) * | 1970-12-22 | 1974-04-30 | Ajinomoto Kk | Biological method of producing tryptophan and 5-substituted tryptophans |
| CN113861097A (zh) * | 2021-10-22 | 2021-12-31 | 苏州爱玛特生物科技有限公司 | 一种多构型1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物的合成方法 |
| CN116606236A (zh) * | 2023-05-23 | 2023-08-18 | 上海吉奉生物科技有限公司 | 一种6-苄氧基色氨酸的合成方法 |
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2024
- 2024-03-07 CN CN202410256775.9A patent/CN117843672B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis of the Death-Cap Mushroom Toxin α‑Amanitin;Kaveh Matinkhoo 等;《J. Am. Chem. Soc.》;20180321;第140卷;支持信息S6-S14 * |
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| Publication number | Publication date |
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