CN114560838B - 一种2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备2‑氨基‑3‑甲酰基色酮类化合物的方法，属于有机合成领域。本发明方法利用异腈为双官能化试剂，在钯催化剂和碱的作用下，在有机溶剂和水的混合溶剂中实现3‑碘代色酮的邻位C‑H键氨化和本位甲酰化反应，合成在药物化学领域具有重要意义的2‑氨基‑3‑甲酰基色酮类化合物。本发明所使用的各反应原料、催化剂、碱和溶剂简单易得，来源广泛，操作方便，具有原子经济性高、工艺简单等优点，在药物合成领域有重要的应用价值。

Description

一种2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的方法，属于有机合成领域。
背景技术
在含氧杂环化合物中，色酮是一类重要的结构单元，广泛存在于许多天然产物和具有重要生物活性的药物分子中。同时，对于许多含有色酮片段的化合物，其不同取代基与生物活性之间显现出了密切的相关性。因此，发展新型和高效的合成方法来构建结构新颖和多样化的色酮类化合物，对丰富有机合成方法学，和深入开展这一领域的化学生物学研究具有重要意义。
2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物是一种重要的中间体，可以合成多种药物活性分子。目前，主要以2-氨基色酮、3-氰基色酮和3-甲酰基色酮类化合物为原料，经过Vilsemeier甲酰化反应、水解重排反应、缩合重排等反应合成2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物。但是，这些方法需要预官能化的色酮为原料，通过后续转化实现另一个位点(C2或C3)的官能团化。所以这类方法原料不易获得、操作繁琐，收率较低，且原子经济性较低。因此,探索高效、简便、原子经济的反应合成2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的新方法具有重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种制备2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的方法，该制备方法是原料简单易得，一步反应，成本低、产率高、工艺简单、原子经济性高。
本发明利用简单易得的3-碘代色酮类化合物为原料，商业易得的异腈为双官能化试剂，在有机溶剂和水的混合溶剂中，钯催化剂和碱的作用下制备2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物，其特征在于：向有机溶剂和水的混合溶剂中加入3-碘代色酮类化合物、异腈、钯催化剂和碱在氩气或氮气氛围下50～180℃的反应温度下搅拌0.2～24h，经柱层析分离纯化得到2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物。
所述3-碘代色酮类化合物具有式I所示的结构，所述异腈类化合物具有式II所示的结构，
其中，R1～R4选自H、甲基、甲氧基、异丙基、硝基、卤素，R5选自C1-C30烷基、C1-C30环烷基、苄基、未取代或者有取代基取代的芳烃、未取代或者有取代基取代的杂环。
在本发明中，所述钯催化剂优选包括四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、新戊酸钯、肉桂基氯化钯二聚体的至少一种。
在本发明中，所述碱类化合物优选包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾、新戊酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。在本发明中，所述碱类化合物主要用于中和反应过程中产生的卤化氢，以利于反应向正向进行。
本发明还提供了2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物在制备体外具有抗白血病生物活性的分子以及在制备临床药物氨来占诺中的应用。
附图说明
图1实施例1所得化合物3a的单晶-X射线衍射结构图；
图2实施例1所得化合物3a的核磁共振氢谱图；
图3实施例1所得化合物3a的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
本发明提供方了2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物，具有式I所示结构：
其中，R1～R4选自H、甲基、甲氧基、异丙基、硝基、卤素，R5选自C1-C30烷基、C1-C30环烷基、苄基、未取代或者有取代基取代的芳烃、未取代或者有取代基取代的杂环。
本发明所提供的2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物含有潜在生物活性的色酮骨架，是一类重要的药物活性分子，为药物筛选提供了化合物源，有利于推动制药行业的发展。
本发明还提供了一种2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的制备方法,包括如下步骤：将3-碘代色酮类化合物、异腈类化合物、碱类化合物、钯催化剂、膦配体、水和有机溶剂混合，进行串联环化反应，得到2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物。
所述3-碘代色酮类化合物具有式II所示的结构，所述异腈类化合物具有式III所示的结构，
其中，R1～R4选自H、甲基、甲氧基、异丙基、硝基、卤素，R5选自C1-C30烷基、C1-C30环烷基、苄基、未取代或者有取代基取代的芳烃、未取代或者有取代基取代的杂环。上述串联环化反应的反应式如式(1)所示：
其中，化合物1为3-碘代色酮类化合物，化合物2为异腈类化合物，化合物3为2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物。
在本发明中，所述钯催化剂优选包括四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、新戊酸钯、肉桂基氯化钯二聚体的至少一种。
在本发明中，所述碱类化合物优选包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾、新戊酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。在本发明中，所述碱类化合物主要用于中和反应过程中产生的卤化氢，以利于反应向正向进行。
在本发明中，所述3-碘代色酮类化合物和异腈类化合物的摩尔比优选为1：1～2，更优选为1：1～1.2；所述3-碘代色酮类化合物和水的摩尔比优选为1：1～60，更优选为1：1～40；所述3-碘代色酮类化合物和碱类化合物的摩尔比优选为1：1～3，更优选为1：1～2；所述3-碘代色酮类化合物和钯催化剂的摩尔比优选为1：0.02～0.2，更优选为1：0.03～0.10。
在本发明中，所述有机溶剂优选包括苯、甲苯、三氟甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。本发明对有机溶剂的用量没有特殊限定，能够溶解反应原料即可，在本发明实施例中，所述3-碘代色酮类化合物和有机溶剂用量比优选为1mmol：4～6mL.更优选为1mmol：5.0mL。
本发明对3-碘代色酮类化合物、异腈类化合物、碱类化合物、钯催化剂和有机溶剂的混合顺序没有特殊限定，可以为任意混合顺序。
在本发明中，所述串联环化反应的温度优选为50～180℃，更优选为70～110℃；所述串联环化反应的时间优选为0.2～24h，更优选为0.2～12h。
串联反应完成后，本发明优选将所述串联反应所得反应液冷却至室温，然后进行柱层析，将柱层析所得溶液中的溶剂去除，得到2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物。
本发明对所述冷却的速率没有特殊限定，可以采用常规的冷却方式，如自然冷却。
在本发明中，所述柱层析用洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为30～3：1，更优选为20～5：1。
本发明还提供了2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物在制备体外具有抗白血病生物活性分子以及在制备药物氨来占诺中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
以制备结构式如下的2-叔丁基氨基-3-甲酰基色酮化合物3a为例，所用原料及制备方法为：
将3-碘代色酮(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.22mmol)，Pd(PPh3)4(0.01mmol,11.6mg)，Cs2CO3(0.2mmol,65.2mg)，H2O(0.1mL)，1.0mLDMSO(二甲基亚砜)加入到4mL反应瓶中，于氩气或氮气氛围下在90℃反应30min，待反应结束后，冷却至室温，加入适量的水，并用二氯甲烷进行萃取，合并有机相，旋干，将所得混合物进行柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为20：1～5：1的比例混合得到)，将柱层析所得溶液去除溶剂，得到黄色固体，其产量为43.0mg，产率为88％，熔点为179.6～180.5℃。
将上述黄色固体进行单晶-X射线衍射表征，结果如图1所示。将上述黄色固体进行核磁表征，结果如图2～3所示，其中图2为核磁共振氢谱图，图3为核磁共振碳谱图，具体的数据如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.78(brs,1H),10.16(s,1H),8.16(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.57(td,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.33(td,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),1.54(s,9H).
13CNMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.2,175.8,164.2,153.3,133.6,126.3,125.6,122.8,116.5,99.4,53.9,29.8.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C14H16NO3]+(M+H+)：246.1125；found：246.1122。
实施例2
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-5-氟色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为41.1mg，产率为78％，熔点为243.4～244.9℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.72(brs,1H),10.14(s,1H),7.54(td,J＝8.4,5.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),1.56(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.4,174.4,163.7,161.3(d,J＝267.7Hz,1C),154.3(d,J＝4.0Hz,1C),133.8(d,J＝11.1Hz,1C),113.7(d,J＝22.2Hz,1C),112.9(d,J＝10.1Hz,1C),112.6(d,J＝4.0Hz,1C),99.9,54.1,29.9.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C14H15FNO3]+(M+H+)：264.1031；found：264.1029。
实施例3
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-5-氯色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为42.5mg，产率为76％，熔点为234.1～235.2℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.63(brs,1H),10.13(s,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),1.54(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.7,174.9,163.3,154.9,134.4,132.8,129.2,119.7,115.9,99.9,54.0,29.9.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C14H15ClNO3]+(M+H+)：280.0735；found：280.0733。
实施例4
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-5-甲氧基色酮，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，反应时间为12h其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为45.6mg，产率为83％，熔点为251.8～252.2℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.58(brs,1H),10.12(s,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,3H),1.53(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.8,176.1,163.5,160.4,155.3,133.7,112.5,108.9,108.2,100.2,56.6,53.7,29.9.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C15H18NO4]+(M+H+)：276.1231；found：276.1229。
实施例5
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-氟色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为41.6mg，产率为79％，熔点为181.4～182.9℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.70(brs,1H),10.12(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝1.3Hz,1H),7.26(s,1H),1.53(s,9H).
13CNMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.2,174.8,164.1,159.9(d,J＝247.5Hz,1C),149.2(d,J＝2.0Hz,1C),124.3(d,J＝7.1Hz,1C),121.0(d,J＝25.3Hz,1C),118.3(d,J＝8.1Hz,1C),111.8(d,J＝24.2Hz,1C),99.1,54.1,29.8.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C14H15FNO3]+(M+H+)：264.1031；found：264.1028。
实施例6
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-氯色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为45.9mg，产率为82％，熔点为244.0～245.0℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.75(brs,1H),10.15(s,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.9Hz,1H),1.56(s,9H).
13CNMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.2,174.5,164.1,151.6,133.6,131.6,125.9,124.1,118.1,99.3,54.2,29.8.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C14H15ClNO3]+(M+H+)：280.0735；found：280.0734。
实施例7
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-溴色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为44.3mg，产率为68％，熔点为255.5～256.2℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.77(brs,1H),10.16(s,1H),8.30(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),1.56(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.2,174.5,164.1,152.1,136.4,129.1,124.5,119.1,118.4,99.4,54.3,29.9.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C14H15BrNO3]+(M+H+)：324.0230；found：324.0227。
实施例8
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-氰基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为44.6mg，产率为83％，熔点为252.0～253.3℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.86(brs,1H),10.15(s,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),1.58(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.1,173.5,163.9,155.2,136.5,131.4,123.9,118.1,117.4,110.1,99.4,54.7,29.9.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C15H15N2O3]+(M+H+)：271.1077；found：271.1073。
实施例9
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-甲基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为44.1mg，产率为85％，熔点为209.6～210.2℃。将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.71(brs,1H),10.18(s,1H),7.97(d,J＝1.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),2.41(s,3H),1.55(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.4,176.1,164.3,151.5,135.7,134.5,126.0,122.4,116.3,99.5,53.9,29.8,21.0.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C15H18NO3]+(M+H+)：260.1281；found：260.1278。
实施例10
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-甲氧基色酮，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为48.2mg，产率为88％，熔点为194.1～194.7℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ10.65(brs,1H),10.17(s,1H),7.58(d,J＝2.9Hz,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.12(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.84(s,3H),1.53(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.3,175.8,164.1,157.2,147.7,123.4,122.2,117.7,106.9,99.3,56.0,53.8,29.8.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C15H18NO4]+(M+H+)：276.1231；found：276.1227。
实施例11
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-异丙基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为41.8mg，产率为73％，熔点为141.3～142.0℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.70(brs,1H),10.18(s,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),3.01-2.94(m,1H),1.54(s,9H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.3,176.1,164.3,151.6,146.7,132.1,123.5,122.5,116.3,99.5,53.9,33.8,29.8,24.0.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C17H22NO3]+(M+H+)：288.1594；found：288.1589。
实施例12
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-异丙基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为51.4mg，产率为85％，熔点为260.5～260.9℃。将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.74(brs,1H),10.22(s,1H),9.23(s,1H),8.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),2.24(s,3H),1.58(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ188.9,176.3,169.3,164.3,149.4,137.0,126.3,122.8,117.2,115.9,99.6,54.3,29.9,24.7.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C16H19N2O4]+(M+H+)：303.1340；found：303.1334。
实施例13
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-7-氟色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为42.6mg，产率为81％，熔点为163.1～163.5℃。将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.79(brs,1H),10.17(s,1H),8.23-8.18(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.01(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),1.56(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.2,174.9,165.7(d,J＝254.5Hz,1C),164.4,154.1(d,J＝13.1Hz,1C),128.7(d,J＝11.1Hz,1C),119.6(d,J＝3.0Hz,1C),113.8(d,J＝22.2Hz,1C),104.0(d,J＝21.2Hz,1C),99.1,54.2,29.9.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C14H15FNO3]+(M+H+)：264.1031；found：264.1028。
实施例14
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-7-氯色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为51.5mg，产率为92％，熔点为175.2～175.6℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.78(brs,1H),10.15(s,1H),8.13-8.10(m,1H),7.34-7.32(m,2H),1.55(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.2,174.9,164.2,153.4,139.5,127.6,126.4,121.5,116.8,99.4,54.3,29.8.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C14H15ClNO3]+(M+H+)：280.0735；found：280.0733。
实施例15
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-7-溴色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为40.2mg，产率为62％，熔点为162.4～163.0℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.78(brs,1H),10.16(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),1.56(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.2,175.0,164.1,153.3,129.2,127.8,127.6,121.9,119.8,99.4,54.3,29.9.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C14H15BrNO3]+(M+H+)：324.0230；found：324.0228。
实施例16
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-7-甲基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为45.6mg，产率为88％，熔点为205.4～205.7℃。将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.73(brs,1H),10.18(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),2.45(s,3H),1.56(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.3,176.0,164.4,153.4,145.1,126.9,126.2,120.4,116.6,99.4,53.9,29.9,21.8.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C15H18NO3]+(M+H+)：260.1281；found：260.1278。
实施例17
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-7-甲氧基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得黄色固体，其产量为49.0mg，产率为89％，熔点为233.3～233.6℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.76(brs,1H),10.16(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),3.89(s,3H),1.56(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.2,175.6,164.5,164.2,154.8,127.8,116.1,113.1,100.7,99.0,56.0,53.9,29.9.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C15H18NO4]+(M+H+)：276.1231；found：276.1229。
实施例18
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-8-氯色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为47.6mg，产率为85％，熔点为246.9～247.6℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.79(brs,1H),10.16(s,1H),8.08(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),1.60(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.3,175.0,163.7,149.3,133.9,125.8,124.9,124.5,121.7,99.1,54.5,29.4.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C14H15ClNO3]+(M+H+)：280.0735；found：280.0733。
实施例19
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-8-甲基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为37.3mg，产率为72％，熔点为254.3～254.8℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.84(brs,1H),10.20(s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),2.51(s,3H),1.60(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.5,176.2,164.1,152.3,135.2,125.7,125.2,124.1,122.9,99.3,53.8,29.5,16.6.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C15H18NO3]+(M+H+)：260.1281；found：260.1280。
实施例20
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-氯-7-甲基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为43.5mg，产率为74％，熔点为259.8～260.2℃。将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.77(brs,1H),10.17(s,1H),8.14(s,1H),7.19(s,1H),2.47(s,3H),1.57(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.3,174.8,164.3,151.5,142.8,132.1,126.3,122.0,118.6,99.3,54.2,29.9,20.8.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C15H17ClNO3]+(M+H+)：294.0892；found：294.0887。
实施例21
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6,7-二甲基色酮，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，反应时间为24h，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为35.5mg，产率为65％，熔点为213.6～214.6℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.72(brs,1H),10.18(s,1H),7.92(s,1H),7.07(s,1H),2.35(s,3H),2.32(s,3H),1.56(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.4,176.2,164.4,151.7,143.9,134.7,126.3,120.4,117.0,99.5,53.8,29.9,20.4,19.3.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C16H20NO3]+(M+H+)：274.1438；found：274.1436。
实施例22
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6,8-二甲基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为39.9mg，产率为73％，熔点为225.2～225.6℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.80(brs,1H),10.19(s,1H),7.83(s,1H),7.25(s,1H),2.46(s,3H),2.37(s,3H),1.58(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.5,176.4,164.1,150.4,136.1,135.0,125.4,123.7,122.5,99.3,53.7,29.5,20.9,16.5.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C16H20NO3]+(M+H+)：274.1438；found：274.1435。
实施例23
将实施例1中的3-碘代色酮替换为2-碘-1H-苯并[f]色酮-1-酮，其他条件与实施例1相同，最终得橙色固体，其产量为41.3mg，产率为70％，熔点为232.1～232.8℃。将上述橙色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.60(brs,1H),10.30(s,1H),10.02(d,J＝8.7Hz,1
H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),1.61(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ190.1,178.6,163.4,154.3,135.5,131.2,131.1,129.4,128.3,127.4,126.6,116.2,115.6,101.0,53.8,30.0.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C18H18NO3]+(M+H+)：296.1281；found：296.1278。
实施例24
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-4H-苯并[h]色酮-4-酮，其他条件与实施例1相同，最终得黄色固体，其产量为42.5mg，产率为72％，熔点为215.6～216.2℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.90(brs,1H),10.28(s,1H),8.37(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.95–7.92(m,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(s,2H),1.72(s,9H).
13CNMR(CDCl3,101MHz)：δ189.5,176.1,164.2,150.6,136.4,129.1,128.6,127.6,125.5,123.1,121.5,121.3,118.9,99.9,53.9,29.7.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C18H18NO3]+(M+H+)：296.1281；found：296.1279。
实施例25
/>
将实施例1中的叔丁基异腈替换为1-异氰基正丁烷，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，反应时间为24h，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为26.1mg，产率为53％，熔点为82.5～83.0℃。将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.58(brs,1H),10.21(s,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),3.58(q,J＝6.6Hz,2H),1.74-1.67(m,2H),1.51-1.42(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.4,175.9,164.4,153.4,133.7,126.4,125.7,122.9,116.6,99.5,40.8,31.4,20.1,13.7。
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C14H16NO3]+(M+H+)：246.1125；found：246.1123.
实施例26
将实施例1中的叔丁基异腈替换为1-异氰基正十二烷，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为37.1mg，产率为52％，熔点为62.5～63.7℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.56(brs,1H),10.19(s,1H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),3.55(q,J＝6.6Hz,2H),1.78-1.66(m,2H),1.38-1.22(m,18H),0.84(t,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.4,175.9,164.3,153.4,133.7,126.4,125.7,122.8,116.6,99.4,41.1,32.0,29.8,29.7,29.6,29.5,29.4,29.3,29.2,26.9,22.8,14.2.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C22H32NO3]+(M+H+)：358.2377；found：358.2373。
实施例27
将实施例1中的叔丁基异腈替换为苄基异腈，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为31.0mg，产率为55％，熔点为170.7～171.7℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.92(brs,1H),10.24(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.427.33(m,6H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),4.77(d,J＝6.0Hz,2H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.7,175.9,164.4,153.4,135.9,133.8,129.2,128.4,127.6,126.4,125.9,122.9,116.7,99.6,45.0.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C17H14NO3]+(M+H+)：280.0968；found：280.0967。
实施例28
将实施例1中的叔丁基异腈替换为呋喃甲基异腈，其他条件与实施例1相同，最终得到棕色固体，其产量为18.8mg，产率为35％，熔点为154.6～155.0℃。将上述棕色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.81(brs,1H),10.22(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.36(s,2H),4.75(d,J＝5.8Hz,2H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.7,175.9,164.3,153.4,148.8,143.2,133.9,126.4,125.9,122.9,116.7,110.8,108.8,99.6,37.9.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C15H12NO4]+(M+H+)：270.0761；found：270.0756。
实施例29
将实施例1中的叔丁基异腈替换为1-氟-3-(2-异腈乙基)苯，于70℃反应，反应时间为12h，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为42.2mg，产率为68％，熔点为113.3～113.6℃。将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.63(brs,1H),10.18(s,1H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),3.83(q,J＝6.7Hz,2H),3.00(t,J＝7.0Hz,2H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.4,175.7,164.4,163.1(d,J＝257.6Hz,1C),153.2,140.0(d,J＝8.1Hz,1C),133.7,130.5(d,J＝8.1Hz,1C),126.3,125.8,124.5(d,J＝2.0Hz,1C),122.7,116.6,115.6(d,J＝18.2Hz,1C),114.1(d,J＝21.2Hz,1C),99.4,42.2,35.7.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C18H15FNO3]+(M+H+)：312.1031；found：312.1027。
实施例30
将实施例1中的叔丁基异腈替换为1-异氰基环戊烷，于80℃反应，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为28.3mg，产率为55％，熔点为131.3～131.9℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.55(d,J＝5.1Hz,1H),10.14(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),4.39-4.30(m,6.5Hz,1H),2.12-2.06(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.71-1.61(m,4H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.2,175.8,163.7,153.4,133.6,126.2,125.6,122.7,116.6,99.2,52.9,33.5,23.7.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C15H16NO3]+(M+H+)：258.1125；found：258.1124。
实施例31
将实施例1中的叔丁基异腈替换为1-异氰基环己烷，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为30.3mg，产率为56％，熔点为164.6～165.1℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.61(d,J＝5.9Hz,1H),10.21(s,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),4.02-4.00(m,1H),2.06-2.01(m,2H),1.84-1.79(m,2H),1.67-1.64(m,1H),1.54-1.42(m,4H),1.37-1.29(m,1H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.4,176.0,163.5,153.5,133.7,126.4,125.7,122.9,116.7,99.3,50.4,33.0,25.3,24.4.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C16H18NO3]+(M+H+)：272.1281；found：272.1278。
实施例32
将实施例1中的叔丁基异腈替换为1-异氰基环庚烷，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为43.3mg，产率为76％，熔点为95.8～96.7℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.61(d,J＝6.4Hz,1H),10.15(s,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),4.19–4.13(m,1H),2.03–1.98(m,2H),1.75–1.55(m,10H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.1,175.7,163.0,153.3,133.5,126.1,125.5,122.7,116.6,99.1,52.4,34.8,27.9,23.7.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C17H20NO3]+(M+H+)：286.1438；found：286.1433。
实施例33
将实施例1中的叔丁基异腈替换为1-异氰基环辛烷，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为45.0mg，产率为75％，熔点为112.0～112.7℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.62(d,J＝7.0Hz,1H),10.17(s,1H),8.15(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.57(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.27–7.25(m,1H),4.23–4.15(m,1H),1.99–1.93(m,2H),1.81–1.74(m,4H),1.64–1.53(m,8H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.2,175.8,163.0,153.3,133.6,126.2,125.6,122.7,116.6,99.2,51.8,32.2,27.1,25.4,23.4
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C18H22NO3]+(M+H+)：300.1594，found：300.1589。
实施例34
将实施例1中的叔丁基异腈替换为1-异氰基环十二烷，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为63.3mg，产率为89％，熔点为135.6～136.4℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.51(d,J＝7.0Hz,1H),10.19(s,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),4.26-4.16(m,1H),1.83-1.77(m,H),1.61-1.54(m,2H),1.41(d,J＝32.1Hz,18H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.3,175.8,163.7,153.3,133.6,126.3,125.6,122.8,116.5,99.2,48.7,30.3,23.8,23.7,23.4,23.2,21.3.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C22H30NO3]+(M+H+)：356.222；found：356.2218。
实施例35
将实施例1中的叔丁基异腈替换为1-异氰基茚满，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为30.3mg，产率为50％，熔点为199.2～199.8℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.83(brs,1H),10.23(s,1H),8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.1Hz,1H),7.35-7.26(m,5H),5.67-5.61(m,1H),3.17-3.12(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.17-2.09(m,1H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.5,175.9,164.0,153.4,143.2,141.0,133.8,128.9,127.4,126.4,125.9,125.3,124.0,123.0,116.7,99.4,56.6,34.3,30.4.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C19H16NO3]+(M+H+)：306.1125；found：306.1121。
实施例36
将实施例1中的叔丁基异腈替换为(S)-(1-异氰基乙基)苯，于70℃反应，f反应时间为12h，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为36.8mg，产率为63％，熔点为132.1～132.8℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.96(d,J＝6.6Hz,1H),10.24(s,1H),8.16(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.38(d,J＝4.4Hz,4H),7.35-7.28(m,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),5.26-5.19(m,1H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.7,175.9,163.6,153.3,142.0,133.7,129.2,128.1,126.3,125.8,125.7,122.8,116.6,99.4,51.7,23.4.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C18H16NO3]+(M+H+)：294.1125；found：294.1122。
实施例37
将实施例1中的叔丁基异腈替换为2-异氰基-2,4,4-三甲基戊烷，其他条件与实施例1相同，最终得到棕色固体，其产量为38.6mg，产率为64％，熔点为100.5～100.9℃。将上述棕色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.79(brs,1H),10.19(s,1H),8.21-8.18(m,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),1.87(s,2H),1.59(s,6H),0.97(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.2,175.8,164.1,153.3,133.7,126.4,125.7,122.9,116.5,99.6,57.6,53.0,31.8,31.4,30.5.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C18H24NO3]+(M+H+)：302.1751；found：302.1748。
实施例38
将实施例1中的叔丁基异腈替换为金刚烷异腈，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为48.5mg，产率为75％，熔点为235.8～236.4℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ10.62(brs,1H),10.17(s,1H),8.17(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.58(td,J＝7.8Hz,1.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),2.17(s,3H),2.15(s,6H),1.73(s,6H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.3,175.9,164.2,153.2,133.6,126.3,125.7,122.8,116.5,99.4,54.9,42.3,36.1,29.4.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C20H22NO3]+(M+H+)：324.1594；found：324.1592。
实施例39
将实施例1中的叔丁基异腈替换为2,6-二甲基苯基异腈，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为53.3mg，产率为91％，熔点为156.8～157.4℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ11.85(brs,1H),10.38(s,1H)8.24(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),2.27(s,6H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ190.2,176.1,163.9,153.5,135.4,133.9,132.1,128.7,128.5,126.4,126.0,123.1,116.9,99.5,18.6.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C18H16NO3]+(M+H+)：294.1125；found：294.1122。
实施例40
将实施例1中的叔丁基异腈替换为2-异丙基苯基异腈，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为23.0mg，产率为37％，熔点为123.3～123.9℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ12.27(brs,1H),10.34(s,1H),8.23(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.58(td,J＝7.7Hz,1.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),7.30(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),3.23-3.13(m,1H),1.28(s,3H),1.27(s,3H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ190.1,176.0,163.1,153.4,143.3,134.0,131.7,128.2,126.7,126.6,126.3,126.0,125.9,123.0,117.0,99.8,28.6,23.3.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C19H18NO3]+(M+H+)：308.1281；found：308.1277。
实施例41
将实施例1中的叔丁基异腈替换为2-叔丁基苯基异腈，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为20.0mg，产率为31％，熔点为139.1～140.2℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ12.23(brs,1H),10.36(s,1H),8.24(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.40-7.30(m,4H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),1.41(s,9H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ190.1,176.1,163.2,153.5,145.8,133.9,132.2,129.4,128.4,127.5,126.9,126.3,125.9,123.0,117.0,99.9,35.1,30.8.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C20H20NO3]+(M+H+)：322.1438；found：322.1434。
实施例42
将实施例1中的叔丁基异腈替换为多巴胺的异腈衍生物，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为62.1mg，产率为92％，熔点为146.3～146.6℃。将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：
δ110.58(brs,1H),10.17(s,1H),8.16(d,J＝6.7Hz,1H),7.58(t,J＝6.6Hz,1H),7.35(t,J＝5.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.74-6.66(m,3H),5.87(s,2H),3.79-3.74(m,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.4,175.8,164.3,153.2,148.0,146.6,133.6,131.1,126.2,125.7,122.7,121.9,116.6,109.0,108.6,101.1,99.4,42.7,35.7.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C19H16NO5]+(M+H+)：338.1023；found：338.1018。
实施例43
将实施例1中的叔丁基异腈替换为普瑞巴林的异腈衍生物，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，其他条件与实施例1相同，最终得到棕色油状化合物，其产量为32.3mg，产率为47％。将上述棕色油状化合物进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.67(brs,1H),10.20(s,1H),8.18(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.60(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),3.68-3.62(m,4H),3.55-3.49(m,1H),2.40-2.28(m,3H),1.74-1.64(m,1H),1.32-1.20(m,2H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.5,175.8,172.6,164.7,153.3,133.8,126.3,125.8,122.8,116.6,99.5,51.9,44.3,41.4,36.8,33.2,25.3,22.7,22.6.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C19H24NO5]+(M+H+)：346.1649；found：346.1645。
实施例44
将实施例1中的叔丁基异腈替换为胆固醇的异腈衍生物，于60℃反应，反应时间为12h，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为58.2mg，产率为52％，熔点为217.5～218.2℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.54(d,J＝8.0Hz,1H),10.20(s,1H),8.19(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.59(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.3,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),5.43(d,J＝4.7Hz,1H),3.94-3.83(m,1H),2.46-2.38(m,2H),2.05-1.94(m,4H),1.88-1.64(m,3H),1.60-1.45(m,6H),1.38-1.30(m,3H),1.27-1.22(m,2H),1.21-1.06(m,6H),1.05(s,3H),1.02-0.97(m,2H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(d,J＝1.8Hz,3H),0.84(d,J＝1.8Hz,3H),0.68(s,3H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：
δ189.5,175.9,163.5,153.4,139.6,133.7,126.4,125.7,123.0,122.8,116.7,99.2,56.8,56.2,52.0,50.2,42.4,39.8,39.6,39.4,37.7,36.7,36.3,35.9,32.0,31.9,29.3,28.3,28.1,24.4,23.9,23.0,22.7,21.1,19.4,18.8,12.0.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C37H52NO3]+(M+H+)：558.3942；found：558.3939。
实施例45
将实施例1中的叔丁基异腈替换为阿托伐他汀中间体的异腈衍生物，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为55.2mg，产率为62％，熔点为87.1～87.6℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.63(t,J＝4.9Hz,1H),10.23(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),4.30-4.23(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.83-3.74(m,1H),3.71-3.63(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.33-2.28(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.61-1.57(m,1H),1.43(s,12H),1.41(s,3H),1.29-1.26(m,1H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.2,175.9,170.2,164.1,153.3,133.7,126.3,125.7,122.8,116.6,99.4,99.1,80.8,66.8,66.1,42.6,37.7,36.4,35.4,30.0,28.1,19.7.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C24H32NO7]+(M+H+)：446.2174；found：446.2171。
实施例46
将实施例1中的叔丁基异腈替换为维生素E的异腈衍生物，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，其他条件与实施例1相同，最终得到棕色油状化合物，其产量为60.5mg，产率为50％。将上述棕色油状化合物进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ11.74(s,1H),10.38(s,1H),8.23(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.53(td,J＝8.0Hz,1.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),2.67-2.64(m,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),1.93-1.79(m,3H),1.66-1.47(m,5H),1.34-1.26(m,11H),1.16-1.05(m,7H),0.88-0.84(m,12H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ190.0,176.3,164.1,153.6,151.6,133.7,132.1,130.7,126.3,125.7,123.5,123.4,123.0,117.8,117.0,99.4,75.7,41.0,39.5,39.3,37.6,37.4,32.9,32.8,31.1,28.1,24.9,24.6,23.4,22.9,22.8,21.2,20.9,19.9,19.8,15.4,14.5,12.2.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C39H56NO4]+(M+H+)：602.4204；found：602.4202。
实施例47
将实施例1中的叔丁基异腈替换为盐酸美金刚的异腈衍生物，Pd(PPh3)4更优选的量为0.02mmol,23.2mg，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体化合物，其产量为55.1mg，产率为78％，熔点为156.9～157.4℃。将上述棕色油状化合物进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.62(brs,1H),10.14(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),2.21(s,1H),1.97(s,2H),1.79(d,J＝11.6Hz,2H),1.69(d,J＝11.7Hz,2H),1.36(q,J＝12.5Hz,4H),1.18(s,2H),0.87(s,6H).
13C NMR(CDCl3,101MHz)：δ189.2,175.8,164.1,153.2,133.6,126.2,125.6,122.8,116.5,99.3,56.3,50.3,48.4,42.3,40.7,32.7,30.1,30.0.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C22H26NO3]+(M+H+)：352.1907；found：352.1903。
应用例1
实施例1所得的2-叔丁基氨基-3-甲酰基色酮(3a)先通过TFA进行脱保护获得化物4，然后化合物4与二苯甲酮腙反应获得具有体外抗白血病生物活性的分子5。其具体制备方法如下：
将2-氨基叔丁基-3-甲酰基色酮3a(49.0mg,0.2mmol)，三氟乙酸(2.0mL)，加入一个10mL耐压管，于80℃反应24h，待反应结束后，冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水和饱和碳酸氢钠进行洗涤，然后干燥、旋干，将所得混合物进行柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1～1：1的比例混合得到)，将柱层析所得溶液去除溶剂，得到产物4，为白色固体，其产量为33.3mg，产率为88％，熔点为226.9～227.8℃。将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.08(s,1H),9.60(brs,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.46-7.40(m,2H).
13C NMR(DMSO-d6,101MHz)：δ188.0,175.1,165.5,153.1,134.2,125.4,125.3,122.2,116.9,98.7.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C10H8NO3]+(M+H+)：190.0499；found：190.0497.
将2-氨基-3-甲酰基色酮4(37.8mg,0.2mmol)和二苯甲酮腙(39.3mg,0.2mmol)溶于6mL乙醇，回流18h，反应结束后，将反应液冷却至-30℃，待固体完全析出后，过滤并用冰丙酮洗涤，将得到的固体真空干燥，获得生物活性分子5为黄色固体，其产量为50.7mg，产率为69％，熔点为266.2～266.4℃。将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.10(brs,1H),9.08(brs,1H),9.07(s,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.70-7.64(m,3H),7.53-7.36(m,8H),7.31-7.28(m,2H).
13C NMR(DMSO-d6,101MHz)：δ173.5,165.0,163.7,157.5,152.8,137.1,136.5,133.5,130.4,128.6,128.5,128.4,128.2,128.1,125.2,125.1,121.5,116.7,93.0.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C23H18N3O2]+(M+H+)：368.1394；found：368.1390。
应用例2
实施例1所得的2-叔丁基氨基-3-甲酰基-6-氯色酮(3f)先通过TFA进行脱保护获得化物6，然后化合物6与2-肼基乙醇反应获得具有体外抗白血病生物活性的分子7。其具体制备方法如下：
将2-氨基叔丁基-3-甲酰基-6-氯色酮3f(55.9mg,0.2mmol)，三氟乙酸(2.0mL)，加入一个10mL耐压管，于80℃反应24h，待反应结束后，冷却至室温，缓慢加入过量饱和碳酸氢钠溶液至固体完全析出，将固体过滤，用水以及冰乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到产物6，为浅灰色固体，其产量为28.9mg，产率为65％，熔点为264.5～265.3℃。将上述浅灰色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.07(s,1H),9.68(brs,1H),9.62(brs,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H).
13C NMR(DMSO-d6,101MHz)：δ187.8,174.0,165.3,151.7,133.8,129.7,124.3,123.7,119.4,98.6.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C10H7ClNO3]+(M+H+)：224.0109；found：224.0108.
将2-氨基-3-甲酰基-6-氯色酮6(44.7mg,0.2mmol)和2-肼基乙醇(15.2mg,0.2mmol)溶于25mL甲苯，回流36h，反应结束后，将反应液冷却至-15℃，待固体完全析出后，过滤并用冰甲苯洗涤，将得到的固体真空干燥，获得生物活性分子7为绿色固体，其产量为23.2mg，产率为41％，熔点为>300.0℃。将上述绿色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CD3OD,400MHz)：
δ8.30(s,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(t,J＝5.6Hz,2H),3.27(t,J＝5.6Hz,2H).
13C NMR(CD3OD,101MHz)：δ174.3,164.6,152.7,137.8,133.7,131.6,125.6,124.5,119.7,95.4,61.0,52.9.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C12H13ClN3O3]+(M+H+)：282.0640，found：282.0638。
应用例3
实施例1所得的2-叔丁基氨基-3-甲酰基6-异丙基色酮(3k)先通过TFA进行脱保护获得化物8，然后化合物8与氰乙酸反应获得抗炎抗过敏的药物分子氨来占诺9。其具体制备方法如下：
将2-氨基叔丁基-3-甲酰基-6-氯色酮3k(57.5mg,0.2mmol)，三氟乙酸(2.0mL)，加入一个10mL耐压管，于80℃反应24h，待反应结束后，冷却至室温，缓慢加入过量饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取，合并有机层后再用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，旋干，将所得混合物进行柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为5：1～2：1的比例混合得到)，将柱层析所得溶液去除溶剂，得到产物8，为白色固体，其产量为38.0mg，产率为82％，熔点为196.8～197.4℃。将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ10.31(s,1H),9.96(brs,1H),8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.07(brs,1H),3.06-2.96(m,1H),1.29(s,3H),1.27(s,3H).
13C CDCl3,101MHz)：δ190.2,176.6,166.0,151.8,146.8,132.6,123.5,122.6,116.6,99.7,33.9,24.1.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C13H14NO3]+(M+H+)：232.0968；found：232.0966.
将2-氨基-3-甲酰基-6-异丙基色酮8(46.3mg,0.2mmol)和氰乙酸(42.5mg,0.5mmol,)溶于1.0mL吡啶，于120℃反应1h，然后再另外于反应液中添加一份氰乙(42.5mg,0.5mmol)，于120℃再反应2h，反应结束后，将反应液冷却至0℃，静置一段时间，待固体完全析出后，过滤得到固体并真空干燥，即可得到氨来占诺9为白色固体，其产量为30.0mg，产率为50％，熔点为306.2～307.6℃。将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.78(s,1H),8.25(d,J＝12.7Hz,2H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),1.26(s,3H),1.24(s,3H).
13C NMR(DMSO-d6,101MHz)：δ174.9,167.4,162.3,161.5,153.1,145.0,141.4,133.8,122.5,120.9,118.1,106.2,106.0,32.9,23.8.
HRMS(ESI-Orbitrap)：calculated for[C16H15N2O4]+(M+H+)：299.1027；found：299.1025。

Claims (7)

1.一种制备2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的方法，其特征在于，所述方法是在钯催化剂和碱的作用下，在有机溶剂和水的混合溶剂中，利用式(I)所示的3-碘代色酮与式(II)所示的异腈反应得到式(III)所示的2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物；
其中，R1～R4选自H、甲基、甲氧基、异丙基、硝基、卤素，R5选自C1-C30烷基、C1-C30环烷基、苄基、未取代或者有取代基取代的芳烃、未取代或者有取代基取代的杂环；
所述方法是将3-碘代色酮、异腈、钯催化剂、碱和水分散在有机溶剂中，并在氩气或氮气氛围下50～180℃进行反应。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的钯催化剂为四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、新戊酸钯、肉桂基氯化钯二聚体中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾、新戊酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为苯、甲苯、三氟甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述3-碘代色酮类化合物、异腈类化合物、水、碱类化合物、钯催化剂的摩尔比为1：1～2：1～60：1～3：0.02～0.2。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为0.2～24h；反应后冷却至室温，经萃取、过滤、干燥和柱层析分离，得到目标产物。
7.权利要求1-6任一项所述的2-氨基-3-甲酰基色酮类化合物的制备方法在医药合成领域中的应用。
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