CN102249833B - 一种制备手性γ-氨基酸及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备手性γ-氨基酸及其衍生物的方法。本发明以不饱和酰氯和三乙胺为原料，以手性卡宾或生物碱为催化剂，在溶剂中-20℃下与缺电子偶氮化合物或亚硝基化合物进行不对称的环化反应生成手性的哌嗪酮或噁嗪酮，手性的哌嗪酮经三氟乙酸脱保护然后在Raniey-Ni催化下氢化还原断氮氮键得到手性γ-氨基酸及其衍生物(I)；手性噁嗪酮在钯碳催化下氢化还原断还原断氮氧键得到手性γ-氨基酸及其衍生物(I)。该方法工艺简便，产物产率高，填补了国内小分子不对称催化合成手性γ-氨基酸及其衍生物的空白，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种制备手性γ-氨基酸及其衍生物的方法。
背景技术
手性合成化学和有机化工工业关系密切，它是有机化工中高新技术。上世纪后期崛起的“手性药物”工程和二十一世纪初的诺贝尔奖授于诺尔斯、夏普利斯和野依良治以表彰他们在不对称催化领域做出的突出贡献说明不对称催化已经成为本世纪最热门的研究课题之一(S.C.Stinson，Chem.Eng.News 1992.70(39)，46；S.C.Stinson，Chem.Eng.News 2001，79(20)，45.)。不对称催化合成手性化合物是现有的获取手性物质方法中最具开发价值和应用潜力的途径(E.J.Corey，R.Noyori，T.K.Schaaf，J.Am.Chem.Soc.1970，92，2586.；R.Noyori，Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis，Wiley，NewYork，1994；W.S.Knowles，Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，1998；Nobel lecture：K.B.Sharpless，Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，2024.)，据统计在己工业化的不对称反应应用实例中，不对称氢化反应约占到70％，因此其他不对称催化反应的实例还有很大的开发空间(W.S.Knowles，J.Chem.Educ.1986，63，222；H.U.Blaser，F.Spindler，M.Studer，Appl.Catal.A：General 2001，221，119；W.S.Knowles，Adv.Synth.Catal.2003，345，3.)。研究不对称合成反应，具有重要的实际意义和重大的理论价值。对于不对称的化合物来讲，制备单一的对映体是非常重要的，因为对映体的生理作用往往有很大的差别，有些对映体甚至对人体或动植物产生很大的毒副作用，欧洲的反应停事件是一个深刻的例子。因此，美国以及欧洲药监局要求所有含手性的药物必须得到单一对映体才能上市(G.Blaschke，H.P.Kraft，K.Fickentscher，F.Khler，Arzneim.-Forsch.1979，29，1640.)。有机小分子的不对称催化是近年来发展最为迅速也是卓有成效的研究领域之一。因为用稳定有机小分子代替传统的贵金属加有机氮磷配体参与催化有以下两点优势：1)常见的钯、铑、铂等金属价值昂贵且对人体产生重金属中毒，不宜用在药物的后期合成阶段；2)有机氮磷配体通常也有毒，在空气中也不稳定。但是有机小分子的催化活性不高是其在市场应用的一个瓶颈(K.Mikami，M.Terada，T.Korenaga，Y.Matsumoto，M.Ueki，R.Angelaud，Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，3532.)，需要化学工作者开发出高活性的小分子(R.P.Wurz，Chem.Rev.2007，107，5570.)。
作为一种非天然的氨基酸，γ-氨基酸主要存在于哺乳动物的神经组织中，其中脑组织中的含量大约为0.1-0.6mg/克组织，免疫学研究表明，其浓度最高的区域为大脑中黑质。γ-氨基酸是目前研究较为深入的一种重要的抑制性神经递质(R.H.Ffrench-Constant，T.A.Rocheleau，J.C.Steichen，A.E.Chalmers，Nature，1993，363，449；M.Watanabe，K.Maemura，K.Kanbara，T.Tamayama，H.Hayasaki Int.Rev.Cytol.2002213，1.)，它参与多种代谢活动，具有很高的生理活性。其中氨基丁酸是中枢神经系统的抑制性传递物质，是脑组织中最重要的神经递质之一。γ-氨基酸还能降血压和血氨，促进乙醇代谢、提高脑活力。病理研究表明帕金森综合症和癫痫病和人体内的γ-氨基酸不足有密切关系(G.A.R.Johnston，Curr.Topics Med.Chem.2002，2，903；K.Li，E.Xu，Neurosci Bull 24(3)：195；M.Chebib，G.A.R.Johnston，J.Med.Chem.2000，43，1427.)。同时许多天然产物和合成药物中含有手性γ-氨基酸单元(M.G.Wall，J.K.Baker，J.Med.Chem.1989，32，1340；Y.Xiang，S.Wang，M.Liu，J.Hirota，；J Li，.W.Ju，Y.Fan，M.Kelly et al.Nat.Med.2007，13，862.)，比如化合物1(达菲)是一种非常有效的流感治疗用药，并且可以大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一。显然可见达菲中含有手性γ-氨基酸结构。化合物2(Tublysin)是近年从粘杆菌分离出来的一种有强抗癌活性的药物，该活性药物中包含了两个γ-氨基酸结构单元(F.Sasse，H.Steinmetz，J.Heil，G.Hofle，H.Reichenbach，J.Antibiot.2000，53，879-885.)。
鉴于γ-氨基酸重要用途，过去的几十年中有很多文献和专利报道其非手性合成，而手性合成的方法则是手性α氨基酸同系化合成。这些方法路线长、试剂贵、产率低限制了这类方法的大规模应用(M.Ordonez，C.Carlos，Tetrahedron：Asymmetry 2007，18，3.)。
有机小分子不对称催化碳氮键的形成从而合成氨基酸等重要的具有生物活性的含氮化合物是当前热门课题之一。目前文献报道的小分子催化手性氨基酸及其衍生物的合成集中在α和β氨化，γ位的氨化只有间接通过脯氨酸加共催化剂催化硝基烯烃和醛发生共轭加成(T Ooi，M.Takahashi，K.Doda，，K.Maruoka，J.Am.Chem.Soc.2002，124，7640；A.Trabocchi，F.Guarna，A.Guarna Curr.Org.Chem.2005，9，1127.)，然后经氧化和还原得到手性γ-氨基酸(L.Guo，Y.Chi，A.M.Almeida，A.Guzei，B.K.Parker，S.1H.Gellman，J.Am.Chem.Soc.2009，131，16018.)。
式XI
该方法虽然是高对映选择性的得到手性γ-氨基酸，但是得到的手性γ-氨基酸产率低，品种单一，无法满足药物筛选的需要。
发明内容
本发明目的是提供一种制备手性γ-氨基酸及其衍生物的方法。
本发明提供的制备式I-1所示化合物的方法，包括如下步骤：
(式I-1)
1)将式IV所示手性氮杂卡宾化合物和催化剂与三乙胺在室温搅拌反应5-45分钟后，加入式VII所示缺电子偶氮化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-1所示不饱和酰氯化合物在0--40℃反应8-10小时，得到式III-1所示化合物；
或者，将式V所示金鸡纳生物碱与三乙胺在室温搅拌反应5-45分钟后，加入式VII所示缺电子偶氮化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-1所示不饱和酰氯化合物在0--40℃反应8-10小时，得到式III-1所示化合物；
(式IV) (式V)
(式VI-1)
R1-N＝N-R2
(式VII)
(式III-1)
2)将步骤1)所得式III-1所示化合物与三氟乙酸于0-40℃反应0.5-1小时，反应完毕依次得到式II-1所示化合物，再在氢气氛围中，将所得式II-1所示化合物与Ranniey-Ni于20-50℃反应于3-6小时，反应完毕得到式I-1所示化合物；
(式II-1)。
本发明提供的制备式I-2所示化合物的方法，包括如下步骤：
(式I-2)
1)将式IV所示手性氮杂卡宾化合物与催化剂与三乙胺在室温搅拌反应5-45分钟后，加入式VII所示缺电子偶氮化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-2所示不饱和酰氯化合物在0--40℃反应8-10小时，得到式III-2所示化合物；
或者，将式V所示金鸡纳生物碱与三乙胺在室温搅拌反应5-45分钟后，加入式VII所示缺电子偶氮化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-2所示不饱和酰氯化合物在0--40℃反应8-10小时，得到式III-2所示化合物；
(式IV) (式V)
(式VI-2)
R1-N＝N-R2
(式VII)
(式III-2)
2)将步骤1)所得式III-2所示化合物与三氟乙酸于0-40℃反应0.5-1小时，反应完毕得到式II-2所示化合物，再于氢气气氛中，将所得式II-2所示化合物与Ranniey-Ni于20-50℃反应于3-6小时，反应完毕得到式I-2所示化合物；
(式II-2)。
本发明提供的制备式I-3所述化合物的方法，包括如下步骤：
(式I-3)
1)将式IV所示手性氮杂卡宾化合物和催化剂与三乙胺在室温搅拌反应5-45分钟后，加入式VII所示缺电子偶氮化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-3所示不饱和酰氯化合物于0--40℃反应8-10小时，得到式III-3所示化合物；
或者，将式V所示金鸡纳生物碱与三乙胺在室温搅拌反应5-45分钟后，加入式VII所示缺电子偶氮化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-3所示不饱和酰氯化合物于0--40℃反应8-10小时，得到式III-3所示化合物；
(式IV) (式V)
(式VI-3)
R1-N＝N-R2
(式VII)
(式III-3)
2)将步骤1)所得式III-3所示化合物与三氟乙酸于0-40℃反应0.5-1小时，反应完毕得到式II-3所示化合物，再于氢气气氛中，将所得式II-3所示化合物与Ranniey-Ni于20-50℃反应于3-6小时，反应完毕得到式I-3所示化合物；
(式II-3)。
上述制备式I-1、式I-2和式I-3所示化合物的方法中，所述式I-1、式I-2、式I-3、式IV、式V、式VII、式VI-1、式VI-2、式VI-3、式III-1、式III-2、式III-3、式II-1、式II-2和式II-3中，X均为OH、OCH3、OC2H5、OC3H7OC4H9或NR2；n均为1-8的整数，优选2或3；R1均为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸叔丁酯、甲酸异丙酯或甲酸异丁酯；R2均为H、甲酸乙酯、甲酸叔丁酯、苯甲酰、对溴苯甲酰、间溴苯甲酰、邻溴苯甲酰、对硝基苯甲酰、对甲氧基苯甲酰、对甲基苯甲酰或碳原子总数为2-10的烷酰基；R3均为H、对溴、邻溴、间溴、对氯、间氯、对硝基、对甲氧基、对甲基、对异丙基或对壬烷基；R4均为H、三甲硅基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R5均为异丙基、苄基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基或碳原子总数为1-10的烷基；R7均为H、叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；Ar1均为苯基、3，5-二三氟甲基苯基、对溴苯基或对甲氧基苯基；Ar2均为苯基、萘基、对甲氧基苯基、邻异丙基苯基或均三甲苯基；
所述催化剂均为碳酸铯；
所述式IV所示手性氮杂卡宾化合物、催化剂、三乙胺、式VII所示缺电子偶氮化合物与式VI-1或式VI-2或式VI-3所示不饱和酰氯化合物的摩尔比为1-5∶2-50∶4-100∶5-20∶5-50，具体可为1∶2∶4-50∶10∶20-25、1∶2∶5-50∶10∶20-25、1∶2∶4-5∶10∶20-25，优选1∶2∶50∶10∶20；
所述式V所示金鸡纳生物碱、三乙胺、式VII所示缺电子偶氮化合物与式VI-1或式VI-2或式VI-3所示不饱和酰氯化合物的摩尔比为1-5∶10-100∶5-20∶5-50，优选1∶50∶10∶20；
所述式III-1或式III-2或式III-3所示化合物、三氟乙酸与所述Ranniey-Ni的摩尔比为0.5-5∶1-8∶0.001-1，具体可为1∶4-5∶0.01，优选1∶5∶0.01；
所述步骤1)和步骤2)所述反应均在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙醇中的至少一种；
所述步骤1)室温搅拌反应步骤中，时间具体可为20-30分钟；所述于0--30℃进行反应步骤中，温度具体可为-20℃--15℃，时间具体可为0.1-0.15小时、0.1-0.2小时或0.15-0.2小时；所述于0--40℃进行反应步骤中，温度具体可为-20℃--15℃、-20℃--30℃或-15℃--30℃，时间具体可为4-6小时、4-5小时或5-6小时。
所述步骤2)中，所述氢气气氛的压力均为1-20atm，优选5atm。
本发明提供的制备式I-4所示化合物的方法，包括如下步骤：
(式I-4)
1)将式IV所示手性氮杂卡宾化合物和催化剂与三乙胺在室温反应10-60分钟后，加入式IX所示亚硝基化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-1所示不饱和酰氯化合物于0--20℃反应8-12小时，得到式X-1所示化合物；
或者，将式V所示金鸡纳生物碱与三乙胺在室温反应10-60分钟后，加入式IX所示亚硝基化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-1所示不饱和酰氯化合物于0--20℃反应8-12小时，得到式X-1所示化合物；
(式IV) (式V)
(式VI-1)
O＝N-R6
(式IX)
(式X-1)
2)在氢气气氛中，将步骤1)所得式X-1所示化合物与Pd-C催化剂于室温反应3-8小时后，反应完毕得到所述式I-4所示化合物。
本发明提供的制备式I-5所示化合物的方法，包括如下步骤：
(式I-5)
1)将式IV所示手性氮杂卡宾化合物和催化剂与三乙胺在室温反应10-60分钟后，加入式IX所示亚硝基化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-2所示不饱和酰氯化合物于0--20℃反应8-12小时，得到式X-2所示化合物；
或者，将式V所示金鸡纳生物碱与三乙胺在室温反应10-60分钟后，加入式IX所示亚硝基化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-2所示不饱和酰氯化合物于0--20℃反应8-12小时，得到式X-2所示化合物；
(式IV) (式V)
(式VI-2)
O＝N-R6
(式IX)
(式X-2)
2)在氢气气氛中，将步骤1)所得式X-2所示化合物与Pd-C催化剂于室温反应3-8小时后，反应完毕得到所述式I-5所示化合物。
本发明提供的制备式I-6所示化合物的方法，包括如下步骤：
(式I-6)
1)将式IV所示手性氮杂卡宾化合物和催化剂与三乙胺在室温反应10-60分钟后，加入式IX所示亚硝基化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-3所示不饱和酰氯化合物于0--20℃反应8-12小时，得到式X-3所示化合物；
或者，将式V所示金鸡纳生物碱与三乙胺在室温反应10-60分钟后，加入式IX所示亚硝基化合物于0--30℃进行反应，再加入式VI-3所示不饱和酰氯化合物于0--20℃反应8-12小时，得到式X-3所示化合物；
(式IV) (式V)
(式VI-3)
O＝N-R6
(式IX)
(式X-3)
2)在氢气气氛中，将步骤1)所得式X-3所示化合物与Pd-C催化剂于室温反应3-8小时后，反应完毕得到所述式I-6所示化合物。
上述制备式I-4、式I-5和式I-6所示化合物的方法中，所述式I-4、式I-5、式I-6、式IV、式V、式VI-1、式VI-2、式VI-3、式IX、式X-1、式X-2和式X-3中，n均为1-8的整数，优选2或3；R3均为H、对溴、邻溴、间溴、对氯、间氯、对硝基、对甲氧基、对甲基、对异丙基或对壬烷基；R4均为H、三甲硅基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R5均为碳原子总数为1-10的烷基中的任意一种、异丙基、苄基、对氯苯基、对溴苯基或对硝基苯基；R6均为邻三氟甲基苯基、邻硝基苯基或2-吡啶基；R7为H、叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；Ar1为苯基、3，5-二三氟甲基苯基、对溴苯基或对甲氧基苯基；Ar2为苯基、萘基、对甲氧基苯基、邻异丙基苯基或均三甲苯基；
所述步骤1)中，所述催化剂均为碳酸铯；所述步骤2)中，所述Pd-C催化剂中Pd的质量百分含量为5％；
所述式IV所示手性氮杂卡宾化合物、催化剂、三乙胺、式IX所示亚硝基化合物与式Ⅵ-1或式VI-2或式VI-3所示不饱和酰氯化合物的摩尔比为0.1-10∶5-50∶10-200∶1-50∶5-100，优选1∶20∶40∶10∶25；
所述式V所示金鸡纳生物碱、三乙胺、式IX所示亚硝基化合物与式VI-1或式VI-2或式VI-3所示不饱和酰氯化合物的摩尔比为0.1-10∶10-200∶1-50∶5-100，具体可为1∶40-50∶10∶25，优选1∶40∶10∶25；
所述式X-1或式X-2或式X-3所示化合物与Pd-C催化剂的摩尔比为0.1-10∶0.001-1，优选1∶0.01；
所述步骤1)所述反应均在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙醇中的至少一种；
所述步骤2)所述反应均在由体积比为1∶1的乙酸乙酯和乙醇组成的混合液中进行；所述氢气气氛的压力均为1-20atm，优选5atm。
所述步骤1)室温搅拌反应步骤中，时间具体可为10分钟；所述于0--30℃进行反应步骤中，温度具体可为-20℃，时间具体可为0.15-0.2小时；所述于0--40℃进行反应步骤中，温度具体可为-20℃，时间具体可为4-6小时、4-5小时或5-6小时。
所述步骤2)于室温反应步骤中，时间具体可为3-7小时或7-8小时。
上述制备式I-1至式I-6所示化合物的反应方程式如下所示：
式XVI
本发明以不饱和酰氯和三乙胺为原料，以手性卡宾或生物碱为催化剂，在溶剂中与缺电子偶氮化合物或亚硝基化合物进行不对称的环化反应生成手性的哌嗪酮或噁嗪酮，手性的哌嗪酮经三氟乙酸脱保护然后在Raniey-Ni催化下氢化还原断氮氮键得到手性γ-氨基酸及其衍生物(I)；手性噁嗪酮在钯碳催化下氢化还原断还原断氮氧键得到手性γ-氨基酸及其衍生物(I)。该方法工艺简便，产物产率高，填补了国内小分子不对称催化合成手性γ-氨基酸及其衍生物的空白，具有重要的应用价值。
附图说明
图1为实施例1制备所得式I所示化合物的1H NMR图谱。
图2为实施例1制备所得式I所示化合物的13C NMR图谱。
图3为实施例1制备所得式I所示化合物(消旋体)的两种可能异构体的HPLC。
图4为实施例1制备所得式I所示化合物的HPLC。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
下述实施例1步骤1)中所用环状不饱和酰氯(2-环己烯基乙酰氯)按照如下方法制备而得：
将witting-hornor试剂((EtO)2PCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40％的氢化钠，零度下搅拌30min，加环己酮0.05mol零度下搅拌10min，减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10％NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL)，水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集60-61℃/3mmHg的馏分为2-环己烯基乙酰氯。
14，Yield：81％，IR(KBr)v 3260，1785，1540，1217，657cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.90(s，1H)，2.00-2.20(m，4H)，1.52-1.61.(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.5，153.6，121.4，33.8，29.1，27.4，25.7.
实施例2中的步骤1)所用酰氯苯并环状不饱和酰氯(四氢萘基乙烯酰氯)按照如下方法制备而得：
将witting-hornor试剂((EtO)2PCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40％的氢化钠，零度下搅拌30min，加四氢萘酮0.05mol零度下搅拌45min，减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10％NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL)，水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集88-90℃/1mmHg的馏分为四氢萘基乙烯酰氯。
16，Yield：78％，IR(KBr)v 3136，3008，2978，1725，1664，1242，1100，756.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.30(m，4H)，6.02(s，1H)，4.56(t，J＝7.7Hz，2H)，2.10-2.20(m，2H)，1.52-1.61.(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.5，154.7，132.3，129.8，129.1，128.7，119.0，38.4，37.6，23.5.
实施例3步骤1)所用开链环状不饱和酰氯(2-己烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将witting-hornor试剂((EtO)2PCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40％的氢化钠，零度下搅拌30min，加丁醛0.05mol零度下搅拌5min，减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10％NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL)，水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集30-32℃/40mmHg的馏分为2-己烯基酰氯。
17，Yield：83％，IR(KBr)v.3136，3008，2978，1725，1664，1242，1100，756.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.93(br，1H)，2.18(t，J＝6.8Hz，2H)，1.47(q，J＝6.8Hz，2H)，0.98t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.3，153.8，119.8，37.8，25.6，14.8.
实施例4步骤1)所用酰氯开链环状不饱和酰氯(2-甲基-5-苯基戊烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将witting-hornor试剂((EtO)2PCHCH3CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40％的氢化钠，零度下搅拌30min，加苯丙醛0.05mol零度下搅拌15min，减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10％NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL)，水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集64-66℃/3mmHg的馏分为2-甲基-5-苯基戊烯基酰氯。
18，Yield：65％，IR(KBr)v 3167，3110，3010，2960，1715，1664，1242，1100，756.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.28(m，5H)，5.95(s，1H)，2.56(t，J＝7.0Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.52-1.61.(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.7，132.7，129.4，128.7，128.1，120.3，39.2，36.2，25.7，19.0.
实施例4步骤1)所用偶氮化合物对溴苯甲酰偶氮甲酸叔丁酯按照如下方法制备而得：
250mL二口瓶中加无水乙醚150mL，叔丁氧羰基肼(9.1mL，93mmol)，三乙胺(13mL，93mmol)，搅拌下冰水浴冷却，缓慢滴加对溴苯甲酰氯(9.7mL，84mmol)，滴加过程中产生大量的白色沉淀，加完继续搅拌30分钟，过滤，水洗得白色固体13.7g。所述白色固体(5g，23.6mmol)干燥过后，溶于25mL新蒸的二氯甲烷，再加新蒸吡啶(2mL，25.3mmol)，冷却至-78℃，搅拌下缓慢加NBS(4.2g，23.6mmol)，加完后，撤去低温冷浴，随着温度升高，反应液迅速变红。自然升至室温再反应30分钟，过滤，旋干滤液，加乙醚，快速搅拌，产生大量沉淀，再次过滤。滤液用5％稀盐酸洗，再用饱和的碳酸钠水溶液洗，乙醚层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得深红色油状物对溴苯甲酰偶氮甲酸叔丁酯，放置于冰箱下层，固化，低温保存，纯度较好，可直接用于反应。
19，Yield：57％，IR(KBr)v 3230，3120，1870，1725，1540，810，570.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，1.45(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.4，165.6，161.3，134.5，129.7，129.4，128.8，128.3，16.7.
实施例6和7步骤1)所用亚硝基化合物(2-亚硝基吡啶)按照如下方法制备而得：
8.0mL2-氨基吡啶溶于40mL二氯甲烷，45g过硫酸钾(oxone)溶于200mL水配成溶液，二者混合到500mL的两口瓶中室温下反应过夜，减压出去二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取(3x40mL)，合并有机相浓缩所得固体经石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色固体2-亚硝基吡啶。
20，Yield：85％，IR(KBr)v 3256，3158，1540，810，658.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(m，2H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.1，139.2，129.5，128.4，127.5.
实施例8步骤1)所用亚硝基化合物(2-亚硝基三氟甲基苯)按照如下方法制备而得：
8.0mL邻-氨基三氟甲基苯溶于40mL二氯甲烷，45g过硫酸钾(oxone)溶于200mL水配成溶液，二者混合到500mL的两口瓶中室温下反应过夜，减压出去二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取(3x40mL)，合并有机相浓缩所得固体经石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色固体2-亚硝基三氟甲基苯。
21，Yield：83％，IR(KBr)v 3162，3010，2030，1790，1450，817，650.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(m，2H)，6.61(d，J＝7.6Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.1，138.6，129.8，128.3，127.4，127.1，120.1.
所用Raniey-Ni可从公开商业途径购买得到，也可按照如下方法制备而得：
将镍铝合金(镍的质量百分含量为30％)加到质量分数为30％的氢氧化钠的水溶液中，100℃搅拌反应至没有气泡产生，冷却到室温，用水洗反应液至中性即可得到Raniey-Ni。
实施例1、制备式I-1所示化合物
1)将式IV所示手性氮杂卡宾(Ar1为苯基，Ar2为邻异丙基苯基，R7为叔丁基二甲基硅基)0.02mmol和碳酸铯0.04mmol加到两口瓶中，甲苯2ml和三乙胺1mmol加到体系中再在室温下搅拌三十分钟，在反应瓶中加入式VII所示带保护基的偶氮化合物偶氮二甲酸二乙酯(R1为甲酸乙酯，R2为甲酸乙酯)0.2mmol混合液冷却到-20℃反应0.1小时；将式VI-1所示2-环己烯基乙酰氯(n为2)0.4mmol的甲苯溶液1mL加到两口瓶中-20℃下反应4小时至薄层层析对照显示原料偶氮化合物消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式III-1所示化合物(n为2，R1为甲酸乙酯，R2为甲酸乙酯。
22，Yield：92％，Rf＝0.50(石油醚/乙酸乙酯，3/1).[α]D 2558.6(c 1.1，CHCl3).HPLCanalysis：＞99％ee[Daicel CHIRALPAK AS-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝80∶20，1.0mL/min，15.9min(minor)，18.0min(major)].MP 127-129℃IR(KBr)v 3158，3060，2945，1730，1656，1491，1217cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.12(s，1H)，4.61(br，1H)，4.21-4.38(m，4H)，2.84-2.80(m，2H)，2.04-1.85(br，6H)，1.31(t，J＝7.1Hz.3H)，1.28(t，J＝7.2Hz.3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ163.5，161.0，154.5，149.2，115.9，63.3，63.2，57.6，25.4，25.1，24.0，23.2，114.3，14.1.
由上可知，该化合物结构正确，为式III-1所示化合物。
2)将步骤1)所得式III-1所示化合物二甲酸叔丁酯保护氮的二氢哌嗪酮0.1mmol加入反应瓶中，以二氯甲烷为溶剂室温下加入五倍量的三氟乙酸0.5mmol，25℃搅拌反应1h，减压除去溶剂和大部分过量三氟乙酸；残留液用碳酸钠饱和溶液洗至弱碱性；水相用二氯甲烷萃取三次；合并萃取液，干燥，浓缩得式II-1所示二氢哌嗪酮(n为2，R2为H)。
23，Yield：95％，Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇，4/1).[α]D 2569.4(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：＞99％ee[Daicel CHIRALPAK AJ-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝80∶20，1.0mL/min，10.4min(major)，13.7min(minor)].MP 88-91℃ IR(KBr)v3327，3157，1725，1616，1453，1261，679.cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.7(br，1H)，6.14(s，1H)，4.64(br，1H)，4.51(br，1H)，2.75(t，J＝6.5Hz 2H)，2.10-1.95(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.7，154.2，147.1，58.9，35.6，25.1，24.3，20.1.
由上可知，该化合物结构正确，为式II-1所示化合物。
3)再将式II-1所示手性二氢哌嗪酮0.1mmol加到可密闭的反应管中，加入0.001mmol的Raniey-Ni，以乙醇为溶剂在5atm H2室温下反应6h；过滤除去Raniey-Ni，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，减压除去滤液中的溶剂得式I-1所示的手性γ-氨基酰胺(n为2，R2为H)。
24，Yield：＞99％，Rf＝0.51(二氯甲烷/甲醇，3/1).[α]D 2574.7(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：＞99％ee[Daicel CHIRALPAK AJ-H column，20℃，220nm，hexane/i-PrOH＝80∶20，1.0mL/min，27.0min(major)，34.6min(minor)].MP 85-87℃IR(KBr)v 3367，1710，1616，1226，679，585cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.29(br，2H)，3.50-3.80(m，5H)，2.01-2.50(m，1H)，1.48-1.90(m，3H)，1.01-1.43(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.8，54.2，34.4，31.3，28.7，28.0，17.9，24.7.
由上可知，该化合物结构正确，为式I-1所示化合物。
实施例2、制备式I-2所示化合物
1)将式IV所示手性氮杂卡宾(Ar1为苯基，Ar2为邻异丙基苯基，R7为叔丁基二甲基硅基)0.02mol和碳酸铯0.04mmol加到两口瓶中，甲苯2ml和三乙胺1.0mmol加到体系中再在室温下搅拌三十分钟，在反应瓶中加入式VII所示带保护基的偶氮化合物偶氮苯甲酰甲酸叔丁酯(R1为甲酸叔丁酯，R2为苯甲酰)0.2mmol混合液冷却到-30℃反应0.2小时；将式VI-2所示四氢萘基乙烯酰氯(R3为H)0.4mmol的甲苯溶液1mL加到两口瓶中-30℃下反应6小时至薄层层析显示原料偶氮化合物消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离得式III-2所示化合物(R1为甲酸叔丁酯，R2为苯甲酰，R3为H)。
26，Yield：85％，Rf＝0.52(石油醚/乙酸乙酯，3/1).[α]D 2561.8(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：98％ee[Daicel CHIRALPAK OJ-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝80∶20，1.0mL/min，8.4min(major)，10.8min(minor)].MP 178-180℃IR(KBr)v 3157，30，580，2945，1730，1145，1007，810cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21-7.28(m，Hz，7H)，6.14(s，1H)，4.87(t，J＝7.1Hz，2H)，4.61(br，1H)，2.08-1.99(br，2H)，1.40(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.6，159.3，158.7，154.3，139.8，139.1，138.4，134.2，132.5，129.4，128.2，127.5，124.3，119.3，80.1，57.1，27.9，26.8.
由上可知，该化合物结构正确。
2)将步骤1)所得式III-2所示化合物0.1mmol加入反应瓶中，以二氯甲烷为溶剂室温下加入四倍量的三氟乙酸0.4mmol，30℃搅拌反应1h，减压除去溶剂和大部分过量三氟乙酸；残留液用碳酸钠饱和溶液洗至弱碱性；水相用二氯甲烷萃取三次；合并萃取液，干燥，浓缩得式II-2所示二氢哌嗪酮(R2为苯甲酰，R3为H)。
27，Yield：90％，Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯，1/1).[α]D 2523.5(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：98％ee[Daicel CHIRALPAK OJ-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝70∶30，1.2mL/min，6.5min(major)，7.2min(minor)].MP 165-168℃IR(KBr)v 3160，3068，2955，1720，1145，1007，810cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20-7.24(m，Hz，7H)，6.11(s，1H)，4.87(t，J＝7.1Hz，2H)，4.55(br，1H)，2.06-1.95(br，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.3，160.2，154.2，139.6，139.1，138.3，134.5，132.5，129.4，127.9，127.1，124.3，117.5，80.1，36.4，28.0.
由上可知，该化合物结构正确。
将所得式II-2所示二氢哌嗪酮0.1mmol(R2为苯甲酰，R3为H)加到可密闭的反应管中，加入0.001mmol Raniey-Ni，以乙醇为溶剂在5atm H2室温下反应5h；过滤除去Raniey-Ni，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，减压除去滤液中的溶剂得到式I-2所示的手性γ-氨基酰胺(R2为苯甲酰，R3为H)。
28，Yield：90％，Rf＝0.31(石油醚/乙酸乙酯，1/1).[α]D 2534.7(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：98％ee[Daicel CHIRALPAK AD-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝70∶30，1.2mL/min，7.2min(major)，7.9min(minor)].MP 169-171℃IR(KBr)v 3165，3068，2960，1727，1145，1007，810cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20-7.24(m，Hz，7H)，4.85(t，J＝7.1Hz，2H)，4.55(br，1H)，2.06-1.95(br，4H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ167.3，161.2，153.2，139.5，139.4，138.7，134.5，132.5，129.4，127.9，127.8，123.7，80.1，56.4，28.0，21.3，20.5.
由上可知，该化合物结构正确。
实施例3、制备式I-3所示化合物
1)将式IV所示手性氮杂卡宾(Ar1为苯基，Ar2为邻异丙基苯基，R7为叔丁基二甲基硅基)0.02mmol和碳酸铯0.04mmol加到两口瓶中，甲苯2ml和三乙胺0.1mmol加到体系中再在室温下搅拌三十分钟，在反应瓶中加入式VII所示带保护基的偶氮化合物偶氮苯甲酰甲酸叔丁酯(R1为甲酸叔丁酯-CO2But，R2为甲酸叔丁酯-CO2But)0.2mmol混合液冷却到-15℃反应0.2小时；将式VI-3所示2-己烯基酰氯(R4为Me，R5为Et)0.4mmol的甲苯溶液1mL加到两口瓶中-15℃下反应4小时至薄层层析显示原料偶氮化合物消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩得手性1，2-二氢哌嗪酮粗产物，柱层析得纯的式III-3所示化合物(R1、R2均为甲酸叔丁酯-CO2But，R4为Me，R5为Et)。
29，Yield：81％，Rf＝0.46(石油醚/乙酸乙酯，5/1).[α]D 2556.9(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：97％ee[Daicel CHIRALPAK AS-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝95∶5，0.5mL/min，27.2min(minor)，32.4min(major)].IR(KBr)v 3160，2950，1720，1717，685cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，4.60(br，1H)，4.28-4.20(m，4H)，2.75(s，3H)，2.08(q，J＝5.8Hz 2H)，1.57-1.41(m，13H)，1.40(s，18H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.8，161.4，160.1，154.6，141.2，114.0，64.7，64.3，54.2，35.8，22.5，21.7，20.5，10.9，10.7.
由上可知，该化合物结构正确。
2)将步骤1)所得式III-3所示化合物0.1mmol加入反应瓶中，以二氯甲烷为溶剂室温下加入四倍量的三氟乙酸0.4mmol，30℃搅拌反应1h，减压除去溶剂和大部分过量三氟乙酸；残留液用碳酸钠饱和溶液洗至弱碱性；水相用二氯甲烷萃取三次；合并萃取液，干燥，浓缩得纯的脱保护的式II-3所示二氢哌嗪酮(R2为H，R4为Me，R5为Et)。
30，Yield：85％，Rf＝0.38(石油醚/乙酸乙酯，1/3).[α]D 2537.9(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：97％ee[Daicel CHIRALPAK AD-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝70∶30，1.2mL/min，17.8min(minor)，22.6min(major)].IR(KBr)v 3168，2960，1720，1717，885cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，4.60(br，1H)，4.28-4.20(br，2H)，2.75(s，3H)，2.08(q，J＝5.8Hz，2H)，1.57-1.41(t，J＝6.0Hz，3H)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.8，153.8，143.2，115.3，56.3，，22.5，21.7，21.7.
由上可知，该化合物结构正确。
将所得式II-3所示二氢哌嗪酮0.1mmol(R4为Me，R5为Et)加到可密闭的反应管中，加入0.001mmol Raniey-Ni，以乙醇为溶剂在5atm H2室温下反应8h；过滤除去Raniey-Ni，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，减压除去滤液中的溶剂得到式I-3所示的手性γ-氨基酰胺(R2为H，R4为Me，R5为Et)。
31，Yield：85％，Rf＝0.41(石油醚/乙酸乙酯，1/3).[α]D 2529.5(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：97％ee[Daicel CHIRALPAK AD-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝70∶30，1.2mL/min，14.8min(minor)，26.3min(major)].IR(KBr)v 3160，2968，1727，1720，885cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.60(br，1H)，4.28-4.20(br，2H)，2.75(s，3H)，2.65(br，3H)，2.08(q，J＝5.8Hz，2H)，1.57-1.41(t，J＝6.0Hz，3H)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.5，56.3，35.9，22.5，21.7，21.7，14.6.
由上可知，该化合物结构正确。
实施例4、制备式I-3所示化合物
1)将式IV所示手性氮杂卡宾(Ar1为苯基，Ar2为邻异丙基苯基，R7为叔丁基二甲基硅基)0.02mmol和碳酸铯0.04mmol加到两口瓶中，甲苯2ml和三乙胺0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌三十分钟，在反应瓶中加入式VII所示偶氮化合物对溴苯甲酰偶氮甲酸叔丁酯(R1为甲酸叔丁酯，R2为对溴苯甲酰，)0.2mmol混合液冷却到-20℃反应0.1小时；将式VI-3所示2-甲基-5-苯基戊烯基酰氯(R4为Me，R5为苄基)0.4mmol的甲苯溶液1mL加到两口瓶中-20℃下反应5小时至薄层层析显示原料偶氮化合物消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩得手性1，2-二氢哌嗪酮粗产物，柱层析得纯的式III-3所示化合物(R1为甲酸乙酯-CO2Et，R2为对溴苯甲酰，R4为Me，R5为Bn)。
32，Yield：81％，Rf＝0.45(石油醚/乙酸乙酯，3/1).[α]D 2571.2(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：98％ee[Daicel CHIRALPAK AS-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝90∶10，1.0mL/min，15.4min(minor)，15.8min(major)].MP 155-157℃ IR(KBr)v3305，3157，960，1725，1616，1453，1261，679.cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21-7.26(m，5H)，6.51(s，5H)，4.67(br，2H)，4.56(br，1H)，4.27-4.21(m，2H)，2.75(q，J＝5.6Hz 2H)，2.10(q，J＝5.8Hz 2H)，1.45(s，9H)，1.40(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.4，165.3，142.1，140.0，137.2，135.4，129.7，129.6，129.2，124.7，121.5，63.2，54.7，37.6，24.3.12.6，12.3.
由上可知，该化合物结构正确。
2)将步骤1)所得式III-3所示化合物(R1为甲酸乙酯-CO2Et，R2为对溴苯甲酰，R4为Me，R5为Bn)0.1mmol加入反应瓶中，以乙醇为溶剂室温下加入5倍量的三氟乙酸0.5mmol，30℃搅拌反应1h，减压除去溶剂和大部分过量三氟乙酸；残留液用碳酸钠饱和溶液洗至弱碱性；水相用二氯甲烷萃取三次；合并萃取液，干燥，浓缩得式II-3所示二氢哌嗪酮(R2为对溴苯甲酰，R4为Me，R5为Bn)。
33，Yield：85％，Rf＝0.43(石油醚/乙酸乙酯，1/1).[α]D 2551.4(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：98％ee[Daicel CHIRALPAK AD-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝80∶20，1.0mL/min，25.1min(minor)，28.6min(major)].MP 167-170℃IR(KBr)v 3305，3160，1980，1720，1616，1453，1261，810cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21-7.26(m，5H)，6.51(s，5H)，4.67(br，2H)，4.56(br，1H)，4.27-4.21(m，2H)，2.75(q，J＝5.6Hz 2H)，2.10(q，J＝5.8Hz 2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.3，152.1，140.0，137.2，135.4，129.7，129.5，129.2，124.7，121.5，63.2，54.7，37.8，24.3，17.8.
由上可知，该化合物结构正确。
将所得式II-3所示二氢哌嗪酮0.1mmol(R2为对溴苯甲酰，R4为Me，R5为苄基)加到可密闭的反应管中，加入0.001mmol的Raniey-Ni，以乙醇为溶剂在5atm H2室温下反应4h；过滤除去Raniey-Ni，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，减压除去滤液中的溶剂得到I-3所示的手性γ氨基酰胺(R2为对溴苯甲酰，R4为Me，R5为苄基)。
34，Yield：90％，Rf＝0.54(石油醚/乙酸乙酯，1/1).[α]D 2562.2(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：98％ee[Daicel CHIRALPAK AD-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝80∶20，1.0mL/min，15.5min(minor)，23.5min(major)].MP 175-178℃IR(KBr)v 3305，3210，3168，1980，1720，1616，1453，1261，810cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22-7.25(m，5H)，4.67(br，2H)，4.56(br，1H)，4.27-4.21(m，2H)，2.75(q，J＝5.6Hz 2H)，2.63(br，2H)，1.40(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.6，140.0，137.2，135.4，129.7，129.5，129.2，124.7，63.2，54.7，37.8，25.8，24.3，17.8.
由上可知，该化合物结构正确。
实施例5、制备式I-3所示化合物
1)将式V所示金鸡纳生物碱0.02mmol加到两口瓶中，四氢呋喃2ml和三乙胺1mmol加到体系中再在室温下搅拌十分钟，在反应瓶中加入式VII所示偶氮二甲酸叔丁酯化合物(R1为甲酸叔丁酯，R2为甲酸叔丁酯)0.2mmol，混合液冷却到-20℃反应0.2小时；将式VI-3所示苄基丁烯酰氯(R4为H，R5为苄基)0.4mmol的甲苯溶液1mL加到两口瓶中-20℃下反应5小时至薄层层析显示原料偶氮化合物消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩得手性1，2-二氢哌嗪酮粗产物，柱层析得纯的式III-3所示化合物(R1为甲酸叔丁酯-CO2But，R2为甲酸叔丁酯-CO2But，R4为H，R5为苄基)。
35，Yield：75％，Rf＝0.39(石油醚/乙酸乙酯，5/1).[α]D 2561.7(c 1.2，CHCl3).HPLCanalysis：97％ee[Daicel CHIRALPAK AJ-H column，20℃，220nm，hexane/i-PrOH＝80∶20，1.0mL/min，18.7min(major)，24.9min(minor)].IR(KBr)v 3367，3305，2956，17281616，1540，1226，810，679cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.29(br，7H)，4.58(d，J＝7.6Hz，2H)，3.70-3.80(br，1H)，2.41-2.50(m，2H)，1..41(s，18H)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.5，168.2，163.5，139.5，129.4，128.5，128.1，128.0，81.7，81.0，55.0，45.8，32.8，31.3.14.5，14.1.
由上可知，该化合物结构正确。
2)将步骤1)所得式III-3所示化合物0.1mmol加入反应瓶中，以乙醇为溶剂室温下加入5倍量的三氟乙酸0.5mmol，30℃搅拌反应1h，减压除去溶剂和大部分过量三氟乙酸；残留液用碳酸钠饱和溶液洗至弱碱性；水相用二氯甲烷萃取三次；合并萃取液，干燥，浓缩得式II-3所示二氢哌嗪酮(R2为H，R4为H，R5为苄基)。
36，Yield：＞99％，Rf＝0.39(二氯甲烷/甲醇，3/1).[α]D 2552.4(c 1.1，CHCl3).HPLCanalysis：＞97％ee[Daicel CHIRALPAK AJ-H column，20℃，220nm，hexane/i-PrOH＝80∶20，1.0mL/min，12.3min(major)，15.6min(minor)].MP 110-112℃IR(KBr)v 3368，3305，2960，17281616，1540，1226，810，679cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.29(br，7H)，4.56(d，J＝7.6Hz，2H)，3.75-3.80(br，1H)，2.41-2.50(m，2H)，1.41-1.58(m，2H)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.7，139.2，129.7，128.6，128.1，128.0，55.0，45.8，32.8，31.7.
由上可知，该化合物结构正确。
将所得式II-3所示二氢哌嗪酮(R4为H，R5为Bn)加到可密闭的反应管中，加入0.001mmol的Raniey-Ni，以乙醇为溶剂在5atm H2室温下反应4h；过滤除去Raniey-Ni，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，减压除去滤液中的溶剂得到I-3所示的手性γ氨基酰胺(R2为H，R4为H，R5为苄基)。
37，Yield：＞97％，Rf＝0.39(二氯甲烷/甲醇，3/D.[α]D 2550.5(c 1.2，CHCl3).HPLCanalysis：＞99％ee[Daicel CHIRALPAK AJ-H column，20℃，220nm，hexane/i-PrOH＝80∶20，1.0mL/min，18.7min(major)，24.9min(minor)].MP 112-116℃IR(KBr)v 3367，3305，2956，17281616，1540，1226，810，679cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.29(br，7H)，4.58(d，J＝7.6Hz，2H)，3.70-3.80(br，1H)，2.41-2.50(m，2H)，1.41-1.58(m，2H)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ163.5，139.5，129.4，128.5，128.1，128.0，55.0，45.8，32.8，31.3.
由上可知，该化合物结构正确。
实施例6、制备式I-4所示化合物
1)将式V所示金鸡纳生物碱0.02mmol加到两口瓶中，四氢呋喃2ml和三乙胺1mmol加到体系中再在室温下搅拌十分钟，在反应瓶中加入式IX所示2-亚硝基吡啶
(R6为2-吡啶基)0.2mmol，混合液冷却到-20℃反应0.2小时；将式VI-1所示2-环己烯基乙酰氯(n为2)0.5mmol的甲苯溶液1mL加到两口瓶中-20℃下反应5小时至薄层层析显示原料偶氮化合物消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离得到式X-1所示化合物(n为2，R6为2-吡啶基)。
38，Yield：85％，Rf＝0.58(石油醚/乙酸乙酯，7/1).[α]D 2543.5(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：97％ee[Daicel CHIRALPAK AJ-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝99∶1，1.0mL/min，26.7min(minor)，31.5min(major)].MP 155-157℃IR(KBr)v 3140，915，1725，1640，1450，1261，681.cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.54-6.50(m，2H)，5.89(s，1H)，4.58(br，1H)，2.51(q，J＝5.8Hz 2H)，1.90-2.10(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.7，161.0，160.5，149.1，139.4，114.3，113.7，57.1，3438，28.5，22.7.
由上可知，该化合物结构正确。
2)将步骤1)所得式X-1所示化合物0.1mmol(n为2，R6为2-吡啶基)加入可密闭的反应管中，加入0.001mmol的钯的质量百分含量为5％的Pd-C以乙酸乙酯和乙醇(体积比为1∶1)为溶剂在5atm H2室温下反应7h；过滤除去Pd-C，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，减压除去滤液中的溶剂得到式I-4所示手性γ-氨基酸(n为2，R6为2-吡啶基)。
39，Yield：87％，Rf＝0.47(二氯甲烷/甲醇，3/1).[α]D 2573.6(c 0.9，CHCl3).HPLCanalysis：97％ee[Daicel CHIRALPAK AJ-H column，20℃，220nm，hexane/i-PrOH＝70∶30，1.0mL/min，16.7min(minor，17.8min(major)].MP 117-119℃IR(KBr)v 3354，3006，1815，1717，1640，1450，1261，780.cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.1(br，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67-6.60(m，2H)，4.64(br，1H)，4.10(br，1H)，2.58(d，J＝7.2Hz 2H)，1.75-2.07(m，8H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.6，161.5，147.1，139.4，114.3，109.7，57.3，36.7，31.4，28.2，25.5，23.6.
由上可知，该化合物结构正确。
实施例7、制备式I-5所示化合物
1)将式V所示金鸡纳生物碱0.02mmol加到两口瓶中，四氢呋喃2ml和三乙胺0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌10分钟，在反应瓶中加入式IX所示2-亚硝基吡啶(R6为2-吡啶基)0.2mmol，混合液冷却到-20℃反应0.2小时；将式VI-2所示对硝基四氢萘烯烃乙酰氯(R3为对硝基)0.5mmol的甲苯1mL溶液加到两口瓶中-20℃下反应6小时至薄层层析显示原料偶氮化合物消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩得手性1，2-二氢噁嗪酮粗产物，柱层析得纯的式X-2所示化合物(R3为对硝基，R6为2-吡啶基)。
40，Yield：84％，Rf＝0.37(石油醚/乙酸乙酯，5/1).[α]D 2552.6(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：95％ee[Daicel CHIRALPAK AJ-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝99∶1，1.0mL/min，26.7min(minor)，31.5min(major)].MP 156-159℃IR(KBr)v 3160，3010，1915，1720，1638，1450，880.cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝8.1Hz，2H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50-6.47(m，2H)，5.91(s，1H)，5.01(t，J＝7.5Hz，2H)，4.54(br，1H)，2.51(q，J＝5.8Hz 2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.7，161.4，160.0，147.7，146.9，144.2，139.6，138.9，128.0，115.5，109.6，64.5，27.4，26.7.
由上可知，该化合物结构正确。
2)将步骤1)所得式X-2所示化合物0.1mmol(R3为对硝基，R6为2-吡啶基)加入可密闭的反应管中，加入0.001mmol的钯的质量百分含量为5％的Pd-C以乙酸乙酯和乙醇(体积比为1∶1)为溶剂在5atm H2室温下反应3h；过滤除去Pd-C，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，减压除去滤液中的溶剂得到I-5所示的手性γ-氨基酸(R3为对硝基，R6为2-吡啶基)。
41，Yield：85％，Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇，3/1).[α]D 2554.3(c 0.9，CHCl3).HPLCanalysis：95％ee[Daicel CHIRALPAK AJ-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝99∶1，1.0mL/min，26.7min(minor)，31.5min(major)].MP 167-169℃ IR(KBr)v 3160，3010，1915，1720，1638，1450，880.cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.5(br，1H)，8.51(d，J＝8.1Hz，2H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50-6.47(m，2H)，5.91(s，1H)，5.01(t，J＝7.5Hz，2H)，4.54(br，1H)，2.51(q，J＝5.8Hz 2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.7，161.4，160.0，147.7，146.9，144.2，139.6，138.9，128.0，115.5，109.6，64.5，27.4，26.7.
由上可知，该化合物结构正确。
实施例8、制备式I-6所示化合物
1)将式V所示金鸡纳生物碱0.02mmol加到两口瓶中，四氢呋喃2ml和三乙胺0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌十分钟，在反应瓶中加入式IX所示2-亚硝基三氟甲基苯(R6为邻三氟甲基苯基)0.2mmol，混合液冷却到-20℃反应0.15小时；将式VI-3所示乙基丁烯烃酰氯(R4为H，R5为Et)0.5mmol的甲苯溶液1mL加到两口瓶中-20℃下反应4小时至薄层层析显示原料偶氮化合物消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离得到式X-3所示化合物(R4为H，R5为Et，R6为邻三氟甲基苯基)。
42，Yield：78％，Rf＝0.55(石油醚/乙酸乙酯，10/1).[α]D 2561.7(c 1.0，CHCl3).HPLCanalysis：97％ee[Daicel CHIRALPAK AJ-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝99∶1，1.0mL/min，26.7min(minor)，31.5min(major)].MP 78-81℃IR(KBr)v 3158，3010，1920，1725，1450，1261，810.cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.37(d，J＝7.8Hz，1H)，6.38(d，J＝6.0Hz，1H)，6.01(br，1H)，4.45(br，1H)，1.47(t，J＝6.5Hz 2H)，0.95(t，J＝7.0Hz 3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ166.7，161.0，160.2，159.7，150.4，147.6，128.4，123.4(t，J＝285Hz，CF3)，121.6，116.7，58.4，23.8，10.5.
由上可知，该化合物结构正确。
2)将步骤1)所得式X-3所示化合物0.1mmol(R4为H，R5为Et，R6为邻三氟甲基苯基)加入可密闭的反应管中，加入0.001mmol钯的质量百分含量为5％的Pd-C以乙酸乙酯和乙醇(体积比为1∶1)为溶剂在5atm H2室温下反应8h；过滤除去Pd-C，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，减压除去滤液中的溶剂得到I-6所示的手性γ-氨基酸(R4为H，R5为Et，R6为邻三氟甲基苯基)。
43，Yield：95％，Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇，3/1).[α]D 2549.6(c 0.1.0，CHCl3).HPLCanalysis：97％ee[Daicel CHIRALPAK AJ-H column，20℃，254nm，hexane/i-PrOH＝80∶20，1.0mL/min，6.9min(minor)，11.6min(major)].MP 115-118℃IR(KBr)v 3160，3010，1920，1725，1450，1261，810，680cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.9(br，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(br，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.38(d，J＝7.8Hz，1H)，6.32(d，J＝6.0Hz，1H)，4.50(br，1H)，1.47(t，J＝6.5Hz 2H)，0.95(t，J＝7.0Hz 3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.1，161.5，159.2，158.7，150.6，148.1，128.7，122.8(t，J＝282Hz，CF3)，121.6，116.7，56.7，23.8，14.8.
由上可知，该化合物结构正确。
Claims (9)
1.一种制备式I-1所示化合物的方法，包括如下步骤：
1）将式IV所示化合物和催化剂与三乙胺在室温搅拌反应5-45分钟后，加入式VII所示缺电子偶氮化合物于0—-30℃进行反应，再加入式VI-1所示不饱和酰氯化合物在0—-40℃反应8-10小时，得到式III-1所示化合物；
2）将步骤1）所得式III-1所示化合物与三氟乙酸于0-40℃反应0.5-1小时，反应完毕依次得到式II-1所示化合物，再在氢气氛围中，将所得式II-1所示化合物与Ranniey-Ni于20-50℃反应于3-6小时，反应完毕依次得到式I-1所示化合物；
所述式I-1、式IV、式VII、式VI-1、式III-1和式II-1中，X均为NR2；n均为1-8的整数；R1均为甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基或异丁氧基羰基；R2均为H、甲氧羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰基、对溴苯甲酰、间溴苯甲 酰基、邻溴苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对甲基苯甲酰基或碳原子总数为2-10的烷酰基；R7均为H、叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；Ar1均为苯基、3,5-二三氟甲基苯基、对溴苯基或对甲氧基苯基；Ar2均为苯基、萘基、对甲氧基苯基、邻异丙基苯基或均三甲苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述n为2或3；
所述催化剂均为碳酸铯；
所述式IV所示化合物、催化剂、三乙胺、式VII所示缺电子偶氮化合物与式VI-1所示不饱和酰氯化合物的摩尔比为1-5：2-50：4-100：5-20：5-50；
所述式III-1所示化合物、三氟乙酸与所述Ranniey-Ni的摩尔比为0.5-5：1-8：0.001-1；
所述步骤1）和步骤2）所述反应均在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙醇中的至少一种；
所述步骤2）中，所述氢气气氛的压力均为1-20atm。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述式IV所示化合物、催化剂、三乙胺、式VII所示缺电子偶氮化合物与式VI-1所示不饱和酰氯化合物的摩尔比为1：2：50：10：20；
所述式III-1所示化合物、三氟乙酸与所述Ranniey-Ni的摩尔比为1：5：0.01；
所述步骤2）中，所述氢气气氛的压力均为5atm。
4.一种制备式I-2所示化合物的方法，包括如下步骤：
1）将式IV所示化合物与催化剂与三乙胺在室温搅拌反应5-45分钟后，加入式VII所示缺电子偶氮化合物于0—-30℃进行反应，再加入式VI-2所示不饱和酰氯化合物在0—-40℃反应8-10小时，得到式III-2所示化合物；
2）将步骤1）所得式III-2所示化合物与三氟乙酸于0-40℃反应0.5-1小时，反应完毕得到式II-2所示化合物，再于氢气气氛中，将所得式II-2所示化合物与Ranniey-Ni于20-50℃反应于3-6小时，反应完毕得到式I-2所示化合物；
所述式I-2、式IV、式VII、式VI-2、式III-2和式II-2中，X均为NR2；n均为1-8的整数；R1均为甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基或异丁氧基羰基；R2均为H、甲氧羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰基、对溴苯甲酰、间溴苯甲酰基、邻溴苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对甲基苯甲酰基或碳原子总数为2-10的烷酰基；R3均为H、4-溴、2-溴、3-溴、4-氯、3-氯、4-硝基、4-甲氧基、4-甲基、4-异丙基或4-壬烷基；R7均为H、叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；Ar1均为苯基、3,5-二三氟甲基苯基、对溴苯基或对甲氧基苯基；Ar2均为苯基、萘基、对甲氧基苯基、邻异丙基苯基或均三甲苯基。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述n为2或3；
所述催化剂均为碳酸铯；
所述式IV所示化合物、催化剂、三乙胺、式VII所示缺电子偶氮化合物与式VI-2所示不饱和酰氯化合物的摩尔比为1-5：2-50：4-100：5-20：5-50；
所述式III-2所示化合物、三氟乙酸与所述Ranniey-Ni的摩尔比为0.5-5：1-8：0.001-1；
所述步骤1）和步骤2）所述反应均在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙醇中的至少一种；
所述步骤2）中，所述氢气气氛的压力均为1-20atm。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
所述式IV所示化合物、催化剂、三乙胺、式VII所示缺电子偶氮化合物与式VI-2所示不饱和酰氯化合物的摩尔比为1：2：50：10：20；
所述式III-2所示化合物、三氟乙酸与所述Ranniey-Ni的摩尔比为1：5：0.01；
所述步骤2）中，所述氢气气氛的压力均为5atm。
7.一种制备式I-3所述化合物的方法，包括如下步骤：
1）将式IV所示手性氮杂卡宾化合物和催化剂与三乙胺在室温搅拌反应5-45分钟后，加入式VII所示缺电子偶氮化合物于0—-30℃进行反应，再加入式VI-3所示不饱和酰氯化合物于0—-40℃反应8-10小时，得到式III-3所示化合物；
2）将步骤1）所得式III-3所示化合物与三氟乙酸于0-40℃反应0.5-1小时，反应完毕得到式II-3所示化合物，再于氢气气氛中，将所得式II-3所示化合物与Ranniey-Ni于20-50℃反应于3-6小时，反应完毕得到式I-3所示化合物；
所述式I-3、式IV、式VII、式VI-3、式III-3和式II-3中，X均为NR2；n均为1-8的整数；R1均为甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基或异丁氧基羰基；R2均为H、甲氧羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰基、对溴苯甲酰、间溴苯甲酰基、邻溴苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对甲基苯甲酰基或碳原子总数为2-10的烷酰基；R4均为H、三甲硅基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R5均为异丙基、苄基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基或碳原子总数为1-10的烷基；R7均为H、叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；Ar1均为苯基、3,5-二三氟甲基苯基、对溴苯基或对甲氧基苯基；Ar2均为苯基、萘基、对甲氧基苯基、邻异丙基苯基或均三甲苯基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述n为2或3；
所述催化剂均为碳酸铯；
所述式IV所示化合物、催化剂、三乙胺、式VII所示缺电子偶氮化合物与式VI-3所示不饱和酰氯化合物的摩尔比为1-5：2-50：4-100：5-20：5-50；
所述式III-3所示化合物、三氟乙酸与所述Ranniey-Ni的摩尔比为0.5-5：1-8：0.001-1；
所述步骤1）和步骤2）所述反应均在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙醇中的至少一种；
所述步骤2）中，所述氢气气氛的压力均为1-20atm。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：
所述式IV所示化合物、催化剂、三乙胺、式VII所示缺电子偶氮化合物与式VI-3所示不饱和酰氯化合物的摩尔比为1：2：50：10：20；
所述式III-3所示化合物、三氟乙酸与所述Ranniey-Ni的摩尔比为1：5：0.01；
所述步骤2）中，所述氢气气氛的压力均为5atm。
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