CN115197178B - 一种布立西坦关键中间体的合成方法 - Google Patents

一种布立西坦关键中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种布立西坦关键中间体(R)‑4‑丙基二氢呋喃‑2‑酮的合成方法，包括以乙醛酸和左旋樟脑磺内酰胺为起始物料，发生亲核取代反应，再与正戊醛发生羟醛缩合，最后经选择性还原生成具有光学活性的N‑乙醛酰‑(2R)‑冰片烷‑10,2‑左旋樟脑磺内酰胺后水解、关环成酯的步骤。本发明方法原料廉价易得、所用物料均为常规试剂、反应条件温和、操作简单、物料损耗小且关键试剂左旋樟脑磺内酰胺可回收后重复使用，适于工业化生产。

Description

一种布立西坦关键中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物加工领域，具体涉及一种布立西坦关键中间体的合成方法。
背景技术
布立西坦(Brivaracetam，简称BRV，商品名为)，化学名为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，是比利时优时比制药公司(UCB)研发的第3代抗癫痫药物，于2016年分别获得欧洲医药管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)批准，用于成年人局灶性癫痫发作的辅助治疗，并于2016年2月可用于口服和静脉注射制剂被引入德国市场。
布立西坦与左乙拉西坦结构非常类似，是在左乙拉西坦结构中的吡咯烷4号位上连接了一个R构型的丙基。作用机制也与左乙拉西坦相同，均为通过与脑内突出囊泡蛋白(SV2A)结合，影响突触功能调节神经递质释放来发挥抗癫痫作用。但布立西坦的临床效果明显优于左乙拉西坦，且耐受性好、不良反应轻。
布立西坦作为小分子药物，结构较为简单，其分子结构中含有(2S,4R)两个手性中心，其中2S手性中心可以直接从(S)-2-氨基丁酰胺的衍生物引入，合成的关键点在于内酰胺环4R手性中心的构建。具有内酰胺环4R手性中心的(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮是目前多种合成布立西坦的路线的关键中间体。
然而，现有报道的合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮(TG)的路线均存在难以工业化或需要繁杂的手性拆分的问题，例如：
CN105801530A中以(R)-2-氨基戊酸为起始物料，溴代生成中间体(1-2)，再用乙硼烷将羧基还原为羟基生成中间体(1-3)，将羟基用叔丁基二甲基氯硅烷保护后在钠氢作用下与丙二酸二乙酯反应生成中间体(1-5)，再在经脱羧、脱保护关环、柱层析得到目标化合物TG。
该路线中使用了高毒易燃易爆的乙硼烷作还原剂，同时还用到了钠氢，其在使用及淬灭后处理的过程中会产生大量氢气，安全风险较大，不适合工业化生产。
CN106008411A中以乙醛酸和正戊醛为原料，在吗啉的作用下合环得到中间体(3-2)，然后经硼氢化钠脱去羟基得到4-正丙基-2-呋喃酮(3-3)，再经钯/碳催化还原双键得到消旋体(3-4)，消旋体(13)经过S-苯乙胺拆分得到目标化合物(TG)。
该路线原料廉价易得，后处理简单，但是拆分步骤收率较低，物料浪费严重，拆分难度大。
此外，有研究公开了(3R)-3-(羟甲基)己酸在水相中，用稀盐酸调节反应体系至pH＝3，然后室温搅拌反应过夜，可制备得到中间体TG(Samuele ciceri et al.Molecules,2018,23,2206)，但现有的(3R)-3-(羟甲基)己酸的制备工艺也不成熟，并不适于工业化应用；例如：
CN111349007A公开了以化合物I为起始物料，经酸/碱水解得化合物II，再经还原得(3R)-3-(羟甲基)己酸(化合物III)的路线，
该路线较为简单，均为常规反应，反应过程中并不涉及构型的变化，但其所用起始物料化合物I价格昂贵，供应商稀少。化合物I由化合物B制得,反应过程中需要用到强碱(如二(三甲基硅基)氨基钠、正丁基锂等)拔氢、反应条件苛刻(需降温至-78℃)，危险性高，操作难度大，不适合工业化生产。
CN109942516A公开了以BW-A为起始物料，经一系列反应制备得到(3R)-3-(羟甲基)己酸(BW-C)的工艺，
但此路线需要经拆分试剂RA(如(1R,2S)-2-氨基-1，2-二苯乙醇及其类似物)得到R异构体，再经脱水关环得到目标化合物BW-C。该路线中目标化合物的手性中心由拆分得到，溶剂用量大、操作繁琐且物料损失高，成本较高。
可见，现有技术方案均有所用试剂特殊、反应条件苛刻不宜控制、溶剂使用量大、物料损耗大、不宜于工业化生产等缺陷。因此，研发一种反应条件温和、操作简单、物料损耗低的布立西坦关键中间体(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮的合成工艺，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布立西坦关键中间体(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮的合成工艺。
本发明提供了一种布立西坦关键中间体的合成方法，包括化合物7溶于酸性水溶液中20～30℃反应8～14小时制备得到中间体TG的步骤，所述化合物7的制备方法包括如下步骤：
(1)化合物1与化合物2在有机溶剂中，有机碱作用下反应制得化合物3；
(2)化合物3与化合物4在有机溶剂中，碱催化作用下发生羟醛缩合反应生成β-羟基酮，然后在酸催化作用下脱水反应得到化合物5；
(3)化合物5在有机溶剂中，钯催化剂作用下与氢气反应制得化合物6；
(4)化合物6在有机溶剂中与无机碱反应制得化合物7；
反应式如下：
进一步地，上述化合物7溶于酸性水溶液是将化合物7溶于水中，再用盐酸溶液调节pH为3。
进一步地，步骤(1)所述有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，所述有机碱是N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、咪唑、吡啶或吗啉；
和/或步骤(2)所述的有机溶剂是甲苯、乙酸异丙酯或乙酸乙酯；所述碱为环己亚胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯或哌啶；所述酸为苯甲酸、琥珀酸、醋酸或抗坏血酸；
和/或步骤(3)所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃；所述催化剂是过渡金属催化剂，所述过渡金属催化剂包括钯催化剂、镍催化剂或铂催化剂；
和/或步骤(4)所述有机溶剂是四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇，所述无机碱是氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。
更进一步地，步骤(1)所述有机溶剂是二氯甲烷，所述有机碱是N,N-二异丙基乙胺；
和/或步骤(2)所述的有机溶剂是甲苯，所述碱是环己亚胺，所述酸为苯甲酸；
和/或步骤(3)所述的有机溶剂是甲醇；所述钯催化剂是钯碳；
和/或步骤(4)所述有机溶剂是四氢呋喃，所述无机碱是氢氧化锂。
进一步地，步骤(1)所述化合物1、化合物2、有机碱的质量比为(18～23):(10～15):(20～25)；
和/或步骤(2)所述化合物3、化合物4、碱、酸的质量比为(18～23):(5～10):(0.5～1):(3～4)；
和/或步骤(3)所述化合物5与钯催化剂的质量比为(15～20):(1.5～2)；
和/或步骤(4)所述化合物6与无机碱的质量比为(15～20):(4～6)。
更进一步地，步骤(1)所述化合物1、化合物2、有机碱的质量比为20:13.82:24,；
和/或步骤(2)所述化合物3、化合物4、碱、酸的质量比为20:8.25:0.73:3.6；
和/或步骤(3)所述化合物5与钯催化剂的质量比为18:1.8；
和/或步骤(4)所述化合物6与无机碱的质量比为16:5。
进一步地，步骤(1)所述的反应条件为：0～20℃反应2～5小时；
和/或步骤(2)所述的反应条件为：加热回流反应5～8小时；
和/或步骤(3)所述的反应条件为：压力1.5～3MPa，20～30℃反应18～22小时；
和/或步骤(4)所述的反应条件为：45～55℃反应2～5小时。
更进一步地，步骤(1)所述的反应条件为：0～20℃反应3小时；
和/或步骤(2)所述的反应条件为：加热回流反应6小时；
和/或步骤(3)所述的反应条件为：压力2MPa，25℃反应20小时；
和/或步骤(4)所述的反应条件为：50℃反应3小时。
进一步地，步骤(1)所述反应后还包括调节pH至7～8，洗涤有机相、干燥、过滤、浓缩、乙酸乙酯重结晶的步骤；
和/或步骤(2)所述反应后还包括分液、洗涤有机相、干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化的步骤；
和/或步骤(3)所述反应后还包括过滤、滤液浓缩、打浆的步骤；所述打浆优选为用乙酸乙酯打浆；
和/或步骤(4)所述反应后还包括浓缩，洗涤水相、调酸、乙酸乙酯萃取、干燥、过滤、浓缩的步骤；
优选地，步骤(1)所述洗涤有机相为依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，所述干燥为无水硫酸钠干燥；
和/或步骤(2)所述洗涤有机相为用饱和食盐水洗涤，所述干燥为用无水硫酸镁干燥；所述柱层析纯化的流动相为环己烷和乙酸乙酯体积比95:5的混合液；
和/或步骤(4)所述洗涤水相是用乙酸乙酯洗涤，所述调酸是加盐酸溶液调节pH至3～4，所述干燥是无水硫酸钠干燥。
进一步地，化合物2是乙醛酸和二氯亚砜反应制备而成；优选地，所述反应条件为：氮气保护下加热回流反应45～50小时。
本发明的有益效果：本发明可成功合成收率、纯度高的布立西坦关键中间体(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮，原料廉价易得、所用物料均为常规试剂、反应条件温和、操作简单、物料损耗小且关键试剂左旋樟脑磺内酰胺可回收后重复使用，适于工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料：可通过购买市售商品获得，或者通过如下方法制备：
将10.00g乙醛酸、30ml二氯亚砜加入反应瓶，氮气保护下回流反应48h，TLC检测完成后,减压浓缩并适量加甲苯带干,得无色油状物13.82g。
除另有说明外，本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、布立西坦关键中间体的合成
1、M1的制备
用20mlDCM稀释13.83g SM1备用。氮气保护下将20.00g左旋樟脑磺内酰胺溶于180ml DCM，加入24.00g DIEA，冰浴降温滴加制备的酰氯溶液，滴毕控温0～20℃附近搅拌反应3h，TLC检测完成后，用稀盐酸调节反应液PH＝7～8，分液，水相用DCM萃取，合并有机相、依次碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶，得类白色固体22.54g，收率89.4％。
1H-NMR(CDCl3,δin ppm)：
0.85(s,6H),1.15～1.61(m,6H),1.68(m,1H),3.15～3.40(m3H),9.81(s,1H)。
2、M2的制备
氮气保护下，将20g M1溶于1000ml甲苯升温至回流，加入8.25g正戊醛、0.73g环己亚胺和3.60g苯甲酸，回流反应6h，TLC监测反应完全后冷却至室温,分液,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得粗品,再经硅胶柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝95/5)纯化得目标化合物18.22g，收率72.8％。
1H-NMR(CDCl3,δin ppm)：
0.85(s,6H),0.98(t,3H),1.15～1.61(m,8H),1.68(m,1H),2.40(t,2H),3.14～3.40(m,3H),7.52(s,1H),10.53(s,1H)。
3、M3的制备
将18.00g M2、1.80g钯碳、180ml甲醇加入高压釜中，于2.0Mpa、25℃催化加氢反应20h，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯打浆，得类白色固体16.36g，收率89.8％。1H-NMR(DMSO,δin ppm)0.85(s,6H),0.92(t,3H),1.15～1.82(m,12H),1.98～2.30(mm,2H),3.15～3.59(m,5H),4.33(s,1H)。
4、M4的制备
将16.00gM3、50ml 10％氢氧化锂溶液、100ml四氢呋喃加入反应瓶中，控温50℃附近搅拌反应3h，TLC检测反应完全后减压浓缩除去四氢呋喃，残留水相用乙酸乙酯洗涤后，用盐酸溶液调节体系PH＝3～4，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得油状物5.63g，收率82.7％。1H-NMR(DMSO,δin ppm)0.89(t,3H),1.29(m,2H),1.33(m,2H),1.72(m,1H),2.00～2.25(dd,2H)，3.28～3.55(dd,2H)，4.50(s,1H),11.84(s,1H)。此步骤可回收得到左旋樟脑磺内酰胺，重复使用。
5、(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮(TG)的合成
将5.00g M4溶于50ml水中，体系用1N盐酸溶液调节PH＝3，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，再经硅胶柱层析(正己烷/丙酮＝8/2)纯化得到目标化合物TG 3.21g，收率73.3％，ee＝94.2％。[α]D＝6.6(c＝1.1,乙醇),1H-NMR(CDCl3,δin ppm):4.41(dd,J＝7.3and9.2Hz,Ha-5),3.92(dd,J＝7.1and9.3Hz,Hb-5),2.50-2.65(m,2H,Ha-3andH-4),2.17(dd,J＝7.8and16.1Hz,Hb-3),1.42-1.49(m,2H,CH2-CH),1.29-1.39(m,2H,CH2CH3),0.93(t,3H,CH3).
综上，本发明提供了一种布立西坦关键中间体(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮的合成工艺，产物收率、纯度高，原料廉价易得、所用物料均为常规试剂、反应条件温和、操作简单、物料损耗小且关键试剂左旋樟脑磺内酰胺可回收后重复使用，适于工业化生产。

Claims (11)

1.一种布立西坦关键中间体的合成方法，包括化合物7溶于酸性水溶液中20～30℃反应8～14小时制备得到中间体TG的步骤，其特征在于，所述化合物7的制备方法包括如下步骤：
(1)化合物1与化合物2在有机溶剂中，有机碱作用下反应制得化合物3；
(2)化合物3与化合物4在有机溶剂中，碱催化作用下发生羟醛缩合反应生成β-羟基酮，然后在酸催化作用下脱水反应得到化合物5；
(3)化合物5在有机溶剂中，钯催化剂作用下与氢气反应制得化合物6；
(4)化合物6在有机溶剂中与无机碱反应制得化合物7；
步骤(1)所述的反应条件为：0～20℃反应2～5小时；
步骤(2)所述的反应条件为：加热回流反应5～8小时；
步骤(3)所述的反应条件为：压力1.5～3MPa，20～30℃反应18～22小时；
步骤(4)所述的反应条件为：45～55℃反应2～5小时；
反应式如下：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物7溶于酸性水溶液是将化合物7溶于水中，再用盐酸溶液调节pH为3。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，所述有机碱是N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、咪唑、吡啶或吗啉；
和/或步骤(2)所述的有机溶剂是甲苯、乙酸异丙酯或乙酸乙酯；所述碱为环己亚胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯或哌啶；所述酸为苯甲酸、琥珀酸、醋酸或抗坏血酸；
和/或步骤(3)所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃；
和/或步骤(4)所述有机溶剂是四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇，所述无机碱是氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂是二氯甲烷，所述有机碱是N,N-二异丙基乙胺；
和/或步骤(2)所述的有机溶剂是甲苯，所述碱是环己亚胺，所述酸为苯甲酸；
和/或步骤(3)所述的有机溶剂是甲醇；所述钯催化剂是钯碳；
和/或步骤(4)所述有机溶剂是四氢呋喃，所述无机碱是氢氧化锂。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1、化合物2、有机碱的质量比为(18～23):(10～15):(20～25)；
和/或步骤(2)所述化合物3、化合物4、碱、酸的质量比为(18～23):(5～10):(0.5～1):(3～4)；
和/或步骤(3)所述化合物5与钯催化剂的质量比为(15～
20):(1.5～2)；
和/或步骤(4)所述化合物6与无机碱的质量比为(15～20):(4～6)。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1、化合物2、有机碱的质量比为20:13.82:24；
和/或步骤(2)所述化合物3、化合物4、碱、酸的质量比为20:8.25:0.73:3.6；
和/或步骤(3)所述化合物5与钯催化剂的质量比为18:1.8；
和/或步骤(4)所述化合物6与无机碱的质量比为16:5。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应条件为：0～20℃反应3小时；
和/或步骤(2)所述的反应条件为：加热回流反应6小时；
和/或步骤(3)所述的反应条件为：压力2MPa，25℃反应20小时；
和/或步骤(4)所述的反应条件为：50℃反应3小时。
8.如权利要求1～7任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应后还包括调节pH至7～8，洗涤有机相、干燥、过滤、浓缩、乙酸乙酯重结晶的步骤；
和/或步骤(2)所述反应后还包括分液、洗涤有机相、干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化的步骤；
和/或步骤(3)所述反应后还包括过滤、滤液浓缩、打浆的步骤；
和/或步骤(4)所述反应后还包括浓缩，洗涤水相、调酸、乙酸乙酯萃取、干燥、过滤、浓缩的步骤。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述洗涤有机相为依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，所述干燥为无水硫酸钠干燥；
和/或步骤(2)所述洗涤有机相为用饱和食盐水洗涤，所述干燥为用无水硫酸镁干燥；所述柱层析纯化的流动相为环己烷和乙酸乙酯体积比95:5的混合液；
和/或步骤(3)所述打浆为用乙酸乙酯打浆；
和/或步骤(4)所述洗涤水相是用乙酸乙酯洗涤，所述调酸是加盐酸溶液调节pH至3～4，所述干燥是无水硫酸钠干燥。
10.如权利要求1～7任一项所述的合成方法，其特征在于，化合物2是乙醛酸和二氯亚砜反应制备而成。
11.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述乙醛酸和二氯亚砜反应的条件为：氮气保护下加热回流反应45～50小时。
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