CN115340482B - 一种布立西坦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种布立西坦的合成方法，巧妙地使用5‑羟基‑4‑丙基呋喃‑2‑酮与手性亚磺酰胺衍生物反应，制备得到具有天然立体结构的中间体化合物，其结构中的烯键可被选择性还原为(4R)构型，经水解生成具有内酰胺环4R手性中心的关键中间体，进而合成得到布立西坦。本发明方法规避了布立西坦合成中手性色谱柱的使用及化学拆分的操作，所用试剂常规易得，溶剂用量少、反应条件温和、非常利于产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种布立西坦的合成方法。
背景技术
布立西坦(Brivaracetam，简称BRV，商品名为)，化学名为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，是比利时优时比制药公司(UCB)研发的第3代抗癫痫药物，于2016年分别获得欧洲医药管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)批准，用于成年人局灶性癫痫发作的辅助治疗，并于2016年2月可用于口服和静脉注射制剂被引入德国市场。
布立西坦与左乙拉西坦结构非常类似，是在左乙拉西坦结构中的吡咯烷4号位上连接了一个R构型的丙基。作用机制也与左乙拉西坦相同，均为通过与脑内突出囊泡蛋白(SV2A)结合，影响突触功能调节神经递质释放来发挥抗癫痫作用。但布立西坦的临床效果明显优于左乙拉西坦，且耐受性好、不良反应轻。
布立西坦作为小分子药物，结构较为简单，其分子结构中含有(2S,4R)两个手性中心，其中2S手性中心可以直接从L-2-氨基丁酸的衍生物引入，其合成的关键点在于内酰胺环4R手性中心的构建。目前关于布立西坦的合成文献报道较多，根据4R手性中心的构建方法，我们可以将其分为三大类：手性柱拆分路线、化学拆分路线和不对称合成路线。但这些合成路线均存在一定的缺陷：
1、手性柱拆分路线
手性柱拆分路线是先合成4位外消旋的混合物，再用手性柱拆分得到4R构型的布立西坦。如Bourguignon等人([1]Bourguignon J.J.,Schoenfelder A.,Schmitt M.,etal.Analogues of 7-Hydroxy butyric Acid.Synthesis and Binding Studies[J].J.Med.Chem.,1988,31:893-897.[2]Bourguignon J.J.,Wermuth C.G.Lactonechemistry:Synthesis ofβ-substituted,γ-functionalized butan-and butenolidesand succinaldehydic acids from glyoxylic acid[J].J.Org.Chem.,1981,46:889-4894.)报道了一条简洁的布立西坦合成路线。正戊醛(1-2)与乙醛酸(1-3)在吗啉盐酸盐的作用下经羟醛缩合，再发生酯化反应得化合物(1-4)，(1-4)与(S)-2-氨基丁酰胺经氨解与加成等反应生成化合物(1-5)，而后经还原得到(1-6)，最后用手性柱拆分对映体得布立西坦(1-1)：
该路线步骤简短，原料廉价易得，操作方便，但最后需要用手性柱色谱分离才能得到目标化合物，操作繁琐、物料及溶剂规模大，不易于工业化生产。
2、化学拆分路线
化学拆分路线中，由于布立西坦的拆分手性中心位于(4R)，分子内不含常规可供拆分基团，因此需先引入可供拆分的基团，通过化学拆分得到所需构型后，再经一系列反应得到目标化合物。如CN106748950中，先用正戊醛和乙醛酸经一系列反应制得化合物B-IV，其在异丙醇中用R-苯乙胺拆分得到4R构型的化合物B-VI，分子结构中的羧酸再经氨解成酰胺制得布立西坦，具体路线见下图。
该路线步骤简单，原料廉价易得，且均为常规操作，但化学拆分物料损失大，溶剂用量大且操作繁琐，同时B-IV的拆分基团离手性中心较远，拆分难度大，具体效果有待验证。
3、不对称合成路线
布立西坦的不对称合成主流路线为先合成关键手性中间体(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，其再与(S)-2-胺基-丁酰胺反应生成目标化合物。如CN106279074中，(R)-环氧氯丙烷(36)在甲醇钠作用下与丙二酸二乙酯(37)反应得到(1S,5R)-2-氧代-3-氧杂双环[3,1,0]-己烷-1-甲酸乙酯(38)，38与乙基溴化镁选择性开环得(4R)-4-丙基-2-氧代四氢呋喃-3-甲酸乙酯(39)，然后在氯化锂作用下水解脱羧得关键中间体(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮(40)，40可通过两条途径得到终产品1：1)40在三甲基溴硅烷和乙醇作用下开环得(R)-3-溴甲基己酸乙酯(41)，后与中间体5发生亲核取代反应得到中间体42，42在HOBT作用下环合得终产品1；2)40在氯化亚砜和氯化锌作用下得到(R)-3-氯甲基己酰氯(43)，然后与中间体5亲核取代得中间体44，经HOBT环合得终产品1。
该路线以(R)-环氧氯丙烷为起始物料，该化合物容易降解消旋，且是一种高毒化合物，会导致人体肺水肿、肝、肾等损伤，我国规定车间空气中最高容许浓度为1mg/m3，同时路线中还使用了格氏试剂乙基溴化镁，其在工业化生产中不易控制，安全隐患较大。
除了以上典型的合成路线外，也有研究报道了直接通过制备得到手性关键中间体与(R)-2-溴丁酸、氨气反应制得布立西坦的方法(WO2019168269A1)以规避化学拆分的步骤，但该手性关键中间体需要使用高毒性的二氰甲烷原料，在特殊的手性催化剂作用下反应制备，从成本、工艺难度上难以推广大规模应用。
此外，现有报道的其他上述手性关键中间体的合成方案，也受合成路原料、工艺条件的限制难以实现工业化生产，或者引入生物性杂质，不适于进一步用于合成布立西坦；例如：
1)US10781170公开了如下合成方案：
即以正丁醛和2-氰基乙酰胺反应得化合物V，其再经水解开环得VI，VI用S-1-苯乙胺拆分得到S构型的化合物II，II经三氯异氰尿酸氯化得化合物III，碱性条件下关环得到目标化合物TG。该路线中第一步制备V时反应温度较高(140℃-150℃)且反应时间较长收率较低(62.4％)，同时目标化合物的手性依然需要由S-1-苯乙胺拆分得到，拆分步骤物料损失大、溶剂用量多且操作繁琐，不适合工业化生产。
2)WO2020148731公开了如下合成方案：
以3-丙基-戊二酸酐和R-苯乙胺反应生成IVA，IVA经氯甲酸乙酯保护，其后羧基再与叠氮化纳发生Schmidt重排生成伯胺，再在酸性条件下水解成羧酸得到化合物III，III在对甲苯磺酸催化下脱水关环得到目标化合物IIA。该路线的起始物料3-丙基-戊二酸酐无市售厂家，难以商业化获得，同时在制备III的过程中使用了叠氮化钠，该试剂剧毒且易爆，放大生产操作难度高，风险大，不适合工业化生产。
3)WO2016075082公开了如下合成方案：
该专利中的起始物料需要经过生物酶催化选择性还原为R构型，再用氯化钴、硼氢化钠还原氰基为氨基，后经胺酯交换生成目标化合物IIIa。该路线的手性中心由酶催化反应构建，由于布立西坦为化学制剂，在其合成步骤中使用生化反应会引入生物性杂质，会对产品的质量研究工作造成影响并会增大审评风险，因此此路线合成的中间体不适于进一步合成布立西坦。
可见，目前现有的合成布立西坦的方法均有待进一步地改良，研究一种全新的布立西坦合成路线，使用常规易得、安全的试剂，通过相对温和的反应条件合成布立西坦，同时规避布立西坦合成中手性色谱柱的使用及化学拆分的操作，将在布立西坦的工业化生产中起到重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全新的布立西坦的合成方法。
本发明提供了一种布立西坦的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物3与化合物4在有机溶剂中，酸和催化剂的作用下，反应制得化合物5；
(2)化合物5在有机溶剂中，钯催化剂作用下与氢气反应，再与酸反应制得化合物6；
(3)化合物6与化合物8在有机溶剂中，无机碱、催化剂的作用下反应得到布立西坦；
反应式如下：
其中，R为C1～C8的烷基，或C1～C3烷基取代的苯基。
进一步地，步骤(1)所述酸是路易斯酸，所述路易斯酸为醋酸、三氟化硼、甲磺酸、三氯化铝或三氯化铁，所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠，所述有机溶剂为氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇或乙醇。
和/或步骤(2)所述的催化剂是过渡金属催化剂，所述过渡金属催化剂为钯催化剂、镍催化剂或铂催化剂；所述酸是氯化氢或硫酸；
和/或步骤(3)所述无机碱是：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或六甲基二硅烷重氮钠；所述催化剂是相转移催化剂，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，所述有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃或丁酮。
更进一步地，步骤(1)所述酸是醋酸，所述催化剂是三乙酰氧基硼氢化钠，所述有机溶剂为氯仿；
和/或步骤(2)所述的钯催化剂是钯碳；所述酸是氯化氢；
和/或步骤(3)所述无机碱是：碳酸钾；所述催化剂是四丁基溴化铵；所述有机溶剂为乙酸异丙酯。
进一步地，步骤(1)所述化合物3、化合物4、酸和催化剂的摩尔比为：(0.1～0.13):(0.12～0.15):(0.01～1):(0.15～0.2)；优选为0.11:0.13:0.01:0.16；
和/或步骤(2)所述化合物5与催化剂的摩尔比为(0.05～0.1):(0.005～0.01)；优选为0.06:0.006；所述化合物5与所述酸的质量比为(12～16):(10～13)，优选为14:10.8；
和/或步骤(3)所述化合物6、化合物8、无机碱和催化剂的摩尔比为(0.03～0.08):(0.05～0.1):(0.05～0.1):(0.005～0.015)；优选为0.05:0.06:0.09:001。
进一步地，步骤(1)所述反应条件是20～30℃反应6～10小时；
和/或步骤(2)所述与氢气的反应条件是：2～4MPa压强，20～70℃下反应3～5小时；所述与酸反应的条件是：冰浴滴加酸的醇溶液，加毕于20～30℃反应2～5小时；
和/或步骤(3)所述反应条件是：加热回流反应18～22小时。
更进一步地，步骤(1)所述反应条件是20～30℃反应8小时；
和/或步骤(2)所述与氢气的反应条件是：3MPa压强，40℃下反应4小时；所述与酸反应的条件是：冰浴滴加酸的乙醇溶液，加毕于20～30℃反应3小时；
和/或步骤(3)所述反应条件是：加热回流反应20小时。
进一步地，步骤(1)所述反应后，还包括加水淬灭、洗涤有机相、干燥、减压浓缩、层析纯化的步骤；
和/或步骤(2)所述反应后，还包括调pH至7.5～8.5，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，洗涤有机相、干燥、减压浓缩的步骤；
和/或步骤(3)所述反应后，还包括浓缩去除溶剂、打浆、过滤、干燥的步骤。
更进一步地，步骤(1)所述洗涤有机相是用饱和食盐水洗涤，所述干燥是用无水硫酸钠干燥；
和/或步骤(2)所述洗涤有机相是用饱和食盐水洗涤，所述干燥是用无水硫酸钠干燥；
和/或步骤(3)所述打浆是用乙酸乙酯和异丙醇的混合物打浆，优选地，所述乙酸乙酯和异丙醇的体积比为9:1。
进一步地，上述化合物3由化合物1和化合物2在有机溶剂中40～45℃反应18～22小时制备而成；反应式如下：
所述有机溶剂是正庚烷和吗啉的混合溶剂，正庚烷和吗啉的体积比为40:(10～15)；
所述化合物1、化合物2的摩尔比为(0.1～0.15):(0.1～0.15)，优选为0.14:0.14。
进一步地，上述化合物8由化合物7和溴化钾在2.5N稀硫酸中，控温5℃以下加入饱和亚硝酸盐溶液，然后20～30℃反应0.5～1.5小时制备而成；
所述化合物7为所述化合物7、溴化钾和饱和亚硝酸盐溶液的质量比为(5～10):(35～45):(5～10)，优选为8:40:8。
本发明的有益效果：本发明提供了一种全新的布立西坦的合成方法，巧妙地使用5-羟基-4-丙基呋喃-2-酮(化合物3)与手性亚磺酰胺衍生物(化合物4)反应，制备得到具有天然立体结构的化合物5，其结构中的烯键可被选择性还原为(4R)构型，经水解生成关键中间体6，进而合成得到布立西坦。本发明方法规避了布立西坦合成中手性色谱柱的使用及化学拆分的操作，所用试剂常规易得，溶剂用量少、反应条件温和、非常利于产业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明5-羟基-4-丙基呋喃-2-酮(化合物3)可以通过购买市售产品获得，或通过如下方法合成：
将40ml正庚烷、13ml吗啉加入反应瓶中，冰浴滴加正戊醛15ml(12.2g，0.14mol)，滴毕升温20℃保温搅拌1h，滴加乙醛酸(20g，15ml，0.14mol，50w％水溶液)升温至43℃反应20h，降温至20℃，缓慢加入37％浓盐酸(20ml)，搅拌2h。体系分液，水相用正庚烷洗涤3次后用异丙醚萃取3次，合并异丙醚溶液，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩蒸干溶剂，得17g油状物，即为目标产物M1，收率89％。1H-NMR(CDCl3,δin ppm)：6.04(s,1H),5.84(s,1H),2.50-2.43(m,1H),2.38-2.31(m,1H),1.73-1.54(m,2H),1.00(t,3H)。
本发明(R)-2-溴-丁酰胺(化合物8)可以通过购买市售产品获得，或通过如下方法合成：
将8.0g S-2-氨基丁酰胺40g KBr加入三口瓶中，滴加20ml 2.5N稀硫酸，冰水浴冷却搅拌，控温5℃以下缓慢滴加8.0g饱和亚硝酸钠溶液，滴毕室温搅拌1h，TLC鉴定反应完全后，反应液用乙酸乙酯萃取2次，将有机相混合，干燥，浓缩得到R-2-溴丁酰胺12g，收率92％。1H-NMR(CDCl3,δin ppm)：6.64-6.48(d,2H),4.29-4.25(t,1H),2.21-1.98(m,2H),1.13-1.05(t,3H)。
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、布立西坦的合成
1、(R)-1-(叔丁基亚砜基)-4-丙基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮的合成
将15.0g M1(0.11mol)、15.3g叔丁基亚磺酰胺(0.13mol)和0.66g醋酸(0.01mol)加入150ml氯仿中，缓慢加入33.55g三乙酰氧基硼氢化钠(0.16mol)，室温搅拌反应8h，加入250ml纯化水淬灭，分液保留有机相，水相用100ml氯仿萃取2次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩得黄色固体，过柱纯化得目标产物M2 14.5g，收率60％。
1H-NMR(CDCl3,δin ppm)：6.18(s,1H),3.63-3.68(dd,2H),2.16-2.20(t,2H),1.30-1.38(m,11H),0.96-0.99(t,2H)。
2、(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮的合成
将14g M2(0.06mol)，1.4g Pd/C加入140ml乙醇溶液中，于3.0MPa压强40℃下催化加氢反应4h，过滤，滤液冰浴滴加30ml氯化氢的乙醇溶液(36w％),加毕于室温搅拌反应3h,体系用氢氧化钠溶液调节PH至8附近，减压浓缩除去乙醇，残留物用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得灰白色油状物即为目标物M36.8g，收率87％。[α]D 20＝+2.3(c 1.0,MeΟΗ)，1H-NMR(CDCl3,δin ppm):0.90(t,3H),1.30-1.45(m,4H),1.85-2.00(m,1H),2.30-2.48(m,2H),2.99(dd,1H),3.38-3.48(m,1H),6.90-7.10(m,1H)。
3、布立西坦的合成
将6.0g M3(0.05mol)，9.4g溴代丁酰胺(0.06mol)，12.4g碳酸钾(0.09mol)、3.2g四丁基溴化铵(0.01mol)加入30ml乙酸异丙酯中，回流搅拌反应20h，浓缩除去溶剂得无色油状物，残留物用乙酸乙酯/异丙醇＝9/1打浆，过滤、干燥得白色固体7.0g即为目标API，收率70％，ee＝95.2％。1H-NMR(CDCl3,δin ppm)6.43(s,1H),5.78(s,1H),4.46(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),3.50(dd,J＝9.7,7.9Hz,1H),3.05(dd,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.58(dd,J＝16.8,8.6Hz,1H),2.39-2.27(m,1H),2.07(dd,J＝14.8,6.4Hz,1H),2.00-1.88(m,1H),1.75-1.62(m,1H),1.46-1.37(m,2H),1.37-1.29(m,2H),0.91(td,J＝7.3,5.2Hz,6H)。
实施例2、布立西坦的合成
将步骤1中的叔丁基亚磺酰胺替换为2,4,6-三甲基苯亚磺酰胺：其余条件不变，合成得到布立西坦。
实施例3、布立西坦的合成
将步骤1中的叔丁基亚磺酰胺替换为甲基亚磺酰胺：其余条件不变，合成得到布立西坦。
实施例3、布立西坦的合成
将步骤1中的叔丁基亚磺酰胺替换为3-乙基戊烷-3-亚磺酰胺：其余条件不变，合成得到布立西坦。
实施例4、布立西坦的合成
将步骤1中的叔丁基亚磺酰胺替换为(R)-(-)-4-甲基苯亚磺酰胺：其余条件不变，合成得到布立西坦。
综上，本发明提供了一种全新的布立西坦的合成方法，规避了布立西坦合成中手性色谱柱的使用及化学拆分的操作，所用试剂常规易得，溶剂用量少、反应条件温和、非常利于产业化生产。
Claims (13)
1.一种布立西坦的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物3与化合物4在有机溶剂中，酸和还原剂的作用下，反应制得化合物5；
(2)化合物5在有机溶剂中，钯催化剂作用下与氢气反应，再与酸反应制得化合物6；
(3)化合物6与化合物8在有机溶剂中，无机碱、催化剂的作用下反应得到布立西坦；
反应式如下：
其中，R为C1～C8的烷基，或C1～C3烷基取代的苯基；
步骤(1)所述酸是路易斯酸，所述路易斯酸为醋酸、三氟化硼、甲磺酸、三氯化铝或三氯化铁，所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠，所述有机溶剂为氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇或乙醇；
步骤(2)所述酸是氯化氢或硫酸；
步骤(3)所述无机碱是：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或六甲基二硅烷重氮钠；所述催化剂是相转移催化剂，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，所述有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃或丁酮。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述酸是醋酸，所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠，所述有机溶剂为氯仿；
和/或步骤(2)所述的钯催化剂是钯碳；所述酸是氯化氢；
和/或步骤(3)所述无机碱是：碳酸钾；所述催化剂是四丁基溴化铵；所述有机溶剂为乙酸异丙酯。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物3、化合物4、酸和还原剂的摩尔比为：(0.1～0.13):(0.12～0.15):(0.01～1):(0.15～0.2)；和/或步骤(2)所述化合物5与钯催化剂的摩尔比为(0.05～0.1):(0.005～0.01)；所述化合物5与所述酸的质量比为(12～16):(10～13)；
和/或步骤(3)所述化合物6、化合物8、无机碱和催化剂的摩尔比为(0.03～0.08):(0.05～0.1):(0.05～0.1):(0.005～0.015)。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物3、化合物4、酸和还原剂的摩尔比为0.11:0.13:0.01:0.16；
步骤(2)所述化合物5与钯催化剂的摩尔比为0.06:0.006；所述化合物5与所述酸的质量比为14:10.8；
步骤(3)所述化合物6、化合物8、无机碱和催化剂的摩尔比为0.05:0.06:0.09:001。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应条件是20～30℃反应6～10小时；
和/或步骤(2)所述与氢气的反应条件是：2～4MPa压强，20～70℃下反应3～5小时；所述与酸反应的条件是：冰浴滴加酸的醇溶液，加毕于20～30℃反应2～5小时；
和/或步骤(3)所述反应条件是：加热回流反应18～22小时。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应条件是20～30℃反应8小时；
和/或步骤(2)所述与氢气的反应条件是：3MPa压强，40℃下反应4小时；所述与酸反应的条件是：冰浴滴加酸的乙醇溶液，加毕于20～30℃反应3小时；
和/或步骤(3)所述反应条件是：加热回流反应20小时。
7.如权利要求1～6任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应后，还包括加水淬灭、洗涤有机相、干燥、减压浓缩、层析纯化的步骤；
和/或步骤(2)所述反应后，还包括调pH至7.5～8.5，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，洗涤有机相、干燥、减压浓缩的步骤；
和/或步骤(3)所述反应后，还包括浓缩去除溶剂、打浆、过滤、干燥的步骤。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述洗涤有机相是用饱和食盐水洗涤，所述干燥是用无水硫酸钠干燥；
和/或步骤(2)所述洗涤有机相是用饱和食盐水洗涤，所述干燥是用无水硫酸钠干燥；
和/或步骤(3)所述打浆是用乙酸乙酯和异丙醇的混合物打浆。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述乙酸乙酯和异丙醇的体积比为9:1。
10.如权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于，所述化合物3由化合物1和化合物2在有机溶剂中40～45℃反应18～22小时制备而成；反应式如下：
所述有机溶剂是正庚烷和吗啉的混合溶剂，正庚烷和吗啉的体积比为40:(10～15)；
所述化合物1、化合物2的摩尔比为(0.1～0.15):(0.1～0.15)。
11.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于，
所述化合物1、化合物2的摩尔比为0.14:0.14。
12.如权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于，所述化合物8由化合物7和溴化钾在2.5N稀硫酸中，控温5℃以下加入饱和亚硝酸盐溶液，然后20～30℃反应0.5～1.5小时制备而成；
所述化合物7为所述化合物7、溴化钾和饱和亚硝酸盐溶液的质量比为(5～10):(35～45):(5～10)。
13.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述化合物7、溴化钾和饱和亚硝酸盐溶液的质量比为8:40:8。
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