CN103044467A - 一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，包括：以3-甲基丁醛与双联频那醇硼酸酯进行加成反应，再进行磺酰化或卤化反应，与R-(+)-1-苯乙胺进行氨基化反应，进行催化氢化脱苄反应，最后进行混旋体拆分。与现有技术相比，本发明提供的用于合成硼替佐米的中间体：R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的制备方法，不仅具有原料价廉易得、操作简单、反应条件温和、光学纯度高等优点，关键是使用本发明制备得到的中间体合成硼替佐米，后处理简单，无需柱层析分离就能很容易的得到高光学纯度的硼替佐米，符合硼替佐米工业化生产的要求，具有显著效果和经济实用性。
Description
技术领域
本发明是涉及一种用于合成硼替佐米的中间体：R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的制备方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
硼替佐米(又名万珂)，英文名为Bortezomib，化学名称为：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，其化学结构式如下：
关于硼替佐米的合成，目前报道的路线主要有如下几种：
1)专利WO200509789公开的如下合成路线
上述专利路线以2-甲基丙基硼酸为原料，(1S，2S，3R，5S)-(+)-2，3-蒎烷二醇为手性配体缩合形成硼酸酯，然后在无水氯化锌催化下，进行氯亚甲基的插入反应，然后再进行氨基的亲和取代，脱三甲基硅基，接着和氨基酸偶联，最后和哌嗪酸偶联，通过六步合成得到硼替佐米。由于此合成路线中所使用的(1S，2S，3R，5S)-(+)-2，3-蒎烷二醇价格较贵，且国内没有大规模生产厂商；第二步反应中的氯亚甲基插入反应条件苛刻，需在零下80度反应；第三步反应中的六甲基硅基氨基锂价格昂贵，反应亦须在极低温度下反应。因此，此路线存在原料不易得且价格昂贵、合成条件苛刻、成本高等缺陷，不适于工业化生产要求。
2)文献Journal of the American Chemical Society，2008，130(22)，6910～6911中公开了如下合成路线
此合成路线虽然易于操作，但反应中所使用的叔丁基磺酰胺价格昂贵，且使用的有机铜络合物催化剂没有商业来源，也没有文献报道如何合成。因此，此路线仍然不适于工业化生产要求。
3)中国专利CN201010145281.1公开了如下合成路线
此合成路线是以3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料，通过缩合、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护、与L-苯丙氨酸手性缩合、与2-羧基-哌嗪缩合、最后硼酸化，合成得到硼替佐米。虽然该方法解决了上述2种路线存在的原料不易得及价格昂贵的缺陷问题，具有原料易得、价格低廉、反应条件温和等优点，但该路线在形成亚胺的时候极易产生双键移位而发生消旋化，存在的副反应导致很难得到高光学纯度的终产物硼替佐米，需要经过硅胶柱层析分离才能得到光学纯度符合要求的硼替佐米，因此，此路线也不能满足规模化生产要求。
综上所述可见：R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯，其化学结构式如下：
是用于合成硼替佐米的关键中间体，研究一种不仅原料价廉易得、操作简单、反应条件温和，且光学纯度高、适合规模化的R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的制备方法，将对硼替佐米的工业化实施具有决定性作用和重要价值。
发明内容
针对现有技术所存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种不仅原料价廉易得、操作简单、反应条件温和，且光学纯度高、适合规模化的用于合成硼替佐米的中间体：R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的制备方法，以满足硼替佐米工业化生产的要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，包括如下步骤：
a)将3-甲基丁醛I与双联频那醇硼酸酯II进行加成反应，得到(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III；
b)将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III进行磺酰化或卤化反应，得到(1位羟基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV或(1位羟基被卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V；
c)将(1位羟基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV或(1位羟基被卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V与R-(+)-1-苯乙胺进行氨基化反应，得到(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI；
d)将(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI进行催化氢化脱苄反应，得到(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII；
e)对(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII进行拆分，即得到所述的用于合成硼替佐米的中间体：R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯VIII；
上述合成路线如下所示：
步骤a)中所述的3-甲基丁醛I与双联频那醇硼酸酯II进行的加成反应推荐按照如下步骤进行：将3-甲基丁醛I、催化剂和双联频那醇硼酸酯II加入反应容器中，加入有机溶剂A，进行反应，反应结束减压蒸干溶剂；所述催化剂推荐为氯化亚铜、溴化亚铜或醋酸铜，优选氯化亚铜；所述的3-甲基丁醛与双联频那醇硼酸酯的摩尔比推荐为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5～1∶2；3-甲基丁醛与催化剂的摩尔比推荐为1∶0.01～1∶0.1，优选为1∶0.05；所述有机溶剂A推荐为苯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、环己烷或四氢呋喃，优选苯或二氯甲烷；反应温度推荐为室温至回流温度，优选回流温度。
步骤b)中所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III进行的磺酰化反应推荐按照如下步骤进行：将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III、有机溶剂B和有机碱加入反应容器中，在0～10℃将磺酰化试剂滴加入反应容器中，在0～40℃反应，反应结束进行后处理；所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与有机碱的摩尔比推荐为1∶1～1∶2，优选为1∶1～1∶1.2；所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与磺酰化试剂的摩尔比推荐为1∶1～1∶2，优选为1∶1.1～1∶1.2；所述的有机溶剂B推荐为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或吡啶，优选为二氯甲烷或吡啶；所述的有机碱优选为三乙胺或吡啶；所述的磺酰化试剂推荐为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟磺酸酐或苯磺酰氯，优选为对甲苯磺酰氯。
步骤b)中所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III进行的卤化反应推荐按照如下步骤进行：将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯和有机溶剂C加入反应容器中，在0～10℃将卤化试剂滴加入反应容器中，滴毕回流反应，反应结束减压蒸干溶剂；所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与卤化试剂的摩尔比推荐为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5～1∶2；所述的有机溶剂C推荐为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，优选为二氯甲烷或氯仿；所述的卤化试剂推荐为三氯氧磷、三溴氧磷、五氯化磷、五溴化磷、二氯亚砜或草酰氯，优选为草酰氯。
步骤c)中所述的(1位羟基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV或(1位羟基被卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V与R-(+)-1-苯乙胺进行的氨基化反应推荐按照如下步骤进行：将R-(+)-1-苯乙胺、缚酸剂和有机溶剂D加入反应容器中，在0～5℃将(1位羟基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV或(1位羟基被卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V滴加入反应容器中，滴毕在10～40℃搅拌12～24小时，反应结束进行后处理；所述的R-(+)-1-苯乙胺与(1位羟基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV或(1位羟基被卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V的摩尔比推荐为1∶1～1∶2，优选为1∶1.2～1∶1.5；所述的缚酸剂推荐为三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化铯一水合物与活化的粉末
分子筛的混合物，优选为氢氧化铯一水合物与活化的粉末
分子筛的混合物；所述的有机溶剂D推荐为甲醇、乙醇、DMF、丙酮、甲苯或二氯甲烷，优选为DMF或乙醇。
所述的活化的粉末
分子筛是指将
分子筛在300～350℃干燥2～4小时。
步骤d)中所述的(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI进行的催化氢化脱苄反应推荐按照如下步骤进行：将(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI、加氢催化剂和有机溶剂E加入到高压釜中，进行氮气置换和氢气置换后通入氢气，在20～100℃、0.1～0.5MPa下反应，反应结束冷却至室温，滤掉催化剂，蒸干滤液中的溶剂；所述的(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯与加氢催化剂的摩尔比推荐为1∶0.01～1∶0.1，优选为1∶0.05～1∶0.1；所述的加氢催化剂推荐为钯炭或氢氧化钯，优选为钯炭；所述的有机溶剂E推荐为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，优选为甲醇或四氢呋喃。
步骤e)中所述的对(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII进行的拆分推荐按照如下步骤进行：将(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII、D-(-)酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸及溶剂F加入反应容器中，在20℃至回流温度，搅拌至固体全部溶解，自然冷却到室温，静置12～24小时后滤出固体，再用无水甲醇重结晶二次，将得到的固体溶于无水乙醇中，然后在体系温度低于5℃下调节体系的pH＝9.5～10.5，过滤除去固体，减压蒸干滤液中的溶剂；所述的(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体与D-(-)酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比推荐为1∶1～1∶2，优选为1∶1～1∶1.5；所述的溶剂F推荐为甲醇、乙醇、异丙醇或水，优选为甲醇。
与现有技术相比，本发明提供的R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的制备方法不仅具有原料价廉易得、操作简单、反应条件温和、光学纯度高等优点，关键是使用本发明制备得到的中间体合成硼替佐米，后处理简单，无需柱层析分离就能很容易的得到高光学纯度的硼替佐米，符合硼替佐米工业化生产的要求，具有显著效果和经济实用性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：合成(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III
将43g(0.5mol)3-甲基丁醛I、2.5g(0.025mol)氯化亚铜和254g(1mol)双联频那醇硼酸酯II加入1L四口瓶中，加入苯750ml，回流反应4小时，减压蒸干溶剂，得油状粗产品III100.6g，摩尔收率为94％，该产物不经纯化直接投入下一步反应。
实施例2：合成(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III
将43g(0.5mol)3-甲基丁醛I、5g(0.025mol)醋酸铜和381g(1.5mol)双联频那醇硼酸酯II加入2L四口瓶中，加入1L二氯甲烷，回流反应6小时，减压蒸干溶剂，得油状粗产品III96.5g，摩尔收率为90％，该产物不经纯化直接投入下一步反应。
实施例3：合成(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III
将43g(0.5mol)3-甲基丁醛I、3.6g(0.025mol)溴化亚铜和191g(0.75mol)双联频那醇硼酸酯II加入1L四口瓶中，加入600ml苯，回流反应8小时，减压蒸干溶剂，得油状粗产品III94g，摩尔收率为88％，该产物不经纯化直接投入下一步反应。
实施例4：合成(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III
将43g(0.5mol)3-甲基丁醛I、2.5g(0.025mol)氯化亚铜和191g(0.75mol)双联频那醇硼酸酯II加入1L四口瓶中，加入600ml二氯甲烷，回流反应6小时，减压蒸干溶剂，得油状粗产品III98g，摩尔收率为92％，该产物不经纯化直接投入下一步反应。
实施例5：合成(1-对甲苯磺酰氧基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV
将42.8g(0.2mol)(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III、400ml二氯甲烷和20g(0.20mol)三乙胺加入1L四口瓶中，冰盐浴冷却至0℃，在0～10℃将41.8g(0.22mol)对甲苯磺酰氯缓缓滴入四口瓶中；保温0℃反应8小时，分别用100ml水、50ml稀盐酸、50ml碳酸氢钠水溶液洗涤一次，减压蒸干溶剂，得固体IV60g，摩尔收率为82％。
实施例6：合成(1-对甲苯磺酰氧基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV
将42.8g(0.2mol)(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III、400ml二氯甲烷加入1L四口瓶中，冰盐浴冷却至0℃，加入22.0g(0.22mol)三乙胺，在0～10℃将45.6g(0.24mol)对甲苯磺酰氯缓缓滴入四口瓶中；滴毕升温至室温反应4小时，分别用100ml水、50ml稀盐酸、50ml碳酸氢钠水溶液洗涤一次，减压蒸干溶剂，得固体IV68g，摩尔收率为93％。
实施例7：合成(1-对甲苯磺酰氧基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV
在1L四口瓶中，将42.8g(0.2mol)(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III溶于400ml吡啶中，冰盐浴冷却至0℃，在0～10℃将45.6g(0.24mol)对甲苯磺酰氯缓缓滴入四口瓶中；滴毕升温至室温，搅拌反应过夜，结束反应，将反应液倒入100ml水中、用乙酸乙酯提取，减压蒸干溶剂，得固体IV59g，摩尔收率为80％。
实施例8：合成(1-氯-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V
将42.8g(0.2mol)(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III、400ml二氯甲烷和0.73g(0.01mol)DMF加入1L四口瓶中，冰盐浴冷却至0℃，在0～10℃将38.1g(0.3mol)草酰氯缓缓滴入四口瓶中；滴加完后回流反应2小时，减压蒸干溶剂，得到油状物V41.7g，摩尔收率为90％。
实施例9：合成(1-氯-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V
将42.8g(0.2mol)(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III、400ml氯仿加入1L四口瓶中，冰盐浴冷却至0℃，在0～10℃将50.8g(0.4mol)草酰氯缓慢滴入体系；滴加完后回流反应5小时，减压蒸干溶剂，得到油状物V38g，摩尔收率为82％。
实施例10：合成(1-氯-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V
将42.8g(0.2mol)(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III、400ml二氯甲烷加入1L四口瓶中，冰盐浴冷却至0℃，在0～10℃将76.2g(0.6mol)草酰氯缓慢滴入体系；滴加完后回流反应3小时，减压蒸干溶剂，得到油状物V40.3g，摩尔收率为87％。
实施例11：合成(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI
将500ml DMF、61g(0.5mol)R-(+)-1-苯乙胺加入1L四口瓶中，冰盐浴冷却至0℃，在0～5℃滴入276g(0.75mol)(1-对甲苯磺酰氧基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV；滴完于室温下搅拌过夜，过滤；滤液中加入适量丙酮，再次过滤，将两次滤饼合并，溶于水中，用氢氧化钠调节pH＝10，过滤，滤饼用冰水洗涤，50℃减压烘干得固体VI95g，摩尔收率为60％，纯度为94％。
实施例12：合成(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI
将61g(0.5mol)R-(+)-1-苯乙胺、50.5g三乙胺、500ml乙醇加入1L四口瓶中，冰盐浴冷却至0℃，在0～5℃滴入221g(0.6mol)(1-对甲苯磺酰氧基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV；滴完于室温下搅拌过夜，减压蒸干溶剂，加入300ml水，用氢氧化钠水溶液调节pH＝10，过滤，滤饼用0℃水洗涤，50℃减压烘干得固体VI93.5g，摩尔收率为59％，纯度为84％。
实施例13：合成(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI
将61g(0.5mol)R-(+)-1-苯乙胺、500ml DMF加入1L四口瓶中，再加入8.4g(0.05mol)氢氧化铯一水合物和10g活化的粉末分子筛，室温下搅拌半小时；冰盐浴冷却至0℃，在0～5℃滴入221g(0.6mol)(1-对甲苯磺酰氧基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV；滴完于室温下搅拌过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩，油状物用200ml 10％氢氧化钠水溶液溶解，乙酸乙酯萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得固体VI135g，摩尔收率为85％，纯度为97％。
实施例14：合成(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI
将500ml DMF、61g(0.5mol)R-(+)-1-苯乙胺加入1L四口瓶中，冰盐浴冷却至0℃，在0～5℃滴入174g(0.75mol)(1-氯-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯V；滴完室温下搅拌过夜，过滤；滤液中加入适量丙酮，再次过滤，将两次滤饼合并，溶于水中，用氢氧化钠调节pH＝10，过滤，滤饼用冰水洗涤，50℃减压烘干得固体VI84g，摩尔收率为53％，纯度为92％。
实施例15：合成(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI
将61g(0.5mol)R-(+)-1-苯乙胺、50.5g三乙胺、500ml乙醇加入1L四口瓶中，冰盐浴冷却至0℃，在0～5℃滴入139g(0.6mol)(1-氯-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯V；滴完于室温下搅拌过夜，减压蒸干溶剂，加入300ml水，用氢氧化钠水溶液调节pH＝10，过滤，滤饼用0℃水洗涤，50℃减压烘干得固体VI93.5g，摩尔收率为59％，纯度为84％。
实施例16：合成(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI
将61g(0.5mol)R-(+)-1-苯乙胺、500ml DMF加入1L四口瓶中，再加入8.4g(0.05mol)氢氧化铯一水合物和10g活化的粉末
分子筛，室温下搅拌半小时；冰盐浴冷却至0℃，在0～5℃滴入139g(0.6mol)(1-氯-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯V；滴完于室温下搅拌过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩，油状物用200ml 10％氢氧化钠水溶液溶解，乙酸乙酯萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得固体VI143g，摩尔收率为90％，纯度为97％。
实施例17：合成(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII
将63.4g(0.2mol)(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI、4g钯炭和300ml甲醇加入到500ml高压釜中，用氮气置换和氢气置换后通入氢气，在80℃、0.2MPa下反应16小时；冷却至室温，滤掉钯炭，蒸干滤液中的溶剂，得到油状物42.4gVII，摩尔收率为85％。
实施例18：合成(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII
将63.4g(0.2mol)(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI、4g钯炭和300ml THF加入到500ml高压釜中，用氮气置换和氢气置换后通入氢气，在70℃、0.5MPa下反应12小时；冷却至室温，滤掉钯炭，蒸干滤液中的溶剂，得到油状物VII42g，摩尔收率为84％。
实施例19：合成R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯VIII
将106.5g(0.5mol)(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII、75g D-(-)酒石酸、750ml甲醇加入到1L三口瓶中，加热至回流，搅拌至固体全部溶解，自然冷却到室温，静置24h后滤出固体，再用500ml无水甲醇重结晶二次，得到88g R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯酒石酸盐；将88g R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯酒石酸盐加入200ml无水乙醇中，然后在体系温度低于5℃下用碳酸钾固体调节pH＝10，过滤除去固体，减压蒸干滤液中的溶剂，得到31.8g固体VIII产品，摩尔收率为60％，用对甲苯磺酰氯衍生手性纯度为98.5％。
HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.94(m，6H)，1.259(s，12H)，1.62(m，1H)，1.78(m，1H)，1.89(m，1H)，8.8(s，2H)；
CNMR(500MHz，CDCl3)：δ22.5，22.7，8.16，5.15，36.1，38.8，85.5。
实施例20：合成R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯VIII
将106.5g(0.5mol)(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII、179g(0.5mol)D-(+)-二苯甲酰酒石酸、500ml甲醇加入到1L三口瓶中，加热至回流，搅拌至固体全部溶解，继续搅拌30min，冷却至室温搅拌5h，抽滤，滤出的固体再用500ml无水甲醇重结晶二次，得到133.6g R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯二苯甲酰酒石酸盐；将133.6g R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯二苯甲酰酒石酸盐加入300ml无水乙醇中，然后在体系温度低于5℃下用碳酸钾固体调节pH＝10，过滤除去固体，减压蒸干滤液中的溶剂，得到31.8g固体VIII产品，摩尔收率为60％，用对甲苯磺酰氯衍生手性纯度为99.2％。
HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.94(m，6H)，1.25(s，12H)，1.63(m，1H)，1.78(m，1H)，1.87(m，1H)，9.0(s，2H)；
CNMR(500MHz，CDCl3)：δ22.5，22.7，8.16，3.15，36.1，38.6，85.4。
实施例21：合成N-(哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸IX
将66g(0.4mol)L-苯丙氨酸a溶于300ml二氯甲烷中，加入162g(0.8mol)BSA(N，O-双三甲硅基乙酰胺)，室温下搅拌过夜，得混合体系1；
将77g(0.62mol)2-甲酸吡嗪b溶于350ml二氯甲烷中，加入N，N′-羰基二咪唑129g(0.8mol)，室温下搅拌过夜，然后冷却至零下20℃，三十分钟内滴入上述制备的混合体系1，两小时内缓缓将温度升至20℃，继续搅拌17h，反应液用400ml饱和柠檬酸水溶液洗涤，分出水相，用300ml二氯甲烷洗涤水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色固体IX103g，摩尔收率为95％。
实施例22：合成N-(哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸IX
将74g(0.6mol)2-甲酸吡嗪溶于600ml DMF中，15分钟内加入292g(0.66mol)BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)、232g(1.8mol)DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)；
将溶有142g(0.66mol)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的DMF溶液600ml，滴入上述体系，搅拌一小时，加入600ml饱和碳酸氢钠水溶液，3×300ml乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得黄色固体IX97g，摩尔收率为60％。
实施例23：合成频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯X
106g(0.5mol)R-(1-氨基-3-甲基)丁基频哪醇硼酸酯VIII、135g(0.55mol)N-(哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸IX与TBTU 176g共溶于1L二氯甲烷中，冷却至-5℃，滴入DIPEA 6.5g(0.05mol)和30ml二氯甲烷溶液，-10℃～5℃搅拌1.5h，自然升至室温，旋干溶剂，残余物溶于500ml乙酸乙酯，300ml水水洗，3×100ml5％碳酸钾水溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物X 164g，摩尔收率为90％。
实施例24：合成频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯X
106g(0.5mol)R-(1-氨基-3-甲基)丁基频哪醇硼酸酯VIII、135g(0.55mol)N-(哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸IX与95.5g(0.5mol)EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)溶解到1L二氯甲烷中，升温至回流，反应12h，浓缩至干，加入300ml水和300ml乙酸乙酯，分出有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物X 184g，摩尔收率为80％。
实施例25：合成硼替佐米
将93.2g(0.2mol)频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯X、40.8g(0.4mol)2-甲基丙烷硼酸与100ml浓盐酸加入到1L反应瓶中，加入甲醇500ml升温至回流5h，冷却至室温，旋干甲醇，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，加入100ml 5％氢氧化钠水溶液，3×200ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体：硼替佐米32.6g，摩尔收率为85％，纯度为：99.5％。
MS：【M-H】+＝383.3
HNMR(500MHz，4∶1CD3CN∶D2O)：δ0.75(m，6H)，1.23(m，1H)，1.31-1.43(m，2H)，2.92(m，1H)，3.10(m，1H)，3.22(m，1H)，4.83(m，1H)，7.21(m，5H)，8.66(s，1H)，8.79(s，1H)，9.12(s，1H)。
CNMR(500MHz，4∶1CD3CN∶D2O)：δ22.2，23.5，26.1，38.5，40.4，40.5，54.9，127.6，129.7，130.6，137.9，144.5，144.9，145.2，148.8，146.5，172.5。
实施例26：合成硼替佐米
将93.2g(0.2mol)频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯X、20.4g(0.2mol)2-甲基丙烷硼酸与100ml浓盐酸加入到1L反应瓶中，加入甲苯600ml，升温回流10h，冷却至室温，分出水层，用3×200ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠燥，旋干，加入100ml 5％氢氧化钠水溶液，3×200ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体：硼替佐米30g，摩尔收率为78％，纯度为：99.4％。
MS：【M-H】+＝383.3
HNMR(500MHz，4∶1CD3CN∶D2O)：δ0.75(m，6H)，1.23(m，1H)，1.31-1.43(m，2H)，2.92(m，1H)，3.10(m，1H)，3.22(m，1H)，4.83(m，1H)，7.21(m，5H)，8.66(s，1H)，8.79(s，1H)，9.12(s，1H)。
CNMR(500MHz，4∶1CD3CN∶D2O)：δ22.2，23.5，26.1，38.5，40.4，40.5，54.9，127.6，129.7，130.6，137.9，144.5，144.9，145.2，148.8，146.5，172.5。
有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (20)
1.一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将3-甲基丁醛I与双联频那醇硼酸酯II进行加成反应，得到(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III；
b)将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III进行磺酰化或卤化反应，得到(1位羟基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV或(1位羟基被卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V；
c)将(1位羟基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV或(1位羟基被卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V与R-(+)-1-苯乙胺进行氨基化反应，得到(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI；
d)将(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI进行催化氢化脱苄反应，得到(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII；
e)对(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII进行拆分，即得到所述的用于合成硼替佐米的中间体：R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯VIII；
上述合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤a)中所述的3-甲基丁醛与双联频那醇硼酸酯进行的加成反应按照如下步骤进行：将3-甲基丁醛、催化剂和双联频那醇硼酸酯加入反应容器中，加入有机溶剂A，进行反应，反应结束减压蒸干溶剂；所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或醋酸铜；所述有机溶剂A为苯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、环己烷或四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：3-甲基丁醛与双联频那醇硼酸酯的摩尔比为1∶1～1∶3；3-甲基丁醛与催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1。
4.根据权利要求2所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：反应温度为室温至回流温度。
5.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤b)中所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯进行的磺酰化反应按照如下步骤进行：将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯、有机溶剂B和有机碱加入反应容器中，在0～10℃将磺酰化试剂滴加入反应容器中，在0～40℃反应，反应结束进行后处理；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或吡啶。
6.根据权利要求5所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与有机碱的摩尔比为1∶1～1∶2；所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与磺酰化试剂的摩尔比为1∶1～1∶2。
7.根据权利要求5所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：所述的有机碱为三乙胺或吡啶。
8.根据权利要求5所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：所述的磺酰化试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟磺酸酐或苯磺酰氯。
9.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤b)中所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯进行的卤化反应按照如下步骤进行：将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯和有机溶剂C加入反应容器中，在0～10℃将卤化试剂滴加入反应容器中，滴毕回流反应，反应结束减压蒸干溶剂；所述的有机溶剂C为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
10.根据权利要求9所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与卤化试剂的摩尔比为1∶1～1∶3。
11.根据权利要求9所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：所述的卤化试剂为三氯氧磷、三溴氧磷、五氯化磷、五溴化磷、二氯亚砜或草酰氯。
12.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤c)中所述的(1位羟基被磺酰酯化或卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与R-(+)-1-苯乙胺进行的氨基化反应按照如下步骤进行：将R-(+)-1-苯乙胺、缚酸剂和有机溶剂D加入反应容器中，在0～5℃将(1位羟基被磺酰酯化或卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯滴加入反应容器中，滴毕在10～40℃搅拌12～24小时，反应结束进行后处理；所述的有机溶剂D为甲醇、乙醇、DMF、丙酮、甲苯或二氯甲烷。
13.根据权利要求12所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：所述的R-(+)-1-苯乙胺与(1位羟基被磺酰酯化或卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯的摩尔比为1∶1～1∶2。
14.根据权利要求12所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：所述的缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化铯一水合物与活化的粉末
分子筛的混合物。
15.根据权利要求14所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：所述的活化的粉末
分子筛是指将
分子筛在300～350℃干燥2～4小时。
16.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤d)中所述的(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯进行的催化氢化脱苄反应按照如下步骤进行：将(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯、加氢催化剂和有机溶剂E加入到高压釜中，进行氮气置换和氢气置换后通入氢气，在20～100℃、0.1～0.5MPa下反应，反应结束冷却至室温，滤掉催化剂，蒸干滤液中的溶剂；所述的有机溶剂E为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。
17.根据权利要求16所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：所述的(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯与加氢催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1。
18.根据权利要求16所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：所述的加氢催化剂为钯炭或氢氧化钯。
19.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤e)中所述的对(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体进行的拆分按照如下步骤进行：将(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体、D-(-)酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸及溶剂F加入反应容器中，在20℃至回流温度，搅拌至固体全部溶解，自然冷却到室温，静置12～24小时后滤出固体，再用无水甲醇重结晶二次，将得到的固体溶于无水乙醇中，然后在体系温度低于5℃下调节体系的pH＝9.5～10.5，过滤除去固体，减压蒸干滤液中的溶剂；所述的溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇或水。
20.根据权利要求19所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于：所述的(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体与D-(-)酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1∶1～1∶2。
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| CN103044467B (zh) | 2015-03-04 |
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