CN103408636A - 一种硼替佐米的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硼替佐米的制备方法,其包括如下步骤:(1)将L-苯丙氨酸与吡嗪-2-甲酸进行缩合反应,得到N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸;(2)将(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐与N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸进行缩合反应,得到硼替佐米。本发明以(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐为反应原料,通过在低温下滴加(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐到反应液中,避免了副反应的发生,同时省去了脱除硼酸上的保护基的步骤,缩短了反应周期,降低了生产成本,并且减少了脱保护步骤的产品损失,提高了产品的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种硼替佐米的制备方法。
背景技术
硼替佐米,化学名为:[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸,结构式如下:
硼替佐米是由美国Millenium制药公司开发的新型抗肿瘤药物,是一种合成的高选择性26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。2003年FDA批准硼替佐米用于治疗具有进展性的多发性骨髓瘤患者,2006年批准其在套细胞淋巴瘤的使用,2008年批准了它作为多发性骨髓瘤的一线药物。硼替佐米是首个用于临床研究的蛋白酶体抑制剂,在单独或联合其它药物时,显现出优越的抗肿瘤作用和用药的安全性,与许多药物合用呈协同或增敏作用。同时,硼替佐米在其它类型的浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上,也被报道具有良好的疗效。
在现有的硼替佐米合成方法中,主要方法有两种:线性路线和汇聚路线。(1)线性路线中,手性的胺基硼酸酯片段和N端保护的L-苯丙氨酸首先缩合,得到肽片段,脱保护后,和吡嗪-2-甲酸片段缩合,完成硼替佐米骨架的构造,后经硼酸酯水解得到产品,常用的反应路线如下:
(2)汇聚路线中,吡嗪-2-甲酸片段首先和C端保护的L-苯丙氨酸缩合,再C端通过水解脱保护得到肽片段,进一步和手性的胺基硼酸酯片段进行缩合,完成硼替佐米骨架的构造,然后得到产品,常用的反应路线如下:
线性路线中,手性的胺基硼酸酯在合成早期引入,提高了终产品硼替佐米的成本;同时,由于硼酸片段易氧化,早期引入增加了硼酸片段参与反应的时间和提高了杂质生成的风险,不利于产品纯度的提高,也增加了后处理的难度和时间。
汇聚合成方法中,均采用吡嗪-2-甲酸片段和C端保护的L-苯丙氨酸缩合合成的关键中间体,然后C端进行脱保护反应得到相应的肽片段,如国际专利申请WO2009036281、WO2009004350等,在C端进行脱保护反应中,都需要使用LiOH、NaOH等强碱。这些碱的使用,不可避免的造成容易消旋的苯丙氨酸结构中手性部分的消旋,影响产品的纯度。同时,目前的合成方法中,硼替佐米的骨架构造完成后,硼酸酯水解采取两相反应,反应较慢、后处理两相都需要萃取,操作较为繁琐。
无论是线性路线还是汇聚路线,在最后一步反应中均需要脱除硼酸酯上的保护基,导致了生产周期的延长及成本的提高,并且会降低了产品的收率和纯度。因此,提供一种工艺操作简单、成本低、产品纯度高的硼替佐米的制备方法,对于硼替佐米药物的工业化生产具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的硼替佐米的制备方法,该方法大大提高了产品收率,制得的产品纯度高、成本低、操作方便,适于工业化生产。
一种硼替佐米的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将L-苯丙氨酸与吡嗪-2-甲酸进行缩合反应,得到N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸;
(2)将(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐与N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸进行缩合反应,得到硼替佐米。
其反应流程为:
上述步骤(1)的操作条件为:将吡嗪-2-甲酸用溶剂溶解后,加入缩合剂,降温至0~5℃,滴加经溶剂溶解后的L-苯丙氨酸和缚酸剂的混合液,反应2~5小时。
上述步骤(2)的操作条件为:将N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸用溶剂溶解后,加入缩合剂,降温至-10~0℃,分别滴加经溶剂溶解后的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐和缚酸剂,反应3-8小时。
上述步骤(1)和步骤(2)中的缩合剂分别独立地选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的任意一种。
上述步骤(1)和(2)中的缚酸剂分别独立的选自:三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的任意一种。
上述步骤(1)和(2)中的溶剂分别独立的选自:二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、正己烷、环己烷、苯、甲苯。
上述步骤(1)中的L-苯丙氨酸、吡嗪-2-甲酸、缩合剂及缚酸剂的摩尔比为:1:1~1.2:1~1.2:1~2。
上述步骤(2)中的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐、N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸、缩合剂及缚酸剂的摩尔比为:1:1~1.2:1~1.2:1~2。
上述反应中需要的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐可通过以下两种方式制备得到:
方案一:
以市售的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐为原料,与2-甲基丙烷硼酸反应,得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸,经盐酸酸化后得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐。其流程如下:
上述方案一的反应温度优选为0~5℃。
(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐与2-甲基丙烷硼酸的摩尔比为1:2~3。
方案二:
步骤(1):以3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺为原料,在缩合剂的作用下制备得到N-(叔丁基亚磺酰基)-3-甲基-1-丁基亚胺;
步骤(2):以N-(叔丁基亚磺酰基)-3-甲基-1-丁基亚胺及双[(-)蒎烷二醇]二硼酯为原料,在催化剂作用下反应得到(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-(叔丁基亚磺酰胺基)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯;
步骤(3):将(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-(叔丁基亚磺酰胺基)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸反应,得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸,经盐酸酸化后得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐。
方案二的反应流程如下:
上述方案二的步骤(1)中所用的缩合剂优选为钛酸四丁酯、碳酸铯、钛酸四异丙酯。
上述方案二的步骤(2)中所用的催化剂优选为氯化亚铜、醋酸铜、1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜。其中,1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜的结构如下:
上述方案二的步骤(1)中的3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺及缩合剂的摩尔比为1:1~1.2:0.1~0.3。
上述方案二的步骤(2)中的N-(叔丁基亚磺酰基)-3-甲基-1-丁基亚胺和双[(-)蒎烷二醇]二硼酯及催化剂的摩尔比为1:1~1.5:0.1~0.3。
上述方案二的步骤(3)中(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-(叔丁基亚磺酰胺基)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸的摩尔比为1:2~3,反应温度优选为0~5℃。
本发明以(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐为反应原料,通过在低温下滴加(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐到反应液中,避免了副反应的发生,同时省去了脱除硼酸上的保护基的步骤,缩短了反应周期,降低了生产成本,并且减少了脱保护步骤的产品损失,提高了产品的收率和纯度。
具体实施例
下面结合实施例和对比例对本发明的技术方案及有益效果进行说明。
实施例1 (R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐的制备
将(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐(2.5kg,10mol)加入装有25L四氢呋喃的反应釜中,搅拌,使得反应原料完全溶解。降温至0~5℃,搅拌下分批加入2-甲基丙烷硼酸(2.02kg,20mol),维持反应温度为0~5℃,TLC监测反应终点,5-8小时后反应结束。将反应液用饱和碳酸氢钠中和至pH值为7-8。加入二氯甲烷萃取两次,每次10L,合并有机层,将有机层用20L水充分洗涤后,室温搅拌下滴加1mol/L的盐酸直至不再有固体析出。将析出的固体用水洗涤两次后,真空干燥得白色固体1.58kg,即为(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐,纯度99.5%,收率95.1%。
MS(ESI)m/z=131.1([M+H]+);
1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ0.91(d,6H),δ1.5(t,2H),δ1.6(m,1H),δ2.0(brs,2H),δ2.6(t,1H),δ5.11(brs,2H)。
实施例2 (R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐的制备
步骤(1):N-(叔丁基亚磺酰基)-3-甲基-1-丁基亚胺的制备
将3-甲基丁醛(860克,10mol)和叔丁基亚磺酰胺(1.21kg,10mol)投入装有25L二氯甲烷的反应釜中,搅拌使得原料完全溶清后加入钛酸四丁酯(341g,1mol),回流反应8小时。反应完成后,依次用10%的醋酸溶液(10L)、10%的碳酸氢钠溶液(10L)及饱和食盐水(20L)洗涤,浓缩得无色油状物1.8kg,经HPLC检测(内标对照),确定其主要成分为N-(叔丁基亚磺酰基)-3-甲基-1-丁基亚胺,纯度为95%,产率90.5%。
步骤(2):(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-(叔丁基亚磺酰胺基)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的制备
将步骤(1)得到的N-(叔丁基亚磺酰基)-3-甲基-1-丁基亚胺(1.8kg,9mol)及双[(-)蒎烷二醇]二硼酯(3.58kg,10mol)加入装有25L苯的反应釜中,加入氯化亚铜(100g,1mol),回流反应4~6小时后停止反应。依次用10%的醋酸溶液(10L)、10%的碳酸氢钠溶液(10L)及饱和食盐水(20L)洗涤,浓缩得无色油状物3.0kg,直接用于下一步反应。经HPLC检测(内标对照),该油状物的主要成分为(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-(叔丁基亚磺酰胺基)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯,纯度为80%,产率72.3%。
步骤(2):(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-(叔丁基亚磺酰胺基)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的制备
将步骤(1)得到的N-(叔丁基亚磺酰基)-3-甲基-1-丁基亚胺(1.8kg,9mol)及双[(-)蒎烷二醇]二硼酯(3.58kg,10mol)加入装有25L苯的反应釜中,加入1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(366g,1mol),回流反应4~6小时后停止反应。依次用10%的醋酸溶液(10L)、10%的碳酸氢钠溶液(10L)及饱和食盐水(20L)洗涤,浓缩得无色油状物3.5kg,直接用于下一步反应。经HPLC检测(内标对照),该油状物的主要成分为(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-(叔丁基亚磺酰胺基)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯,纯度为85%,产率89.5%。
步骤(3):(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐的制备
将上一步制备得到的(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-(叔丁基亚磺酰胺基)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(3.5kg,8.0mol)加入装有25L四氢呋喃的反应釜中,搅拌,使得反应原料完全溶解。降温至0~5℃,搅拌下分批加入2-甲基丙烷硼酸(1.6kg,16mol),维持反应温度为0~5℃,TLC监测反应终点,5-8小时后反应结束。将反应液用饱和碳酸氢钠中和至pH值为7-8。加入二氯甲烷萃取两次,每次10L,合并有机层,将有机层用20L水充分洗涤后,室温搅拌下滴加1mol/L的盐酸直至不再有固体析出。将析出的固体用水洗涤两次后,真空干燥得白色固体1.25kg(7.5mol),即为(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐,纯度99.5%,收率93.7%。
MS(ESI)m/z=131.1([M+H]+);
1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ0.91(d,6H),δ1.5(t,2H),δ1.6(m,1H),δ2.0(brs,2H),δ2.6(t,1H),δ5.11(brs,2H)。
实施例3 N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸的制备
将吡嗪-2-甲酸(1.24kg,10mol)加入装有20L二氯甲烷的反应釜中,加入O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(3.2kg,10mol)作为催化剂,搅拌至原料完全溶解。降温至0~5℃,将L-苯丙氨酸(1.65kg,10mol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.74L,10mol)用5L二氯甲烷溶解后,滴加到反应釜中,控制在3~5小时内滴加完毕。滴加完成后将反应混合物保持0~5℃搅拌反应2小时,自然升温到室温继续搅拌2小时后停止反应。依次用1mol/L盐酸(10L)、去离子水(10L)、饱和NaHCO3(10L)及饱和食盐水(20L)洗涤,有机相经干燥、过滤、浓缩,真空40~45℃干燥3-4小时,得到白色固体2.57kg,收率95.0%,纯度99.5%。
MS(ESI)m/z=272.2[M+H]+
1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ13.02(brs,1H),9.13(s,1H),8.87(s,1H),8.82(d,J=5.6Hz,1H),8.73(s,1H),7.23(s,4H),7.17(s,1H),4.75-4.74(m,1H),3.26-3.18(m,2H)。
13CNMR(DMSO-d6,500MHz):δ173.1,168.9,148.2,144.4,143.8,143.7,137.9,129.5,128.5,126.9,54.0,36.9。
实施例4 N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸的制备
将吡嗪-2-甲酸(1.24kg,10mol)加入装有20L乙酸乙酯的反应釜中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(3.8kg,10mol)作为催化剂,搅拌至原料完全溶解。降温至0~5℃,将L-苯丙氨酸(1.65kg,10mol)和N-甲基吗啉(1.1L,10mol)用5L乙酸乙酯溶解后,滴加到反应釜中,控制在3~5小时内滴加完毕。滴加完成后将反应混合物保持0~5℃搅拌反应2小时,自然升温到室温继续搅拌2小时后停止反应。依次用1mol/L盐酸(10L)、去离子水(10L)、饱和NaHCO3(10L)及饱和食盐水(20L)洗涤,有机相经干燥、过滤、浓缩,真空40~45℃干燥3-4小时,得到白色固体2.49kg,收率92.0%,纯度99.6%。
实施例5 硼替佐米粗品的制备
将实施例3制备得到的N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸(2.57kg,9.5mol)加入到装有20L二氯甲烷的反应釜中,加入O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(3.2kg,10mol)作为催化剂,搅拌至原料完全溶解。降温至-10~0℃,将实施例1制备得到的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐1.58kg(9.51mol)经5L二氯甲烷溶解后滴加到反应釜中,同时滴加经2L二氯甲烷稀释后的N,N-二异丙基乙基胺(1.74L,10mol),控制滴加时的温度为-10~0℃,边滴加边搅拌,控制在3~5小时内滴加完毕。加毕后,维持-10~0℃反应3小时,自然升温到室温后继续反应2小时,停止反应。依次用1mol/L盐酸(10L)、去离子水(10L)、饱和NaHCO3(10L)及饱和食盐水(20L)洗涤,有机相经干燥、过滤、浓缩,真空40~45℃干燥3-4小时,得到白色固体3.45kg,收率94.7%,纯度97.5%。
实施例6 硼替佐米的精制
将实施例5制得的硼替佐米粗品3.45kg,加入乙酸乙酯(20L),室温下搅拌1小时,过滤除去少量的不溶物。滤液减压浓缩至剩下的乙酸乙酯约500mL,得到的固液-10~-5℃静置2小时,过滤,得到白色固体,真空30~35℃干燥5小时,得硼替佐米3.4kg,含量99.91%,SS-和RR-异构体总和为0.07%。精制步骤的收率为98.55%。
在上述制备硼替佐米纯品的工艺中,从实施例1的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐出发到得到最终的硼替佐米纯品,其总收率为84.3%。
对比实施例1 硼替佐米的制备
将吡嗪-2-甲酸(1.24kg,10mol)加入装有20L二氯甲烷的反应釜中,加入O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(3.2kg,10mol)作为催化剂,搅拌至原料完全溶解。降温至0~5℃,将L-苯丙氨酸(1.65kg,10mol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.74L,10mol)用5L二氯甲烷溶解后,滴加到反应釜中,控制在3~5小时内滴加完毕。滴加完成后将反应混合物保持0~5℃搅拌反应2小时,自然升温到室温继续搅拌2小时后停止反应。依次用1mol/L盐酸(10L)、去离子水(10L)、饱和NaHCO3(10L)及饱和食盐水(20L)洗涤,有机相经干燥、过滤、浓缩,真空40~45℃干燥3-4小时,得到白色固体2.57kg,即为N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸,收率95.0%,纯度99.5%。
将上一步制备得到的N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸(2.57kg,9.5mol)及(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐(2.5kg,10mol)加入到装有20L二氯甲烷的反应釜中,加入O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(3.2kg,10mol)作为催化剂,搅拌至原料完全溶解。降温至0~5℃,滴加N,N-二异丙基乙基胺(1.74L,10mol),控制滴加时的温度为0~5℃,边滴加边搅拌,控制在1~3小时内滴加完毕。加毕后,维持0~5℃反应1小时,自然升温到室温后继续反应3小时,停止反应。依次用1mol/L盐酸(10L)、去离子水(10L)、饱和NaHCO3(10L)及饱和食盐水(20L)洗涤,有机相经干燥、过滤、浓缩,得到油状物4.56kg,即为硼替佐米频那醇酯。
将上一步制备得到的硼替佐米频那醇酯的油状物(4.56kg)溶于四氢呋喃(20L),降温到0~5℃,滴加1mol/L盐酸(23L),分批加入2-甲基丙烷硼酸(1.21kg,11.6mol)。得到反应混合物自然升温到室温,搅拌8~9小时。浓缩,除去绝大部分四氢呋喃,加入正庚烷(8L),搅拌30分钟。过滤,得浅色固体,真空30~35℃干燥5小时,得硼替佐米粗品2.33kg。
将硼替佐米粗品2.33kg,加入二氯甲烷(22L),室温下搅拌1小时,过滤除去少量的不溶物。滤液减压浓缩至剩下的二氯甲烷约500mL,得到的固液-10~-5℃静置2小时,过滤。得到白色固体,真空30~35℃干燥5小时,得硼替佐米2.28kg,含量99.86%,SS-和RR-异构体总和为0.09%。
在对比例1中,从吡嗪-2-甲酸和L-苯丙氨酸出发得到硼替佐米精制品的总收率仅有59.3%,远低于本发明实施例的84.3%的总收率。分析其原因主要是在于对比例1中,由硼替佐米频那醇酯制备硼替佐米的步骤的收率较低。而本发明的技术方案正是直接采用了脱除了频那醇后的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐为反应原料,避免了脱保护基步骤的产品损失,大大提高了反应收率,降低了生产周期和生产成本,有利于工业化生产。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法,其特征是:步骤(1)和步骤(2)中的缩合剂分别独立地选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法,其特征是:步骤(1)和(2)中的缚酸剂分别独立的选自:三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法,其特征是:步骤(1)和(2)中的溶剂分别独立的选自:二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、正己烷、环己烷、苯或甲苯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法,其特征是:步骤(1)中的L-苯丙氨酸、吡嗪-2-甲酸、缩合剂及缚酸剂的摩尔比为:1:1~1.2:1~1.2:1~2,步骤(2)中的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐、N-(吡嗪-2-甲酰)-L-苯丙氨酸、缩合剂及缚酸剂的摩尔比为:1:1~1.2:1~1.2:1~2。
7.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法,其特征是:(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐的制备方法为:
步骤(i):以3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺为原料,在缩合剂的作用下制备得到N-(叔丁基亚磺酰基)-3-甲基-1-丁基亚胺;
步骤(ii):以N-(叔丁基亚磺酰基)-3-甲基-1-丁基亚胺及双[(-)蒎烷二醇]二硼酯为原料,在催化剂作用下反应得到(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-(叔丁基亚磺酰胺基)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯;
步骤(iii):将(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-(叔丁基亚磺酰胺基)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸反应,得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸,经盐酸酸化后得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐;
其反应方程式为:
8.根据权利要求7所述的硼替佐米的制备方法,其特征是:步骤(i)中所用的缩合剂为钛酸四丁酯、碳酸铯、钛酸四异丙酯中的任意一种,步骤(ii)中所用的催化剂为氯化亚铜、醋酸铜、1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜中的任意一种,其中,1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜的结构如下:
9.根据权利要求7所述的硼替佐米的制备方法,其特征是:步骤(i)中的3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺及缩合剂的摩尔比为1:1~1.2:0.1~0.3,步骤(ii)中的N-(叔丁基亚磺酰基)-3-甲基-1-丁基亚胺和双[(-)蒎烷二醇]二硼酯及催化剂的摩尔比为1:1~1.5:0.1~0.3,步骤(iii)中(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-(叔丁基亚磺酰胺基)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸的摩尔比为1:2~3,反应温度为0~5℃。
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Cited By (1)
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009036281A2 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Bortezomib and process for producing same |
CN101781326A (zh) * | 2010-02-11 | 2010-07-21 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法 |
CN102206188A (zh) * | 2011-04-08 | 2011-10-05 | 苏州二叶制药有限公司 | N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的制备方法 |
CN103030656A (zh) * | 2011-09-30 | 2013-04-10 | 北京大学 | 蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其类似物的合成方法 |
CN103044467A (zh) * | 2011-10-14 | 2013-04-17 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法 |
-
2013
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009036281A2 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Bortezomib and process for producing same |
CN101781326A (zh) * | 2010-02-11 | 2010-07-21 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法 |
CN102206188A (zh) * | 2011-04-08 | 2011-10-05 | 苏州二叶制药有限公司 | N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的制备方法 |
CN103030656A (zh) * | 2011-09-30 | 2013-04-10 | 北京大学 | 蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其类似物的合成方法 |
CN103044467A (zh) * | 2011-10-14 | 2013-04-17 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
TAKUMI WATANABE ET AL.: "Structure–activity relationship of boronic acid derivatives of tyropeptinProteasome inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
李忠等: "硼替佐米合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110776527A (zh) * | 2019-12-02 | 2020-02-11 | 山东铂源药业有限公司 | 一种硼替佐米中间体的制备方法 |
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