CN103408636A - 一种硼替佐米的制备方法 - Google Patents

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CN103408636A CN2013103747943A CN201310374794A CN103408636A CN 103408636 A CN103408636 A CN 103408636A CN 2013103747943 A CN2013103747943 A CN 2013103747943A CN 201310374794 A CN201310374794 A CN 201310374794A CN 103408636 A CN103408636 A CN 103408636A
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Abstract

本发明涉及一种硼替佐米的制备方法，其包括如下步骤：（1）将L-苯丙氨酸与吡嗪-2-甲酸进行缩合反应，得到N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸；（2）将(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐与N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸进行缩合反应，得到硼替佐米。本发明以(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐为反应原料，通过在低温下滴加(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐到反应液中，避免了副反应的发生，同时省去了脱除硼酸上的保护基的步骤，缩短了反应周期，降低了生产成本，并且减少了脱保护步骤的产品损失，提高了产品的收率和纯度。

Description

一种硼替佐米的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种硼替佐米的制备方法。
背景技术
硼替佐米，化学名为：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，结构式如下：
Figure BDA00003712252400011
硼替佐米是由美国Millenium制药公司开发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的高选择性26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。2003年FDA批准硼替佐米用于治疗具有进展性的多发性骨髓瘤患者，2006年批准其在套细胞淋巴瘤的使用，2008年批准了它作为多发性骨髓瘤的一线药物。硼替佐米是首个用于临床研究的蛋白酶体抑制剂，在单独或联合其它药物时，显现出优越的抗肿瘤作用和用药的安全性，与许多药物合用呈协同或增敏作用。同时，硼替佐米在其它类型的浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，也被报道具有良好的疗效。
在现有的硼替佐米合成方法中，主要方法有两种：线性路线和汇聚路线。（1）线性路线中，手性的胺基硼酸酯片段和N端保护的L-苯丙氨酸首先缩合，得到肽片段，脱保护后，和吡嗪-2-甲酸片段缩合，完成硼替佐米骨架的构造，后经硼酸酯水解得到产品，常用的反应路线如下：
Figure BDA00003712252400012
Figure BDA00003712252400021
（2）汇聚路线中，吡嗪-2-甲酸片段首先和C端保护的L-苯丙氨酸缩合，再C端通过水解脱保护得到肽片段，进一步和手性的胺基硼酸酯片段进行缩合，完成硼替佐米骨架的构造，然后得到产品，常用的反应路线如下：
Figure BDA00003712252400022
线性路线中，手性的胺基硼酸酯在合成早期引入，提高了终产品硼替佐米的成本；同时，由于硼酸片段易氧化，早期引入增加了硼酸片段参与反应的时间和提高了杂质生成的风险，不利于产品纯度的提高，也增加了后处理的难度和时间。
汇聚合成方法中，均采用吡嗪-2-甲酸片段和C端保护的L-苯丙氨酸缩合合成的关键中间体，然后C端进行脱保护反应得到相应的肽片段，如国际专利申请WO2009036281、WO2009004350等，在C端进行脱保护反应中，都需要使用LiOH、NaOH等强碱。这些碱的使用，不可避免的造成容易消旋的苯丙氨酸结构中手性部分的消旋，影响产品的纯度。同时，目前的合成方法中，硼替佐米的骨架构造完成后，硼酸酯水解采取两相反应，反应较慢、后处理两相都需要萃取，操作较为繁琐。
无论是线性路线还是汇聚路线，在最后一步反应中均需要脱除硼酸酯上的保护基，导致了生产周期的延长及成本的提高，并且会降低了产品的收率和纯度。因此，提供一种工艺操作简单、成本低、产品纯度高的硼替佐米的制备方法，对于硼替佐米药物的工业化生产具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的硼替佐米的制备方法，该方法大大提高了产品收率，制得的产品纯度高、成本低、操作方便，适于工业化生产。
一种硼替佐米的制备方法，其包括如下步骤：
（1）将L-苯丙氨酸与吡嗪-2-甲酸进行缩合反应，得到N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸；
（2）将(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐与N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸进行缩合反应，得到硼替佐米。
其反应流程为：
Figure BDA00003712252400031
上述步骤（1）的操作条件为：将吡嗪-2-甲酸用溶剂溶解后，加入缩合剂，降温至0～5℃，滴加经溶剂溶解后的L-苯丙氨酸和缚酸剂的混合液，反应2～5小时。
上述步骤（2）的操作条件为：将N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸用溶剂溶解后，加入缩合剂，降温至-10～0℃，分别滴加经溶剂溶解后的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐和缚酸剂，反应3-8小时。
上述步骤（1）和步骤（2）中的缩合剂分别独立地选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的任意一种。
上述步骤（1）和（2）中的缚酸剂分别独立的选自：三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的任意一种。
上述步骤（1）和（2）中的溶剂分别独立的选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、正己烷、环己烷、苯、甲苯。
上述步骤（1）中的L-苯丙氨酸、吡嗪-2-甲酸、缩合剂及缚酸剂的摩尔比为：1：1～1.2：1～1.2：1～2。
上述步骤（2）中的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐、N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸、缩合剂及缚酸剂的摩尔比为：1：1～1.2：1～1.2：1～2。
上述反应中需要的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐可通过以下两种方式制备得到：
方案一：
以市售的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐为原料，与2-甲基丙烷硼酸反应，得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸，经盐酸酸化后得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐。其流程如下：
Figure BDA00003712252400041
上述方案一的反应温度优选为0～5℃。
(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐与2-甲基丙烷硼酸的摩尔比为1：2～3。
方案二：
步骤（1）：以3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺为原料，在缩合剂的作用下制备得到N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺；
步骤（2）：以N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺及双[(-)蒎烷二醇]二硼酯为原料，在催化剂作用下反应得到（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；
步骤（3）：将（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸反应，得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸，经盐酸酸化后得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐。
方案二的反应流程如下：
Figure BDA00003712252400051
上述方案二的步骤（1）中所用的缩合剂优选为钛酸四丁酯、碳酸铯、钛酸四异丙酯。
上述方案二的步骤（2）中所用的催化剂优选为氯化亚铜、醋酸铜、1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜。其中，1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜的结构如下：
Figure BDA00003712252400052
上述方案二的步骤（1）中的3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺及缩合剂的摩尔比为1：1～1.2：0.1～0.3。
上述方案二的步骤（2）中的N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺和双[(-)蒎烷二醇]二硼酯及催化剂的摩尔比为1：1～1.5：0.1～0.3。
上述方案二的步骤（3）中（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸的摩尔比为1：2～3，反应温度优选为0～5℃。
本发明以(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐为反应原料，通过在低温下滴加(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐到反应液中，避免了副反应的发生，同时省去了脱除硼酸上的保护基的步骤，缩短了反应周期，降低了生产成本，并且减少了脱保护步骤的产品损失，提高了产品的收率和纯度。
具体实施例
下面结合实施例和对比例对本发明的技术方案及有益效果进行说明。
实施例1 (R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐的制备
Figure BDA00003712252400061
将(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐（2.5kg，10mol）加入装有25L四氢呋喃的反应釜中，搅拌，使得反应原料完全溶解。降温至0～5℃，搅拌下分批加入2-甲基丙烷硼酸（2.02kg，20mol），维持反应温度为0～5℃，TLC监测反应终点，5-8小时后反应结束。将反应液用饱和碳酸氢钠中和至pH值为7-8。加入二氯甲烷萃取两次，每次10L，合并有机层，将有机层用20L水充分洗涤后，室温搅拌下滴加1mol/L的盐酸直至不再有固体析出。将析出的固体用水洗涤两次后，真空干燥得白色固体1.58kg，即为(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐，纯度99.5%，收率95.1%。
MS(ESI)m/z=131.1([M+H]+)；
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ0.91(d，6H)，δ1.5(t，2H)，δ1.6(m，1H)，δ2.0(brs，2H)，δ2.6(t，1H)，δ5.11(brs，2H)。
实施例2 (R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐的制备
步骤（1）：N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺的制备
Figure BDA00003712252400062
将3-甲基丁醛(860克，10mol)和叔丁基亚磺酰胺(1.21kg，10mol)投入装有25L二氯甲烷的反应釜中，搅拌使得原料完全溶清后加入钛酸四丁酯(341g，1mol)，回流反应8小时。反应完成后，依次用10%的醋酸溶液（10L）、10%的碳酸氢钠溶液（10L）及饱和食盐水（20L）洗涤，浓缩得无色油状物1.8kg，经HPLC检测（内标对照），确定其主要成分为N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺，纯度为95%，产率90.5%。
步骤（2）：（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的制备
将步骤（1）得到的N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺（1.8kg，9mol）及双[(-)蒎烷二醇]二硼酯（3.58kg，10mol）加入装有25L苯的反应釜中，加入氯化亚铜(100g，1mol)，回流反应4～6小时后停止反应。依次用10%的醋酸溶液（10L）、10%的碳酸氢钠溶液（10L）及饱和食盐水（20L）洗涤，浓缩得无色油状物3.0kg，直接用于下一步反应。经HPLC检测（内标对照），该油状物的主要成分为（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯，纯度为80%，产率72.3%。
步骤（2）：（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的制备
Figure BDA00003712252400072
将步骤（1）得到的N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺（1.8kg，9mol）及双[(-)蒎烷二醇]二硼酯（3.58kg，10mol）加入装有25L苯的反应釜中，加入1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(366g，1mol)，回流反应4～6小时后停止反应。依次用10%的醋酸溶液（10L）、10%的碳酸氢钠溶液（10L）及饱和食盐水（20L）洗涤，浓缩得无色油状物3.5kg，直接用于下一步反应。经HPLC检测（内标对照），该油状物的主要成分为（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯，纯度为85%，产率89.5%。
步骤（3）：(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐的制备
Figure BDA00003712252400073
将上一步制备得到的（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯（3.5kg，8.0mol）加入装有25L四氢呋喃的反应釜中，搅拌，使得反应原料完全溶解。降温至0～5℃，搅拌下分批加入2-甲基丙烷硼酸（1.6kg，16mol），维持反应温度为0～5℃，TLC监测反应终点，5-8小时后反应结束。将反应液用饱和碳酸氢钠中和至pH值为7-8。加入二氯甲烷萃取两次，每次10L，合并有机层，将有机层用20L水充分洗涤后，室温搅拌下滴加1mol/L的盐酸直至不再有固体析出。将析出的固体用水洗涤两次后，真空干燥得白色固体1.25kg（7.5mol），即为(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐，纯度99.5%，收率93.7%。
MS(ESI)m/z=131.1([M+H]+)；
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ0.91(d，6H)，δ1.5(t，2H)，δ1.6(m，1H)，δ2.0(brs，2H)，δ2.6(t，1H)，δ5.11(brs，2H)。
实施例3 N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸的制备
Figure BDA00003712252400081
将吡嗪-2-甲酸（1.24kg，10mol）加入装有20L二氯甲烷的反应釜中，加入O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯（3.2kg，10mol）作为催化剂，搅拌至原料完全溶解。降温至0～5℃，将L-苯丙氨酸（1.65kg，10mol）和N,N-二异丙基乙基胺（1.74L，10mol）用5L二氯甲烷溶解后，滴加到反应釜中，控制在3～5小时内滴加完毕。滴加完成后将反应混合物保持0～5℃搅拌反应2小时，自然升温到室温继续搅拌2小时后停止反应。依次用1mol/L盐酸（10L）、去离子水（10L）、饱和NaHCO3（10L）及饱和食盐水（20L）洗涤，有机相经干燥、过滤、浓缩，真空40～45℃干燥3-4小时，得到白色固体2.57kg，收率95.0%，纯度99.5%。
MS（ESI）m/z=272.2[M+H]+
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.02(brs,1H),9.13(s,1H),8.87(s,1H),8.82(d,J=5.6Hz,1H),8.73(s,1H),7.23(s,4H),7.17(s,1H),4.75-4.74(m,1H),3.26-3.18(m,2H)。
13CNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ173.1,168.9,148.2,144.4,143.8,143.7,137.9,129.5,128.5,126.9,54.0,36.9。
实施例4 N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸的制备
Figure BDA00003712252400091
将吡嗪-2-甲酸（1.24kg，10mol）加入装有20L乙酸乙酯的反应釜中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯（3.8kg，10mol）作为催化剂，搅拌至原料完全溶解。降温至0～5℃，将L-苯丙氨酸（1.65kg，10mol）和N-甲基吗啉（1.1L，10mol）用5L乙酸乙酯溶解后，滴加到反应釜中，控制在3～5小时内滴加完毕。滴加完成后将反应混合物保持0～5℃搅拌反应2小时，自然升温到室温继续搅拌2小时后停止反应。依次用1mol/L盐酸（10L）、去离子水（10L）、饱和NaHCO3（10L）及饱和食盐水（20L）洗涤，有机相经干燥、过滤、浓缩，真空40～45℃干燥3-4小时，得到白色固体2.49kg，收率92.0%，纯度99.6%。
实施例5 硼替佐米粗品的制备
将实施例3制备得到的N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸（2.57kg，9.5mol）加入到装有20L二氯甲烷的反应釜中，加入O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯（3.2kg，10mol）作为催化剂，搅拌至原料完全溶解。降温至-10～0℃，将实施例1制备得到的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐1.58kg（9.51mol）经5L二氯甲烷溶解后滴加到反应釜中，同时滴加经2L二氯甲烷稀释后的N,N-二异丙基乙基胺（1.74L，10mol），控制滴加时的温度为-10～0℃，边滴加边搅拌，控制在3～5小时内滴加完毕。加毕后，维持-10～0℃反应3小时，自然升温到室温后继续反应2小时，停止反应。依次用1mol/L盐酸（10L）、去离子水（10L）、饱和NaHCO3（10L）及饱和食盐水（20L）洗涤，有机相经干燥、过滤、浓缩，真空40～45℃干燥3-4小时，得到白色固体3.45kg，收率94.7%，纯度97.5%。
实施例6 硼替佐米的精制
将实施例5制得的硼替佐米粗品3.45kg，加入乙酸乙酯（20L），室温下搅拌1小时，过滤除去少量的不溶物。滤液减压浓缩至剩下的乙酸乙酯约500mL，得到的固液-10～-5℃静置2小时，过滤，得到白色固体，真空30～35℃干燥5小时，得硼替佐米3.4kg，含量99.91%，SS-和RR-异构体总和为0.07%。精制步骤的收率为98.55%。
在上述制备硼替佐米纯品的工艺中，从实施例1的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐出发到得到最终的硼替佐米纯品，其总收率为84.3%。
对比实施例1 硼替佐米的制备
Figure BDA00003712252400101
将吡嗪-2-甲酸（1.24kg，10mol）加入装有20L二氯甲烷的反应釜中，加入O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯（3.2kg，10mol）作为催化剂，搅拌至原料完全溶解。降温至0～5℃，将L-苯丙氨酸（1.65kg，10mol）和N,N-二异丙基乙基胺（1.74L，10mol）用5L二氯甲烷溶解后，滴加到反应釜中，控制在3～5小时内滴加完毕。滴加完成后将反应混合物保持0～5℃搅拌反应2小时，自然升温到室温继续搅拌2小时后停止反应。依次用1mol/L盐酸（10L）、去离子水（10L）、饱和NaHCO3（10L）及饱和食盐水（20L）洗涤，有机相经干燥、过滤、浓缩，真空40～45℃干燥3-4小时，得到白色固体2.57kg，即为N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸，收率95.0%，纯度99.5%。
将上一步制备得到的N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸（2.57kg，9.5mol）及(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐（2.5kg，10mol）加入到装有20L二氯甲烷的反应釜中，加入O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯（3.2kg，10mol）作为催化剂，搅拌至原料完全溶解。降温至0～5℃，滴加N,N-二异丙基乙基胺（1.74L，10mol），控制滴加时的温度为0～5℃，边滴加边搅拌，控制在1～3小时内滴加完毕。加毕后，维持0～5℃反应1小时，自然升温到室温后继续反应3小时，停止反应。依次用1mol/L盐酸（10L）、去离子水（10L）、饱和NaHCO3（10L）及饱和食盐水（20L）洗涤，有机相经干燥、过滤、浓缩，得到油状物4.56kg，即为硼替佐米频那醇酯。
将上一步制备得到的硼替佐米频那醇酯的油状物（4.56kg）溶于四氢呋喃（20L），降温到0～5℃，滴加1mol/L盐酸（23L），分批加入2-甲基丙烷硼酸（1.21kg，11.6mol）。得到反应混合物自然升温到室温，搅拌8～9小时。浓缩，除去绝大部分四氢呋喃，加入正庚烷（8L），搅拌30分钟。过滤，得浅色固体，真空30～35℃干燥5小时，得硼替佐米粗品2.33kg。
将硼替佐米粗品2.33kg，加入二氯甲烷（22L），室温下搅拌1小时，过滤除去少量的不溶物。滤液减压浓缩至剩下的二氯甲烷约500mL，得到的固液-10～-5℃静置2小时，过滤。得到白色固体，真空30～35℃干燥5小时，得硼替佐米2.28kg，含量99.86%，SS-和RR-异构体总和为0.09%。
在对比例1中，从吡嗪-2-甲酸和L-苯丙氨酸出发得到硼替佐米精制品的总收率仅有59.3%，远低于本发明实施例的84.3%的总收率。分析其原因主要是在于对比例1中，由硼替佐米频那醇酯制备硼替佐米的步骤的收率较低。而本发明的技术方案正是直接采用了脱除了频那醇后的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐为反应原料，避免了脱保护基步骤的产品损失，大大提高了反应收率，降低了生产周期和生产成本，有利于工业化生产。

Claims (10)

1.一种硼替佐米的制备方法，其包括如下步骤：
（1）将吡嗪-2-甲酸用溶剂溶解后，加入缩合剂，降温至0～5℃，滴加L-苯丙氨酸和缚酸剂的混合液，反应2～5小时，得到N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸；
（2）将N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸用溶剂溶解后，加入缩合剂，降温至-10～0℃，分别滴加(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐和缚酸剂，反应3-8小时，得到硼替佐米；
反应方程式为：
Figure FDA00003712252300011
2.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（1）和步骤（2）中的缩合剂分别独立地选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（1）和（2）中的缚酸剂分别独立的选自：三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（1）和（2）中的溶剂分别独立的选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、正己烷、环己烷、苯或甲苯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（1）中的L-苯丙氨酸、吡嗪-2-甲酸、缩合剂及缚酸剂的摩尔比为：1：1～1.2：1～1.2：1～2，步骤（2）中的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐、N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸、缩合剂及缚酸剂的摩尔比为：1：1～1.2：1～1.2：1～2。
6.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐的制备方法为：以(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐为原料，与2-甲基丙烷硼酸反应，得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸，经盐酸酸化后得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐，该反应的方程式为：
Figure FDA00003712252300021
其中，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐与2-甲基丙烷硼酸的摩尔比为1：2～3，反应温度为0～5℃。
7.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐的制备方法为：
步骤（i）：以3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺为原料，在缩合剂的作用下制备得到N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺；
步骤（ii）：以N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺及双[(-)蒎烷二醇]二硼酯为原料，在催化剂作用下反应得到（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；
步骤（iii）：将（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸反应，得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸，经盐酸酸化后得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐；
其反应方程式为：
8.根据权利要求7所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（i）中所用的缩合剂为钛酸四丁酯、碳酸铯、钛酸四异丙酯中的任意一种，步骤（ii）中所用的催化剂为氯化亚铜、醋酸铜、1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜中的任意一种，其中，1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜的结构如下：
9.根据权利要求7所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（i）中的3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺及缩合剂的摩尔比为1：1～1.2：0.1～0.3，步骤（ii）中的N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺和双[(-)蒎烷二醇]二硼酯及催化剂的摩尔比为1：1～1.5：0.1～0.3，步骤（iii）中（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸的摩尔比为1：2～3，反应温度为0～5℃。
10.一种用于制备硼替佐米的中间体，其具有如下结构：
Figure FDA00003712252300032
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