CN101781326A - 一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法；其中，1位碳和2位碳中至少有一个为手性碳；R1和R2独立的为C1～C3的烷氧羰基或者R1和R2连接为，R3和R4独立的为氢或C1～C3烷基，R5为叔丁基或C1～C3的烷基苯基，R6为异丁基。本发明的中间体可用于制备手性氨基硼酸，且该中间体的制备方法成本较低，操作简单，易于进行工业化生产。

Description

一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法
技术领域
本发明具体的涉及一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法。
背景技术
硼替佐米(Bortezomib)，商品名万珂(Velcade)是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。该药是26S蛋白酶体抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤、套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤(弥漫大B细胞型、滤泡细胞型、小淋巴细胞型/慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。另外，硼替佐米与化疗药物联合应用治疗急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、成人T淋巴细胞白血病、浆细胞白血病均取得不同程度疗效，目前处于临床试验阶段。硼替佐米的合成难点在于手性氨基硼酸的合成。
Figure GSA00000033613100011
一直以来，手性氨基硼酸都是按照下面的方法合成的：
第一种：
Figure GSA00000033613100021
第一种是用丁基锂夺取二氯甲烷的质子，然后和硼酸三甲酯反应后和手性蒎烯二醇做成手性硼酸酯，利用蒎烯二醇的手性得到手性的α位氯代的硼酸酯，最后和六甲基二硅胺烷的锂盐反应得到手性的氨基硼酸。
第二种：
第二种是用异丁基硼酸和手性蒎烯二醇反应得到硼酸酯，然后和用丁基锂夺取质子的二氯甲烷反应得到手性的α位氯代的硼酸酯，最后和六甲基二硅胺烷的锂盐反应得到手性的氨基硼酸。这两种方法都要两次用到丁基锂和低温反应，而且对反应的溶剂要求绝对无水，在工业生产上条件苛刻，很难放大生产。
第三种：
文献J.Am.Chem.Soc.2008，6910报道了以连硼酸酯对手性的N-亚磺酰胺和醛缩合产物的加成反应为关键反应制备手性氨基硼酸。该反应条件温和，利于大量合成。但手性的N-亚磺酰胺合成不容易，尤其是最后一步会放出大量难闻的叔丁基硫醇。
Figure GSA00000033613100031
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备用于合成硼替佐米的关键中间体手性氨基硼酸的制备方法中，成本较高，操作困难和污染环境等缺陷，而提供了一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法。本发明的中间体可用于制备手性氨基硼酸，且该中间体的制备方法成本较低，操作简单，易于进行工业化生产。
本发明涉及一种如式I所示的制备手性氨基硼酸的中间体；
Figure GSA00000033613100032
其中，1位碳和2位碳中至少有一个为手性碳；R1和R2独立的为C1～C3的烷氧羰基或者R1和R2连接为
Figure GSA00000033613100033
R3和R4独立的为氢或C1～C3烷基，R5为叔丁基或C1～C3的烷基苯基，R6为异丁基。
本发明还涉及化合物I的制备方法，其包含下列步骤：将化合物II和III进行加成反应，即可；
Figure GSA00000033613100041
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义均同前所述；1位碳和2位碳中至少有一个为手性碳；1’位碳和2’位碳中至少有一个为手性碳，3’位碳和4’位碳中至少有一个为手性碳；同时，1’位碳和4’位碳的绝对构型相同或均无手性，2’位碳和3’位碳的绝对构型相同或均无手性。
其中，所述的加成反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物II和III进行加成反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、甲苯、苯和二甲苯中的一种或多种，优选无水甲苯；溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为5～50ml/g；所述的催化剂较佳的为有机铜化合物，优选1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜；催化剂的用量较佳的为化合物III摩尔量的0.1～1.0倍，更佳的为0.1～0.3倍；化合物II的用量较佳的为化合物III摩尔量的0.5～1倍，更佳的为0.5～0.8倍；所述的反应的温度较佳的为0～100℃，更佳的为0～45℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～48小时。
本发明中，所述的化合物II为已知化合物，其可参照现有技术制得，如将R6CHO和
Figure GSA00000033613100042
进行缩合反应制得，R5和R6的定义同前所述。
本发明的制备方法中，各优选条件可在不违背本领域常识的基础上任意组合，即得本发明的各较佳实例。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的中间体可用来制备用于合成硼替佐米的关键中间体手性氨基硼酸。
2、本发明的中间体的制备方法中，消旋的N-亚磺酰胺(化合物II)很容易制备，手性的连硼酸酯(化合物III)也很容易制备，因此成本较低。
3、本发明的中间体的制备方法中，操作简单，反应条件温和，易于放大生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
以下实施例中，所述的1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜的结构式为：
Figure GSA00000033613100051
实施例1
Figure GSA00000033613100052
50ml干燥的四口瓶中，加入无水甲苯25ml、催化剂1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜183mg(0.5mmol)和手性连硼酸酯3.58g(0.01mol)，滴加1.89gN-叔丁基亚磺酰胺和3-甲基丁醛的缩合产物(0.01mol)溶于10ml无水甲苯的溶液，20度下反应至原料消失，加水萃灭反应，参照J.Am.Chem.Soc.2008，6910后处理方法得到氨基硼酸盐酸盐产品1.0g，HPLC纯度：99％。
实施例2
Figure GSA00000033613100061
50ml干燥的四口瓶中，加入无水甲苯25ml、催化剂1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜183mg和手性连硼酸酯3.58g，滴加2.23g N-叔丁基亚磺酰胺和3-甲基丁醛的缩合产物溶于10ml无水甲苯的溶液，20度下反应至原料消失，加水萃灭反应，参照J.Am.Chem.Soc.2008，6910后处理方法得到氨基硼酸盐酸盐产品1.1g，HPLC纯度：99％。
实施例3
Figure GSA00000033613100062
50ml干燥的四口瓶中，加入无水甲苯25ml、催化剂1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜183mg和手性连硼酸酯3.74g，滴加1.89g N-叔丁基亚磺酰胺和3-甲基丁醛的缩合产物溶于10ml无水甲苯的溶液，20度下反应至原料消失，加水萃灭反应，参照J.Am.Chem.Soc.2008，6910后处理方法得到氨基硼酸盐酸盐产品1.05g，HPLC纯度：99％。
实施例4
Figure GSA00000033613100063
50ml干燥的四口瓶中，加入无水甲苯25ml、催化剂1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜183mg和手性连硼酸酯3.74g，滴加2.23g N-叔丁基亚磺酰胺和3-甲基丁醛的缩合产物溶于10ml无水甲苯的溶液，20度下反应至原料消失，加水萃灭反应，参照J.Am.Chem.Soc.2008，6910后处理方法得到氨基硼酸盐酸盐产品1.2g，HPLC纯度：99％。
实施例5N-叔丁基亚磺酰胺和异戊醛的缩合物的制备
将8.6g异戊醛和12.1gN-叔丁基亚磺酰胺溶于250ml无水二氯甲烷中，加入无水硫酸镁10g，室温搅拌至反应完全，过滤浓缩干备用。
其他各实施例中的缩合物的制备均可参照本实施例。
实施例6
Figure GSA00000033613100071
50ml干燥的四口瓶中，加入无水四氢呋喃25ml、催化剂1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(1mmol)和手性连硼酸酯3.58g(0.01mol)，滴加N-叔丁基亚磺酰胺和3-甲基丁醛的缩合产物(5mmol)溶于10ml无水甲苯的溶液，0℃下反应至原料消失，加水萃灭反应，参照J.Am.Chem.Soc.2008，6910后处理方法得到氨基硼酸盐酸盐产品0.98g，HPLC纯度：99％。
实施例7
Figure GSA00000033613100072
50ml干燥的四口瓶中，加入无水二氯甲烷25ml、催化剂1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(0.01mol)和手性连硼酸酯3.58g(0.01mol)，滴加N-叔丁基亚磺酰胺和3-甲基丁醛的缩合产物(8mmol)溶于10ml无水甲苯的溶液，45℃下反应至原料消失，加水萃灭反应，参照J.Am.Chem.Soc.2008，6910后处理方法得到氨基硼酸盐酸盐产品0.99g，HPLC纯度：99％。
实施例8
Figure GSA00000033613100081
50ml干燥的四口瓶中，加入无水乙腈25ml、催化剂1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(3mmol)和手性连硼酸酯3.58g(0.01mol)，滴加N-叔丁基亚磺酰胺和3-甲基丁醛的缩合产物(8mmol)溶于10ml无水甲苯的溶液，20℃下反应至原料消失，加水萃灭反应，参照J.Am.Chem.Soc.2008，6910后处理方法得到氨基硼酸盐酸盐产品0.99g，HPLC纯度：99％。
实施例9
Figure GSA00000033613100082
50ml干燥的四口瓶中，加入无水二甲苯25ml、催化剂1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(3mmol)和手性连硼酸酯3.58g(0.01mol)，滴加N-叔丁基亚磺酰胺和3-甲基丁醛的缩合产物(8mmol)溶于10ml无水甲苯的溶液，100℃下反应至原料消失，加水萃灭反应，参照J.Am.Chem.Soc.2008，6910后处理方法得到氨基硼酸盐酸盐产品0.97g，HPLC纯度：99％。

Claims (10)

1.一种如式I所示的制备手性氨基硼酸的中间体；
Figure FSA00000033613000011
其中，1位碳和2位碳中至少有一个为手性碳；R1和R2独立的为C1～C3的烷氧羰基或者R1和R2连接为
Figure FSA00000033613000012
R3和R4独立的为氢或C1～C3烷基，R5为叔丁基或C1～C3的烷基苯基，R6为异丁基。
2.如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物II和III进行加成反应，即可；
Figure FSA00000033613000013
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义均同前所述；1位碳和2位碳中至少有一个为手性碳；1’位碳和2’位碳中至少有一个为手性碳，3’位碳和4’位碳中至少有一个为手性碳；同时，1’位碳和4’位碳的绝对构型相同或均无手性，2’位碳和3’位碳的绝对构型相同或均无手性。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的加成反应的方法和条件如下：溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物II和III进行加成反应，即可。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、甲苯、苯和二甲苯中的一种或多种。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为有机铜化合物；催化剂的用量为化合物III摩尔量的0.1～1.0倍。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜；催化剂的用量为化合物III摩尔量的0.1～0.3倍。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II的用量为化合物III摩尔量的0.5～1倍。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II的用量为化合物III摩尔量的0.5～0.8倍。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为0～100℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为0～45℃。
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