CN103421033A - 一种制备(1r)-(s)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法 - Google Patents

一种制备(1r)-(s)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法。制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，包括如下合成路线中的步骤A和步骤B：

Description

一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法
技术领域
本发明涉及一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
近年来，硼的酸和酯化合物作为蛋白酶体的抑制剂表现出多种药用生物学活性，具有特殊的前途。硼酸肽类化合物是现阶段最重要的蛋白酶抑制剂。一些研究已明确表明它有较好的蛋白酶体抑制活性和选择性，主要抑制核心蛋白酶20S中类糜蛋白酶的活性，其中硼替佐米就是最重要的硼酸肽类化合物。
硼替佐米(Bortezomib)，商品名：万珂(Velcade)，化学名称为：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，具有如下结构式：
Figure BDA00001651696600011
硼替佐米(Bortezomib)在人肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗癌活性，是一种治疗多发性骨髓瘤的二肽硼酸类化合物。Richardson等人(New Engl.J.Med.，348:2609，2003)公开了硼替佐米的第二阶段研究结果，其表明硼替佐米能有效治疗复发和难治的多发性骨髓瘤。2003年美国食品药物管理局(FDA)批准了Millennium制药公司硼替佐米用于先前接受过两个以上方案治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年硼替佐米也在欧洲获得批准。2005年9月在我国上市，成为第一个上市的蛋白酶抑制剂类药物。这种由美国强生公司和千禧药品进一步研发的蛋白体抑制剂，尽管目前只限于血液系统的第2大恶性肿瘤骨髓瘤，但是科学家已经把它看做是治疗癌症的突破疗法，其作用机理也应该适用于其他癌症。2008年美国FDA批准了Millennium制药公司硼替佐米的补充新药申请(sNDA)，此项补充新药申请将本品的治疗范围扩大到所有接受过1次或以上治疗的多发性骨髓瘤患者。
关于硼替佐米的合成路线主要有如下几种：
1）专利文献WO2005097809A2公开了以下合成路线
上述合成路线以2-甲基丙烷硼酸为原料，以(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇为手性配体缩合形成硼酸酯，然后在路易斯酸例如二氯化锌催化下，进行氯亚甲基的重排插入反应，接着进行胺基的亲核取代反应，脱胺基保护基三甲基硅基，接着和氨基酸进行偶联，最后和哌嗪酸偶联得到硼替佐米。
2）期刊Journal of Medicinal Chemistry，2009，52，4192～4199报道了以下合成路线：
Figure BDA00001651696600031
此路线是先将蒎烯氧化(该步需使用剧毒催化剂四氧化锇)，再以二氯甲烷为起始反应物经酯化、取代、构型选择等得到重要的活性中间体(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯盐酸盐，再由化合物和氨基酸缩合物经缩合、硼酸化得目标产物，纯化后得到纯的硼替佐米。
此外，专利文献CN200680004689公开了具有如下通式的蛋白酶体抑制剂
Figure BDA00001651696600032
其中制备上述通式蛋白酶体抑制剂的中间体为(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯盐酸盐。
专利文献CN200810022815和CN200810235724报道了具有如下通式的肽酸、二肽酸及其酯类化合物：
Figure BDA00001651696600033
专利文献CN200910147292公开了具有如下通式的三肽酸及其酯类化合物：
Figure BDA00001651696600041
制备上述通式化合物的中间体均是(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯盐酸盐。
可见，(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐不仅是合成硼替佐米的重要中间体，也是合成其它硼酸肽类化合物的重要中间体。且现有文献报道的关于(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的合成都是通过六甲基二硅氮烷实现上氨基，该方法不仅存在合成条件苛刻（需在-78℃反应），而且六甲基二硅基胺等硅烷类试剂价格昂贵，选择性差、收率较低，不利于工业化生产及后续的硼替佐米或其它硼酸肽类化合物的制备，因此，有必要研究一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法，以满足后续的硼替佐米或其它硼酸肽类化合物的工业化生产要求。
发明内容
针对现有技术所存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法，以满足后续的硼替佐米或其它硼酸肽类化合物的工业化生产要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，包括如下合成路线中的步骤A和步骤B：
Figure BDA00001651696600042
所述步骤A是将式1化合物与邻苯二甲酰亚胺金属盐（式2化合物）进行缩合反应，制得式Ⅰ化合物；所述步骤B是将式Ⅰ化合物在碱性条件下脱除胺基上的保护基，制得(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯（式Ⅱ化合物）；式中的X表示卤素，M表示碱金属。
作为一种优选方案，式中的X表示氯或溴，M表示钾。
作为一种优选方案，步骤A的缩合反应条件如下：式1化合物与邻苯二甲酰亚胺金属盐的摩尔比为1:(0.5～5.0)，进一步优选为1:(0.8～1.5)；反应温度为20～50℃，进一步优选为30～40℃；反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
作为一种优选方案，式1化合物是由式3化合物在二异丙基氨基锂（LDA）作用下与二卤代甲烷反应生成式4化合物，然后式4化合物在路易斯酸作用下重排而成，反应式如下所示：
Figure BDA00001651696600051
式中的X、X1、X2均表示卤素。
作为进一步优选方案，所述的二卤代甲烷为二氯甲烷、氟溴甲烷、氯溴甲烷或二溴甲烷；更进一步优选为二氯甲烷。
作为进一步优选方案，所述的路易斯酸为氯化锌、溴化锌、氯化铁或溴化铁；更进一步优选为氯化锌。
作为进一步优选方案，式3化合物与二卤代甲烷的反应溶剂A为苯类溶剂；更进一步优选为甲苯、二甲苯或氯苯。
作为更进一步优选方案，所述反应溶剂A中还添加有甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、正己烷、环己烷、正庚烷中的任意一种或二种以上的溶剂，且所述溶剂的添加体积不超过反应溶剂A总体积的40%。
作为一种优选方案，步骤B的操作如下：将式Ⅰ化合物溶于醇类溶剂中，然后滴加碱溶液，滴毕，在15～35℃搅拌至反应结束；过滤；浓缩干滤液。
作为进一步优选方案，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
作为进一步优选方案，所述碱溶液为氨水、氨醇溶液、水合肼或肼的水溶液。
一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯酸式盐的方法，是将式Ⅱ化合物与有机酸或无机酸进行成盐反应。
作为一种优选方案，所述成盐反应的操作如下：将式Ⅱ化合物溶于有机溶剂B中，然后冷却至-15～-5℃，滴加酸溶液，滴毕，自然升温至室温，搅拌至反应结束，过滤，洗涤，真空干燥。
作为进一步优选方案，所述有机溶剂B为二氯甲烷或异丙醚。
作为进一步优选方案，所述酸溶液为三氟乙酸、三氟甲磺酸、盐酸或氢溴酸的有机溶液。
与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：
1）因式Ⅰ化合物在紫外下有荧光显示，因此使用本发明制备方法便于监控反应的进程，对后续反应的质量控制具有重要意义。
2）通过本发明方法制备的(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的条件温和，收率较高，成本较低，质量容易控制，尤其是成盐后，可使(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯盐的纯度大于96%，可高达98%以上，有利于后续的硼替佐米或其它硼酸肽类化合物的制备和质量控制。
3）值得注意的是，当式3化合物与二卤代甲烷的反应溶剂选用甲苯、二甲苯、氯苯等苯类试剂时，可使式1化合物的纯度达到90%以上，最高可达95%以上；而且，在后处理中，甲苯、二甲苯、氯苯回收率也比较高；有利于工业化生产。
总之，利用本发明可实现低成本合成高纯度硼替佐米或其它硼酸肽类化合物的目的，符合工业化生产要求，具有实用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
实施例1：制备式3化合物
Figure BDA00001651696600061
将(+)-蒎烷二醇(17.0g，0.10mol)与2-甲基丙基硼酸（11.2g，0.11mol）依次加入200mL乙二醚中，加热混合物至40℃，搅拌8小时；结束反应，混合物用无水硫酸镁干燥；过滤；减压浓缩滤液至干；用200mL异丙醚打浆2小时；再过滤、减压浓缩滤液至干，得式3化合物22.4g(0.095mol，摩尔收率95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：4.28(1H,dd,J=8.8Hz,2.0)；2.30(1H,m)；2.18(1H,m)；1.96(1H,t,J=5.3)；1.86(1H,m)；1.78(1H,set,J=6.8)；1.68(1H,m)；1.30(3H,s)；1.25(3H,s)；1.01(1H,d)；0.9(6H,d,J=6.6)；0.81(3H,s)；0.69(2H,m)。
实施例2：制备式1化合物
Figure BDA00001651696600071
氩气保护下，将ZnCl232.7g(0.24mol)加入反应瓶中，然后加入四氢呋喃200mL，升温至40℃搅拌8小时备用。
氩气保护下，将二异丙胺20.2g(0.2mol)加入反应瓶中，然后再加入甲基叔丁基醚60mL，搅拌下冷却至-10℃，在0.5～1小时内滴加浓度为2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液80mL(0.2mol)至上述二异丙胺溶液中，控温在-10℃～-5℃搅拌反应1小时，制得二异丙基氨基锂（LDA）溶液备用。
氩气保护下，将式3化合物37.8g(0.16mol)加入到反应瓶中，然后再加入甲苯200mL和二氯甲烷27.2g(0.32mol)，将混合液冷却至-60℃，控温在-65～-55℃下将制备好的二异丙基氨基锂溶液滴加到上述混合液中，约1小时滴完，滴毕，补加甲苯100mL，控温在-65～-55℃搅拌反应0.5小时，将反应液升温至-50℃，滴加ZnCl2四氢呋喃溶液，约1小时滴完，滴毕，控温在-45～-40℃搅拌反应1～2小时，再补加甲苯100mL，然后升温至10℃，控温在25℃以下滴加10%硫酸250g，滴毕，分离有机层，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液至干，得油状化合物1-1 42.6g（0.15mol，总摩尔收率93.6%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：4.43(1H,dd,J=8.8,1.8)；3.59(1H,m)；2.33(1H,m)；2.21(1H,m)；2.01(1H,m)；1.88(1H,m)；1.84-1.55(5H,m)；1.34(3H,s)；1.26(3H,s)；1.09(1H,J=10.1)；0.9(3H,d,J=6.8)；0.87(3H,d,J=6.4)；0.82(3H,s)。
实施例3：制备式1化合物
Figure BDA00001651696600072
氩气保护下，将无水FeCl348.7g(0.3mol）加入反应瓶中，然后加入四氢呋喃200mL，升温至40℃搅拌8小时备用。
氩气保护下，将二异丙胺20.2g(0.2mol)加入反应瓶中，然后再加入甲基叔丁基醚60mL，搅拌下冷却至-10℃，在0.5～1小时内滴加浓度为2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液80mL（0.2mol）至上述二异丙胺溶液中，控温在-10℃～-5℃搅拌反应1小时，制得二异丙基氨基锂（LDA）溶液备用。
氩气保护下，将式3化合物35.4g(0.15mol)加入到反应瓶中，然后再加入甲苯200mL和二溴甲烷51g(0.60mol)，将混合液冷却至-60℃，控温在-65～-55℃下将制备好的二异丙基氨基锂溶液滴加到上述混合液中，约1小时滴完，滴毕，补加甲苯100mL，控温在-65～-55℃搅拌反应0.5小时，将反应液升温至-50℃，滴加FeCl3四氢呋喃溶液，约1小时滴完，滴毕，控温在-45～-40℃搅拌反应2～3小时，再补加甲苯100mL，然后升温至10℃，控温在25℃以下滴加10%硫酸500g，滴毕，分离有机层，用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液至干，得油状化合物1-2 44.6g（0.135mol，总摩尔收率90.3%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：4.43(1H,dd,J=8.8,1.8)；3.59(1H,m)；2.33(1H,m)；1.95(1H,m)；1.88(1H,m)；1.85(1H,m)；1.84-1.55(5H,m)；1.34(3H,s)；1.26(3H,s)；1.09(1H,J=10.1)；0.9(3H,d,J=6.8)；0.87(3H,d,J=6.4)；0.82(3H,s)。
实施例4：制备式Ⅰ化合物
Figure BDA00001651696600081
氩气保护下将化合物1-1 35.4g(0.15mol)、邻苯二甲酰亚胺钾盐33.3g(0.18mol)加入到反应瓶中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺500mL，升温至30℃搅拌1小时，TLC检测(PE/EA=100/1，V/V，磷钼酸显色)原料反应完毕，加水300mL，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液至干，得式Ⅰ化合物55.3g(0.14mol，摩尔收率93.1%)。
LCMS[M+1]=396.20，[M+23]=418.12；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.81(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),7.67(dd,J=5.4,3.1Hz,2H),4.33(t,J=8.7,2.2Hz,1H),3.95(t,J=11.3,4.3Hz,1H),2.42–2.17(m,2H),2.02(d,J=5.5Hz,1H),1.97–1.74(m,3H),1.62–1.40(m,3H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),0.97(d,J=6.3Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),0.82(s,3H)。
实施例5：制备式Ⅰ化合物
氩气保护下将化合物1-2 32.9g(0.10mol)、邻苯二甲酰亚胺钠盐25.4g(0.15mol)加入到反应瓶中，然后加入四氢呋喃500mL，升温至40℃搅拌1～2小时，TLC检测(PE/EA=100/1，V/V，磷钼酸显色)原料反应完毕，加水300mL，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液至干，得式Ⅰ化合物35.8g(0.09mol，摩尔收率90.6%)。
LCMS[M+1]=396.20，[M+23]=418.12；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.81(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),7.67(dd,J=5.4,3.1Hz,2H),4.33(t,J=8.7,2.2Hz,1H),3.95(t,J=11.3,4.3Hz,1H),2.42–2.17(m,2H),2.02(d,J=5.5Hz,1H),1.97-1.74(m,3H),1.62-1.40(m,3H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),0.97(d,J=6.3Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),0.82(s,3H)。
实施例6：制备式Ⅱ化合物
Figure BDA00001651696600092
氩气保护下将式Ⅰ化合物55.3g(0.14mol)溶于500mL乙醇中，然后滴加质量含量为50%的水合肼水溶液100mL，滴毕于室温下搅拌反应1～2小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，减压浓缩滤液至干，再用异丙醚夹带蒸馏两次，最后蒸干，即得式Ⅱ化合物33.2g(0.125mol，摩尔收率89.5%)。
LCMS[M+1]=266.12，[M+23]=288.12。
实施例7：制备式Ⅱ化合物
Figure BDA00001651696600101
氩气保护下将式Ⅰ化合物35.8g(0.09mol)溶于500mL甲醇中，滴加质量含量为20%的氨甲醇溶液100mL，滴毕于室温下搅拌反应1～2小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，减压浓缩滤液至干，再用异丙醚夹带蒸馏两次，最后蒸干，即得式Ⅱ化合物21g(0.079mol，摩尔收率87.6%)。
实施例8：制备式Ⅱ化合物的三氟乙酸盐
Figure BDA00001651696600102
将式Ⅱ化合物21g(0.079mol)溶于200mL异丙醚中，冷却至-10℃，将三氟乙酸10.9g溶入20mL异丙醚中，然后滴加到上述反应溶液中，控温在-10～-5℃，滴毕，自然升温至室温，搅拌0.5～1小时，TLC检测(PE/EA=4/1，V/V，磷钼酸显色)原料反应完毕，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，40℃真空干燥8小时，得式Ⅲ-1化合物28.7g(0.0757mol，摩尔收率95.8%)，HPLC纯度为98.2%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.71(3H,s,br)；4.45(1H,dd,J=8.4)；2.78(1H,m)；2.33(1H,m)；2.21(1H,m)；2.01(1H,t,J=5.3)；1.88(1H,m)；1.76(1H,m)；1.70(1H,m)；1.45(2H,t,J=7.4)；1.36(3H,s)；1.25(3H,s)；1.07(1H,d,J=1.14)；0.86(6H,d,J=6.6)；0.82(3H,s)。
实施例9：制备式Ⅱ化合物的盐酸盐
Figure BDA00001651696600111
将式Ⅱ化合物10g（0.0377mol）溶于100mL二氯甲烷中，冷却至-10℃，然后滴加30wt%氯化氢甲醇溶液10mL到上述反应溶液中，控温在-10～-5℃，滴毕，自然升温至室温，搅拌0.5～1小时，TLC检测(PE/EA=4/1，V/V，磷钼酸显色)原料反应完毕，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，40℃真空干燥8小时，得式Ⅲ-2化合物10.7g(0.0353mol，摩尔收率93.7%)，HPLC纯度为96.4%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：7.85(3H,br)；4.45(1H,dd,J=9.2)；2.78(1H,m)；2.33(1H,m)；2.21(1H,m)；2.01(1H,t,J=5.3)；1.88(1H,m)；1.82-1.65(2H,m)；1.49(1H,m)；1.38(3H,s)；1.27(3H,s)；1.12(1H,d,J=1.12)；0.87(6H,d,J=6.6)；0.82(3H,s)。
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (16)

1.一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤A和步骤B：
Figure FDA00001651696500011
所述步骤A是将式1化合物与邻苯二甲酰亚胺金属盐进行缩合反应，制得式Ⅰ化合物；所述步骤B是将式Ⅰ化合物在碱性条件下脱除胺基上的保护基，制得(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；式中的X表示卤素，M表示碱金属。
2.根据权利要求1所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于：式中的X表示氯或溴，M表示钾。
3.根据权利要求1所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于，步骤A的缩合反应条件如下：式1化合物与邻苯二甲酰亚胺金属盐的摩尔比为1:(0.5～5.0)；反应温度为20～50℃；反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于：式1化合物是由式3化合物在二异丙基氨基锂（LDA）作用下与二卤代甲烷反应生成式4化合物，然后式4化合物在路易斯酸作用下重排而成，反应式如下所示：
Figure FDA00001651696500012
式中的X、X1、X2均表示卤素。
5.根据权利要求4所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于：所述的二卤代甲烷为二氯甲烷、氟溴甲烷、氯溴甲烷或二溴甲烷。
6.根据权利要求4所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于：所述的路易斯酸为氯化锌、溴化锌、氯化铁或溴化铁。
7.根据权利要求4所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于：式3化合物与二卤代甲烷的反应溶剂A为苯类溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于：所述的苯类溶剂为甲苯、二甲苯或氯苯。
9.根据权利要求7所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于：所述的反应溶剂A中还添加有甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、正己烷、环己烷、正庚烷中的任意一种或二种以上的溶剂，且所述溶剂的添加体积不超过反应溶剂A总体积的40%。
10.根据权利要求1所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于，步骤B的操作如下：将式Ⅰ化合物溶于醇类溶剂中，然后滴加碱溶液，滴毕，在15～35℃搅拌至反应结束；过滤；浓缩干滤液。
11.根据权利要求10所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
12.根据权利要求10所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法，其特征在于：所述碱溶液为氨水、氨醇溶液、水合肼或肼的水溶液。
13.一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯酸式盐的方法，其特征在于：使(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与有机酸或无机酸进行成盐反应。
14.根据权利要求13所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯酸式盐的方法，其特征在于，成盐反应的操作如下：将(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯溶于有机溶剂B中，然后冷却至-15～-5℃，滴加酸溶液，滴毕，自然升温至室温，搅拌至反应结束，过滤，洗涤，真空干燥。
15.根据权利要求14所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯酸式盐的方法，其特征在于：所述有机溶剂B为二氯甲烷或异丙醚。
16.根据权利要求14所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯酸式盐的方法，其特征在于：所述酸溶液为三氟乙酸、三氟甲磺酸、盐酸或氢溴酸的有机溶液。
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