CN104987355A - 一种索非布韦的中间体化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种如式(Ⅰ)所示索非布韦的中间体化合物的合成方法，其合成路线为：
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及一种索非布韦的中间体化合物的合成方法。
背景技术
索非布韦是美国吉利德科学公司新研发的抗丙肝专利药物,其化学名为：(S)-2-[(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基]丙酸异丙酯,结构式如下：
是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物。该产品于2013年12月得到美国食品药品管理局的批准，于2014年1月获得欧盟批准。目前，索非布韦被视为治疗丙肝的突破性药物，其治愈率超过90％。
根据世界卫生组织2014年4月发布的《丙肝筛查治疗指南》，据估计全球目前约有1.85亿人感染了丙肝，每年大约有35万人因此死亡。独立分析公司Datamonitor Healthcare在2013年发布的报告估计，在未来9年，丙型肝炎治疗市场规模预计将增长230％。分析师们预测索非布韦2016年的销售额将达到150亿美元。
2014年9月，美国吉利德科学和7家印度仿制药生产商签署非独占特许权协议，允许其生产丙肝药物索非布韦片以及雷迪帕韦+索非布韦片固定剂量组合片剂并出售给超过91个发展中国家。这将进一步拓宽了索非布韦的全球销售市场。
丙肝明星药索非布韦，重新定义了丙型肝炎的临床治疗标准，开启了全口服护理的新时代，具有广阔的市场前景。因此，索非布韦的上游关键中间体也将面临巨大的市场需求。
现有技术中，索非布韦的制备方法已现于诸多报道，例如美国专利US7429572B2、US7964580B2，PCT专利WO2006012440、WO2011123668、WO2011123668、WO2012012465和WO2013040492和中国专利CN104478976A、CN104558079A、CN104151352A等，以及J.Med.Chem.2010,53,7202–7218、J.Org.Chem.,2011,76(20),pp 8311–8319、J.Org.Chem.,2009,74(17),pp 6819–6824和J.Med.Chem.,2005,48(17),pp 5504–5508等文献分别披露了最终产品索非布韦及其关键中间体的制备方法。其中，一种关键的中间体化合物如式(Ⅰ)所示：
现有技术中，报道了中间体化合物(Ⅰ)的多种合成方法，这些方法使用胞嘧啶核苷为原料，涉及繁琐的保护和去保护反应，利用价格高昂的氟代试剂，如二乙氨基三氟化硫(DAST)等，通过氟代反应来合成中间体化合物(Ⅰ)，例如部分现有技术采用了以下合成路线：
这些方法通常效率非常低，总收率≤4％，因此不适合于工业化生产。针对此，部分现有技术采用了广泛应用于工业化生产的以下合成路线：
但是，该方法存在诸如路线长，生产周期长，产生三废多，原子经济性不高等的问题。因此，针对现有技术工艺中的缺陷，研发出一种合成路线简单易行，成本较低且环境友好的中间体化合物(Ⅰ)的合成方法，具有重大的意义。
发明内容
针对现有技术中的种种不足，本发明旨在提供一种索非布韦的中间体化合物的合成方法，所述中间体化合物如式(Ⅰ)所示：
所述合成方法的合成路线为：
所述合成方法包括以下步骤：
(1)以(3R,4R,5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)-酮为起始原料，与特戊酰氯发生反应，生成中间产物(Ⅻ)；
(2)将中间产物(Ⅻ)还原成中间产物(XIII)；
(3)将中间产物(XIII)与特戊酰氯反应，生成中间产物(XIV)；
(4)将中间产物(XIV)与溴化氢醋酸溶液反应，生成中间产物(XV)；
(5)将中间产物(XV)与尿嘧啶进行Silyl-Hilbert-Johnson反应，生成中间产物(XVI)；
(6)将中间产物(XVI)与甲醇钠反应，得到目标产物：如式(Ⅰ)所示的索非布韦的中间体化合物。
优选地，所述合成方法中，所述步骤(1)为：在反应容器中加入一定量的(3R,4R,5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)-酮和乙腈；将反应液降温至0℃，然后在0℃下滴加一定量的特戊酰氯；滴加完后，加入4-二甲氨基吡啶；然后，升温至10～15℃，搅拌反应1小时；滴加一定量的三乙胺，滴加时，温度控制在10～15℃；滴毕，升温至常温反应，直至反应完全，后处理，得中间产物(Ⅻ)。
优选地，所述合成方法中，所述步骤(2)为：氮气保护下，在干燥的1号反应容器中加入一定量的红铝和甲苯；降温至-15℃～-10℃，缓慢滴入一定量三氟乙醇；滴加时，温度控制在-12℃～-8℃；滴毕，升温至室温搅拌一小时，得到活化好的红铝溶液；氮气保护下，在干燥的2号反应容器中加入一定量的中间产物(Ⅻ),甲苯和醋酸丁酯；降温至-15℃～-10℃，缓慢滴入上述活化好的红铝溶液；滴加时，温度控制在-12℃～-8℃；滴毕，搅拌至反应完全，后处理，得中间产物(XIII)。
进一步优选地，所述步骤(2)中，所述后处理包括：将反应液倒入盐酸萃灭，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。
优选地，所述合成方法中，所述步骤(3)为：在干燥的反应容器中加入一定量的中间产物(XIII)和乙腈。降温至0℃，滴加一定量的特戊酰氯。滴加时，控温在0℃。滴毕，加入一定量的4-二甲氨基吡啶。将反应液升温至10～15℃，搅拌反应1小时。滴入一定量的三乙胺，滴加时，控温在10～15℃。滴毕，升温至常温反应，直至反应完全，后处理，得中间产物(XIV)。
进一步优选地，所述步骤(1)或(3)中，所述后处理包括：加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤；合并滤液，有机层分别用饱和碳酸钠、食盐水洗涤；有机层减压浓缩。
优选地，所述合成方法中，所述步骤(4)为：在干燥的反应容器中加入一定量的中间产物(XIV)和二氯甲烷。将反应液降温至0℃，滴加一定量的溴化氢醋酸溶液。滴加时，控温在0-5℃。滴毕，升温至常温搅拌反应，直至反应完全，后处理，得中间产物(XV)。
进一步优选地，所述步骤(4)中，所述溴化氢醋酸溶液为33％的溴化氢醋酸溶液。
优选地，所述合成方法中，所述步骤(5)为：在干燥的1号反应容器中加入一定量的尿嘧啶，六甲基二硅基氮烷和硫酸铵。将混合物加热升温至回流，反应15h，至体系溶清。减压浓缩至干，氯苯带蒸，所得产品A待用。在干燥的2号反应容器中依次加入一定量的中间产物(XV)，上述所得产品A，四氯化锡和氯苯。将混合物升温至80℃反应，直至反应完全，降温至10-20℃，后处理，得中间产物(XVI)。
优选地，所述合成方法中，所述步骤(6)为：将一定量的中间产物(XVI)，甲醇和甲醇钠加入到反应容器中。将混合物加热至60℃反应，直至反应完全，降温至室温，加入一定量的异丁酸，搅拌，过滤，滤液浓缩干。加入乙酸乙酯，搅拌析出固体。抽滤，滤饼再用异丙醇热打浆，得到目标产物：如式(Ⅰ)所示的索非布韦的中间体化合物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和特点：(1)合成路线简单易行；(2)产品收率较高；(3)环境友好。可见，本发明提供的中间体化合物(Ⅰ)的合成方法，反应条件温和，步骤简单，成本低廉，环境友好，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施方式。
一种索非布韦的中间体化合物的合成方法，所述中间体化合物如式(Ⅰ)所示：
所述合成方法的合成路线为：
所述合成方法包括以下步骤：
(1)以(3R,4R,5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)-酮为起始原料，与特戊酰氯发生反应，生成中间产物(Ⅻ)；
(2)将中间产物(Ⅻ)还原成中间产物(XIII)；
(3)将中间产物(XIII)与特戊酰氯反应，生成中间产物(XIV)；
(4)将中间产物(XIV)与溴化氢醋酸溶液反应，生成中间产物(XV)；
(5)将中间产物(XV)与尿嘧啶进行Silyl-Hilbert-Johnson反应，生成中间产物(XVI)；
(6)将中间产物(XVI)与甲醇钠反应，得到目标产物：如式(Ⅰ)所示的索非布韦的中间体化合物。
在一个优选的实施例中，所述合成方法中，所述步骤(1)为：在反应容器中加入一定量的(3R,4R,5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)-酮和乙腈；将反应液降温至0℃，然后在0℃下滴加一定量的特戊酰氯；滴加完后，加入4-二甲氨基吡啶；然后，升温至10～15℃，搅拌反应1小时；滴加一定量的三乙胺，滴加时，温度控制在10～15℃；滴毕，升温至常温反应，直至反应完全，后处理，得中间产物(Ⅻ)。
在一个优选的实施例中，所述合成方法中，所述步骤(2)为：氮气保护下，在干燥的1号反应容器中加入一定量的红铝和甲苯；降温至-15℃～-10℃，缓慢滴入一定量三氟乙醇；滴加时，温度控制在-12℃～-8℃；滴毕，升温至室温搅拌一小时，得到活化好的红铝溶液；氮气保护下，在干燥的2号反应容器中加入一定量的中间产物(Ⅻ),甲苯和醋酸丁酯；降温至-15℃～-10℃，缓慢滴入上述活化好的红铝溶液；滴加时，温度控制在-12℃～-8℃；滴毕，搅拌至反应完全，后处理，得中间产物(XIII)。
在一个进一步优选的实施例中，所述步骤(2)中，所述后处理包括：将反应液倒入盐酸萃灭，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。
在一个优选的实施例中，所述合成方法中，所述步骤(3)为：在干燥的反应容器中加入一定量的中间产物(XIII)和乙腈。降温至0℃，滴加一定量的特戊酰氯。滴加时，控温在0℃。滴毕，加入一定量的4-二甲氨基吡啶。将反应液升温至10～15℃，搅拌反应1小时。滴入一定量的三乙胺，滴加时，控温在10～15℃。滴毕，升温至常温反应，直至反应完全，后处理，得中间产物(XIV)。
在一个进一步优选的实施例中，所述步骤(1)或(3)中，所述后处理包括：加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤；合并滤液，有机层分别用饱和碳酸钠、食盐水洗涤；有机层减压浓缩。
在一个优选的实施例中，所述合成方法中，所述步骤(4)为：在干燥的反应容器中加入一定量的中间产物(XIV)和二氯甲烷。将反应液降温至0℃，滴加一定量的溴化氢醋酸溶液。滴加时，控温在0～5℃。滴毕，升温至常温搅拌反应，直至反应完全，后处理，得中间产物(XV)。
在一个进一步优选的实施例中，所述步骤(4)中，所述溴化氢醋酸溶液为33％的溴化氢醋酸溶液。
在一个优选的实施例中，所述合成方法中，所述步骤(5)为：在干燥的1号反应容器中加入一定量的尿嘧啶，六甲基二硅基氮烷和硫酸铵。将混合物加热升温至回流，反应15h，至体系溶清。减压浓缩至干，氯苯带蒸，所得产品A待用。在干燥的2号反应容器中依次加入一定量的中间产物(XV)，上述所得产品A，四氯化锡和氯苯。将混合物升温至80℃反应，直至反应完全，降温至10～20℃，后处理，得中间产物(XVI)。
在一个优选的实施例中，所述合成方法中，所述步骤(6)为：将一定量的中间产物(XVI)，甲醇和甲醇钠加入到反应容器中。将混合物加热至60℃反应，直至反应完全，降温至室温，加入一定量的异丁酸，搅拌，过滤，滤液浓缩干。加入乙酸乙酯，搅拌析出固体。抽滤，滤饼再用异丙醇热打浆，得到目标产物：如式(Ⅰ)所示的索非布韦的中间体化合物。
实施例1中间产物(Ⅻ)的合成
在干燥的3.0L反应瓶中加入(3R,4R,5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)-酮200.0g和乙腈1.4L。将反应液降温至0℃，滴加特戊酰氯368.0g。滴加时，控温在0℃。滴加完后，加入8.0g4-二甲氨基吡啶。然后，升温至10～15℃，搅拌反应1小时。滴加三乙胺296.0g，滴加时，控温10～15℃。滴加完后，升温至常温反应1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯1000.0g,搅拌30分钟。过滤，滤饼用1000.0g乙酸乙酯洗涤两次。合并两次滤液，有机层分别用饱和碳酸钠、食盐水各1.0L洗涤一次。有机层减压浓缩，加入异丙醇1.0L结晶。抽滤，适量异丙醇洗涤得336.0g中间产物(Ⅻ)，收率83％，纯度98.5％。
LC-MS：calc for C16H25FO6(M+H)333,found 333。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.14(dd,J＝16.9,7.1Hz,1H),4.70(ddd,J＝7.4,4.9,2.8Hz,1H),4.44(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),4.20(dd,J＝12.8,4.9Hz,1H),1.65(d,J＝23.3Hz,3H),1.23(dd,J＝16.9,8.8Hz,18H)。
实施例2中间产物(XIII)的合成
氮气保护下，在干燥无水的1.0L反应瓶中加入红铝261.0g和甲苯500.0g。降温至-12℃左右，缓慢滴入三氟乙醇84.0g。滴加时，控温-10℃左右。滴加完后，升温至室温搅拌一小时。
氮气保护下，在干燥无水的3.0L反应瓶中加入200.0g中间产物(Ⅻ),400.0g甲苯和260.0g醋酸丁酯。降温至-12℃左右，缓慢滴入上述活化好的红铝溶液。滴加时，控温在-10℃左右。滴毕，搅拌15分钟。取样HPLC分析，显示反应进行完全。反应结束后，将反应液倒入1.5L的4.0N盐酸水溶液萃灭。分液，有机相用1.0L饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得235.0g中间产物(XIII)，收率91.4％。所得粗品未进行分离纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS calc for C16H27FO6(M+–H2O)318,found 318。
实施例3中间产物(XIV)的合成
在干燥的3.0L反应瓶中加入200.0g中间产物(XIII)和1.2L乙腈。降温至0℃，滴加特戊酰氯108.0g。滴加时，控温0℃。滴毕，加入5.0g的4-二甲氨基吡啶。将反应液，升温至10～15℃，搅拌反应1小时。滴入三乙胺85.0g，滴加时，控温10～15℃。滴毕，升温至常温反应1小时。反应结束后加入乙酸乙酯1000.0g,搅拌30分钟。过滤，滤饼用1000.0g乙酸乙酯洗涤两次。合并两次滤液，有机层分别用饱和碳酸钠、食盐水各1.0L洗涤一次。有机层蒸馏干得242.0g中间产物(XIV)，收率96％，纯度88％。所得产品未进行分离纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS calc for C16H25FO6(M+Na)441,found 441。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.07(d,J＝10.4Hz),5.09(dd,J＝22.5,8.0Hz),4.43–4.24(m),4.20–4.02(m),1.33(d,J＝22.2Hz),1.25–1.07(m)。
实施例4中间产物(XV)的合成
在干燥的3.0L反应瓶中加入242.0g中间产物(XIV)和2.0L二氯甲烷。将反应液降温至0℃，滴加33％溴化氢醋酸溶液180.0g。滴加时，控温在0-5℃。滴毕，升温至常温搅拌反应24小时。取样HPLC分析，显示反应完全。反应结束后浓缩，除去醋酸。向浓缩物中，加入2.0L二氯甲烷,2.0L饱和碳酸钠溶液洗涤两次和1.0L饱和食盐水洗涤一次。有机相干燥后，浓缩得246.0g油状的化合物5，收率99％，纯度95.1％。
LC-MS calc for C16H25FO6(M+H)399,found 399。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.31(d,J＝11.7Hz,1H),5.74–5.46(m,1H),4.42(ddd,J＝8.4,5.4,3.3Hz,1H),4.32(dd,J＝12.5,3.3Hz,1H),4.21(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),1.61(d,J＝22.4Hz,3H),1.23(t,J＝6.2Hz,19H)。
实施例5中间产物(XVI)的合成
在干燥的3.0L反应瓶中加入尿嘧啶50.0g，六甲基二硅基氮烷1.0L和硫酸铵5.0g。将混合物加热升温至回流，反应15h，至体系溶清。减压浓缩至干，氯苯200.0ml带蒸一次，所得产品待用。
在干燥的3.0L反应瓶中依次加入120.0g中间产物(XV)，上述所得产品，四氯化锡200.0g和氯苯1.0L。将混合物升温至80℃反应12h。取样，送HPLC检测，显示反应完全。原料反应完，降温至10～20℃。加90％醋酸水溶液淬灭反应。过滤，滤饼用二氯甲烷1.0L洗涤一次。合并滤液，加入水2.0L，搅拌分液。有机相减压浓缩得到粗品。粗品使用异丙醇500.0ml结晶，析晶得到90.0g中间产物(XVI)，收率69.5％，纯度96.8％，含α-异构体0.5％。
LC-MS calc for C20H29FN2O7(M+H)429,found 429。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J＝8.2Hz,1H),6.22(d,J＝18.3Hz,1H),5.77(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),5.09(dd,J＝21.5,9.5Hz,1H),4.40(d,J＝9.5Hz,1H),4.34(d,J＝2.5Hz,2H),1.36(d,J＝22.2Hz,3H),1.25(d,J＝5.0Hz,18H)。
实施例6目标产物(Ⅰ)的合成
将70.0g中间产物(XVI)，甲醇500.0ml和甲醇钠7.0g加入1.0L反应瓶中。将混合物加热至60℃反应18小时。取样，送HPLC检测，显示反应完全。降温至室温，加入10.0g异丁酸，搅拌0.5小时。过滤，滤液浓缩干。加入乙酸乙酯1.0L，搅拌析出固体。抽滤，滤饼再用异丙醇150.0ml热打浆一次，得到37.4g目标产物(Ⅰ)，收率88％，纯度99％。
HR-MS calc for C10H13FN2O5(M+H)261,found 261。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.46(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.00(d,J＝18.8Hz,1H),5.66(d,J＝7.0Hz,2H),5.28(s,1H),3.95–3.72(m,3H),3.69–3.55(m,1H),1.25(d,J＝22.5Hz,3H)。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种如式(Ⅰ)：
所示的索非布韦的中间体化合物的合成方法，其合成路线为：
包括以下步骤：
(1)以(3R,4R,5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)-酮为起始原料，与特戊酰氯发生反应，生成中间产物(Ⅻ)；
(2)将中间产物(Ⅻ)还原成中间产物(XIII)；
(3)将中间产物(XIII)与特戊酰氯反应，生成中间产物(XIV)；
(4)将中间产物(XIV)与溴化氢醋酸溶液反应，生成中间产物(XV)；
(5)将中间产物(XV)与尿嘧啶进行Silyl-Hilbert-Johnson反应，生成中间产物(XVI)；
(6)将中间产物(XVI)与甲醇钠反应，得到目标产物：如式(Ⅰ)所示的索非布韦的中间体化合物。
2.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)为：在反应容器中加入一定量的(3R,4R,5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)-酮和乙腈；将反应液降温至0℃，然后在0℃下滴加一定量的特戊酰氯；滴加完后，加入4-二甲氨基吡啶；然后，升温至10～15℃，搅拌反应1小时；滴加一定量的三乙胺，滴加时，温度控制在10～15℃；滴毕，升温至常温反应，直至反应完全，后处理，得中间产物(Ⅻ)。
3.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)为：氮气保护下，在干燥的1号反应容器中加入一定量的红铝和甲苯；降温至-15℃～-10℃，缓慢滴入一定量三氟乙醇；滴加时，温度控制在-12℃～-8℃；滴毕，升温至室温搅拌一小时，得到活化好的红铝溶液；氮气保护下，在干燥的2号反应容器中加入一定量的中间产物(Ⅻ),甲苯和醋酸丁酯；降温至-15℃～-10℃，缓慢滴入上述活化好的红铝溶液；滴加时，温度控制在-12℃～-8℃；滴毕，搅拌至反应完全，后处理，得中间产物(XIII)。
4.根据权利要求3所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述后处理包括：将反应液倒入盐酸萃灭，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。
5.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)为：在干燥的反应容器中加入一定量的中间产物(XIII)和乙腈；降温至0℃，滴加一定量的特戊酰氯；滴加时，控温在0℃；滴毕，加入一定量的4-二甲氨基吡啶；将反应液升温至10～15℃，搅拌反应1小时；滴入一定量的三乙胺，滴加时，控温在10～15℃；滴毕，升温至常温反应，直至反应完全，后处理，得中间产物(XIV)。
6.根据权利要求2或5所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述后处理包括：加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤；合并滤液，有机层分别用饱和碳酸钠、食盐水洗涤；有机层减压浓缩。
7.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)为：在干燥的反应容器中加入一定量的中间产物(XIV)和二氯甲烷；将反应液降温至0℃，滴加一定量的溴化氢醋酸溶液；滴加时，控温在0-5℃；滴毕，升温至常温搅拌反应，直至反应完全，后处理，得中间产物(XV)。
8.根据权利要求7所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述溴化氢醋酸溶液为33％的溴化氢醋酸溶液。
9.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)为：在干燥的1号反应容器中加入一定量的尿嘧啶，六甲基二硅基氮烷和硫酸铵；将混合物加热升温至回流，反应15h，至体系溶清；减压浓缩至干，氯苯带蒸，所得产品A待用；在干燥的2号反应容器中依次加入一定量的中间产物(XV)，上述所得产品A，四氯化锡和氯苯；将混合物升温至80℃反应，直至反应完全，降温至10-20℃，后处理，得中间产物(XVI)。
10.根据权利要求1所述的索非布韦的中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)为：将一定量的中间产物(XVI)，甲醇和甲醇钠加入到反应容器中；将混合物加热至60℃反应，直至反应完全，降温至室温，加入一定量的异丁酸，搅拌，过滤，滤液浓缩干；加入乙酸乙酯，搅拌析出固体；抽滤，滤饼再用异丙醇热打浆，得到目标产物：如式(Ⅰ)所示的索非布韦的中间体化合物。
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105859811A (zh) * | 2016-05-05 | 2016-08-17 | 精华制药集团南通有限公司 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法 |
| CN105906673A (zh) * | 2016-05-05 | 2016-08-31 | 精华制药集团南通有限公司 | 一种索非布韦中间体的合成方法 |
| CN106083961A (zh) * | 2016-07-13 | 2016-11-09 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种(2’r)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的制备方法 |
| CN106432388A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-02-22 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | (2’r) ‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑ 2’‑甲基脲苷的制备方法 |
| CN107540640A (zh) * | 2016-06-27 | 2018-01-05 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种改性还原剂及其制备方法和应用 |
| CN107629099A (zh) * | 2017-07-26 | 2018-01-26 | 杭州科本药业有限公司 | 一种索非布韦中间体的制备工艺 |
| CN110590842A (zh) * | 2019-09-16 | 2019-12-20 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法 |
| CN111606961A (zh) * | 2019-02-26 | 2020-09-01 | 顾世海 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法 |
| CN113354694A (zh) * | 2021-05-10 | 2021-09-07 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 索非布韦中间体的制备方法 |
| CN113354700A (zh) * | 2021-05-06 | 2021-09-07 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种索非布韦中间体的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101437524A (zh) * | 2004-09-14 | 2009-05-20 | 法莫赛特股份有限公司 | 2’-氟-2’-烷基-取代的或其它任选取代的呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| CN104744539A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-07-01 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法 |
-
2015
- 2015-07-10 CN CN201510404995.2A patent/CN104987355A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101437524A (zh) * | 2004-09-14 | 2009-05-20 | 法莫赛特股份有限公司 | 2’-氟-2’-烷基-取代的或其它任选取代的呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| CN104744539A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-07-01 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PAMELA BROWN，等: "Synthetic Analogues of SB-219383. Novel C-Glycosyl Peptides as Inhibitors of Tyrosyl tRNA Synthetase", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| 沙雪飞，等: "1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成", 《精细化工》 * |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105859811A (zh) * | 2016-05-05 | 2016-08-17 | 精华制药集团南通有限公司 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法 |
| CN105906673A (zh) * | 2016-05-05 | 2016-08-31 | 精华制药集团南通有限公司 | 一种索非布韦中间体的合成方法 |
| CN107540640A (zh) * | 2016-06-27 | 2018-01-05 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种改性还原剂及其制备方法和应用 |
| CN106083961A (zh) * | 2016-07-13 | 2016-11-09 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种(2’r)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的制备方法 |
| CN106083961B (zh) * | 2016-07-13 | 2019-02-22 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法 |
| CN106432388B (zh) * | 2016-09-14 | 2018-11-30 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | (2’r) -2’-脱氧-2’-氟- 2’-甲基脲苷的制备方法 |
| CN106432388A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-02-22 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | (2’r) ‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑ 2’‑甲基脲苷的制备方法 |
| CN107629099A (zh) * | 2017-07-26 | 2018-01-26 | 杭州科本药业有限公司 | 一种索非布韦中间体的制备工艺 |
| CN107629099B (zh) * | 2017-07-26 | 2020-05-26 | 江苏科本药业有限公司 | 一种索非布韦中间体的制备工艺 |
| CN111606961A (zh) * | 2019-02-26 | 2020-09-01 | 顾世海 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法 |
| CN110590842A (zh) * | 2019-09-16 | 2019-12-20 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法 |
| CN113354700A (zh) * | 2021-05-06 | 2021-09-07 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种索非布韦中间体的制备方法 |
| CN113354694A (zh) * | 2021-05-10 | 2021-09-07 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 索非布韦中间体的制备方法 |
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