CN111606961A

CN111606961A - 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法

Info

Publication number: CN111606961A
Application number: CN201910143130.3A
Authority: CN
Inventors: 顾世海; 丁延辉; 陈平华
Original assignee: 顾世海
Current assignee: XIAMEN WEIYANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.; Xiamen Yixian Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2019-02-26
Filing date: 2019-02-26
Publication date: 2020-09-01

Abstract

本发明公开了一种(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的工艺生产方法，该方法以(2R)‑2‑脱氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑赤式戊糖酸GAMMA‑内酯为原料，经酰化、还原、取代，得到氟代核糖片段，该片段直接与TMS保护脲嘧啶反应，再经脱联苯乙酰基得到目标化合物。相比吉利德技术路线中的8步反应，本发明的路线缩短为4步，有效的解决了现有技术路线中步骤繁琐、高污染、高成本等问题。同时,中间体易精制纯化，整条路线简洁，操作方便，收率高，适合工业化大规模生。

Description

一种(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种索菲布韦关键中间体(2’R)-2’-脱氧 -2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法。

背景技术

丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒( Hepatitis CVirus，HCV)感染引起的病毒性疾病。HCV感染后, 50%-85%将转化为慢性感染，若不采取合理的防治措施，患者最终将导致肝硬化和肝细胞癌，严重威胁生命安全。HCV主要通过血液、针刺、吸毒等方式传播。

Sofosbuvir是 Gilead公司开发的一类核苷类聚合酶抑制剂。该药2013年首次在美国上市，相比于传统的抗HCV药物，Sofosbuvir 的治疗周期短，治愈率高，是治疗HCV的突破性药物。

(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷(式I)是合成Sofosbuvir的重要中间体。式Ⅵ化合物的合成方法主要有下面几种，一是通过糖苷化反应来制备，如专利W02008045419，US2010016251。

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该反应线路长，三废多，环保压力大，原料成本和生产成本高。

另一种方法是以其它核苷为原料,如文献 Journal of Medicinal Chemistry，2005， 48（17），5504～5508报道了将胞苷转变为化合物Ⅵ的方法。

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文献 Nucleosides, nucleotides and nucleic acids，2011， 30(11)，886～896也报道了以类似方法用尿苷合成Ⅵ的方法。

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这些以其他糖苷为原料合成化合物Ⅵ的方法，具有线路较短的优点，但需要用到成木高的氟化试剂DAST(二乙胺基三氟化硫)，而其选择性和收率不好，导致产品成本高,没有竞争优势。

另外，Angew.Chem.Int.Ed.,等文献报道了一种合成2’-脱氧-2’-氟-胞苷的新方法，该方法是经过分子内环化，再用氟化物开环的策略。立体选择性好，但收率有待提高。

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综上所述，已报道的路线中仍存在反应步骤繁琐，原子经济性低以及路线成本高等问题。又鉴于近些年来丙肝的感染率在逐年上升，丙肝治疗药物也越来越受到科学家的关注，因此开发一种更为简便、适用于工业化生产的索非布韦关键中间体的合成路线是十分必要的。

发明内容

为了解决上述技术中存在的问题,本发明的目的的在于提供一种整体路线简洁、操作方便、收率高、适合工业化大规模生产的索非布韦中间体(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法。

为实现上述技术目的,本发明采用以下的技术方案：

索非布韦中间体(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法包括如下合成路线：

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所述工艺生产方法具体包括如下步骤。

a) 将式Ⅰ所示的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯置于无水有机溶剂中，与联苯酰氯反应，后处理得式Ⅱ所示产物。

b)将步骤a)中所得的式Ⅱ所示产物，在惰性环境下，经还原剂的作用，将羰基还原为醇羟基，反应完成后，直接取代得式Ⅲ所示产物，式Ⅲ所示产物不经处理，直接用于下一步反应。

c)将步骤b)中所得的式Ⅲ所示的氟代核糖，置于有机溶剂中，加入脲嘧啶、羟基保护试剂，在缩合剂的作用下发生反应，反应完成后，过滤，滤液浓缩，经重结晶，得到式Ⅴ所示的脲苷。

d)将式Ⅴ所示的脲苷置于碱性试剂的作用下，去除优化产物结晶特性的联苯酰基，得到目标产物Ⅵ。

其中，步骤b)中，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。

步骤b)中，所述还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂溶液、RED-Al溶液或DBAL-H溶液。

其特征在于：步骤b)中。所述还原剂与(2R)-2-脱氧氟-2-甲基-D赤式戊糖酸GAMMA-内酯的投料摩尔比为1:1～1:10。

步骤b)中，提供碱性条件的物质为N,N二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4二甲氨基吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物。

步骤b)中，所述取代试剂为乙酰氯、醋酸酐、对甲基苯磺酰氯、甲磺酰氯、氯化亚砜、溴化亚砜。

步骤c)中，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯苯或氯苯。

步骤c)中，所述羟基保护试剂为六甲基二硅胺烷或N,0-双(三甲基硅基)乙酰胺；

步骤c)中，所述缩合剂为四氯化锡、氯化锌或氯化铁。

步骤d)中，所述碱性试剂为质量浓度15-25%氨气甲醇溶液或甲醇钠溶液。

与现有技术相比，本发明具有以下创新点及有益效果：。

将羟基用联苯乙酰基取代后，化合物的结晶特性优异，反应过程中极易与杂质分离，极大的简化了后处理方法；在缩合反应中,直接将脲嘧啶与羟基保护试剂同时加入反应中，无需再预先制备N-苯甲酰胞嘧啶TMS衍生物，省略了报道路线中氨基水解的步骤。

相比报道路线中的8步反应，本发明的路线缩短为4步，有效的解决了原报道路线中步骤繁琐、不易纯化、成本高等问题。同时，所得中间体可经重结晶精制，整条路线简洁，操作方便，收率高，适合工业化大规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例，进一步阐述木发明。在下面的详细描述中，只通过说明的方式描述了本发明的某些示范性实施例。毋庸置疑，本领域的普通技术人员可以认识到，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以用各种不同的方式对所描述的实施例进行修正。

实施例1：

步骤a）：

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100L反应釜中，加入Ⅶ（6Kg，30.3mol），氯化亚砜（25L），开启搅拌。加入DMF（cat，20ml）。升温至85℃，搅拌16小时。反应液浓缩，加少量甲苯带干氯化亚砜，得Ⅷ6.56Kg，收率：100%。氢谱: (CHCl₃) 7.40-7.75 (7H m) 8.16 (2H d J=8.2Hz)。

步骤b）:

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100L反应釜中，加入Ⅰ（3.28Kg，20mol），Ⅷ（4.33Kg，20mol），四氢呋喃（30L），搅拌溶清。加入DMAP（cat，50g）。滴加加入三乙胺（5.05Kg，50mol），用时30分钟。滴毕，升温至55℃，搅拌16小时。HPLC监控反应结束。抽滤，母液浓缩干，加入乙酸乙酯（50L）溶解，水洗，5%碳酸钠洗。有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干。用石油醚乙酸乙酯结晶得到Ⅱ8.61Kg固体粉末，收率82.1%。氢谱: (DMSO) 8.02-8.10 (4H m) 7.93 (2H ,m) 7.40-7.75 (12H m)5.76 (1H, dd) 5.11-5.55 (1H ,m) 4.62-4.47 (2H,m) 1.68 (3H ,d)。

步骤c）:

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100L反应釜中，加入Ⅱ（8.61Kg，16.4mol）和甲苯（40L）。搅拌下，降温到-20℃，缓慢滴加70%的红铝溶液（3.15Kg），滴毕，-10℃，搅拌至反应结束（HPLC监控）。反应中加入催化量四丁基溴化铵（10g）。氯化亚砜（7.26Kg）缓慢滴加到反应液中，控温不超过0℃。滴毕，40℃反应至HPLC监控无原料。停止反应，降温至0℃，缓慢加入大量的水淬灭反应，控温不超过15℃。分液有机相柠檬酸水溶液洗，5%氢氧化钾水溶液洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品Ⅲ，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

步骤d）:

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100L反应釜中，加入脲嘧啶（2.25Kg，20mol），N,O-双（三甲基硅基）乙酰胺（8.2Kg，40mol）和氯苯（40L），回流搅拌30分钟。冷却至室温，加入Ⅲ（5.45Kg，10mol），缓慢加入四氯化锡（7.8Kg，30mol），升温至回流， HPLC监控反应结束。冷却至室温，硅藻土抽滤，二氯甲烷洗涤，滤液饱和盐水洗。有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干。用异丙醇结晶得到Ⅴ5.31Kg固体粉末，收率85.6%。氢谱: (DMSO) 11.42 (1H, S) 8.10-8.18 (4H m) 7.97 (1H ,d)7.40-7.75 (14H m) 6.01 (1H, d) 5.66 (2H ,d) 5.27 (1H, S) 3.86 (3H ,m) 3.63(1H, d) 1.36 (3H ,d)。

步骤e）:

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100L反应釜中，加入Ⅴ（5.31Kg，8.56mol），甲醇钠（0.10Kg）和甲醇（40L），搅拌均匀。50℃反应至HPLC监控反应结束。冷却至室温，加入异丁酸（0.043Kg）淬灭反应。反应液减压浓缩干。用异丙醇替换甲醇，异丙醇结晶得到Ⅵ1.86Kg白色固体粉末，收率83.5%，HPLC纯度：97.5%。氢谱: (DMSO) 11.47 (1H, S) 7.98 (1H ,d) 6.00 (1H, d) 5.67 (2H ,d)5.29 (1H, S) 3.86 (3H ,m) 3.64 (1H, d) 1.36 (3H ,d)。

以上所述仅为本发明示意性的具体实施方式,并非用以限定本发明的范围。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的构思和原则的前提下所作岀的等同变化与修改,应属于本发明保护的范围。

Claims

1.(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法，其特征在于，包括如下合成路线：

所述制备方法具体包括如下步骤：

a) 将式Ⅰ所示的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯置于无水有机溶剂中，与联苯酰氯反应，后处理得式Ⅱ所示产物；

b）将步骤a）中所得的式Ⅱ所示产物，在惰性环境下，经还原剂的作用，将羰基还原为醇羟基，反应完成后，直接取代得式Ⅲ所示产物，式Ⅲ所示产物不经处理，直接用于下一步反应；

c）将步骤b）中所得的式Ⅲ所示的氟代核糖，置于有机溶剂中，加入脲嘧啶、羟基保护试剂，在缩合剂的作用下发生反应，反应完成后，过滤，滤液浓缩，经重结晶，得到式Ⅴ所示的脲苷；

d）将式Ⅴ所示的脲苷置于碱性试剂的作用下，去除优化产物结晶特性的联苯酰基，得到目标产物Ⅵ。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b）中，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。

3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于：步骤b）中，所述还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂溶液、RED-Al溶液或DBAL-H溶液。

4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于：步骤b）中，所述还原剂与(2R)-2-脱氧氟-2-甲基-D赤式戊糖酸 GAMMA-内酯的投料摩尔比为1:1～1:10。

5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于：步骤b）中，提供碱性条件的物质为N,N二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4二甲氨基吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物。

6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于：步骤b）中，所述取代试剂为乙酰氯、醋酸酐、对甲基苯磺酰氯、甲磺酰氯、氯化亚砜、溴化亚砜。

7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于：步骤c）中，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯苯或氯苯。

8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于：步骤c）中，所述羟基保护试剂为六甲基二硅胺烷或N,0-双(三甲基硅基)乙酰胺；所述缩合剂为四氯化锡、氯化锌或氯化铁。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤d）中，所述碱性试剂为质量浓度15-25%氨气甲醇溶液或甲醇钠溶液。