CN101600725A - 制备呋喃核糖基嘧啶核苷 - Google Patents

制备呋喃核糖基嘧啶核苷 Download PDF

Info

Publication number
CN101600725A
CN101600725A CNA200780037855XA CN200780037855A CN101600725A CN 101600725 A CN101600725 A CN 101600725A CN A200780037855X A CNA200780037855X A CN A200780037855XA CN 200780037855 A CN200780037855 A CN 200780037855A CN 101600725 A CN101600725 A CN 101600725A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
formula
methyl
fluoro
tetrahydrochysene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA200780037855XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN101600725B (zh
Inventor
S·D·阿克斯特
K·萨尔曼
J·瓦伊塔尔
J·朱
B·罗斯
S·拉卡康达
金庆武
牛炳权
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmasset Ltd
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
Pharmasset Ltd
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmasset Ltd, F Hoffmann La Roche AG filed Critical Pharmasset Ltd
Publication of CN101600725A publication Critical patent/CN101600725A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101600725B publication Critical patent/CN101600725B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Abstract

本发明的方法提供了一种改进的制备式(IV)的4－氨基－1－((2R，3R，4R，5R)－3－氟－4－羟基－5－羟基甲基－3－甲基－四氢－呋喃－2－基)－1H－嘧啶－2－酮的方法，所述化合物是丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制剂。

Description

制备呋喃核糖基嘧啶核苷
该申请于2007年10月5日作为PCT国际专利申请提交，除美国外，申请人为名为法莫赛特股份有限公司(PHARMASSET，INC.)的美国公司和名为豪夫迈·罗氏有限公司(F.HOFFMANN LA-ROCHE AG)的瑞士国际公司，仅对于美国的申请人为Steven D.Axt(美国公民)；Keshab Sarma(美国公民)；JustinVitale(美国公民)；Jiang Zhu(加拿大公民)；Bruce Ross(美国公民)；SugunaRachakonda(印度公民)；Qingwu Jin(中国公民)；和Byoung-Kwon Chun(韩国公民)，同时，本申请要求2006年10月10日提交的美国临时专利申请序列号60/850,962的优先权。
本发明涉及制备下式所示的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的改进方法
Figure A20078003785500061
该化合物为丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制剂。
PCT公开WO 2006/012440披露了下述方法。该方法要求分离异头物14和16。
Figure A20078003785500062
本发明的目的是提供一种改进的并可大规模进行的制备下式所示的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-密啶-2-酮的方法，
该方法避免了本领域已知的缺点。
本发明的方法包括：
a)将式II的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯转变成式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯；
Figure A20078003785500072
其中R是芳基或烷基，
Figure A20078003785500073
其中R是芳基或烷基；
b)将式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯转化为式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯
Figure A20078003785500074
其中R是芳基或烷基，Bz是苯甲酰；和
c)水解式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯，以得到式IV的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
术语(芳基)链烷酸在文中是指RCO2H基团，其中R是本文所定义的烷基或芳基。相应地，术语(芳基)链烷酸酯指RCO2R′基团，其中R是烷基或芳基。最典型地，R′代表核糖环的3′和/或5′位。术语″(芳基)烷酰基″和″(芳基)烷酰氧基″分别指RCO-和RCOO-基团，其中R如上文所述。术语″(芳基)烷酰氧基甲基″基团表示基团RCOOCH2-，其中R如上文所述。
术语″烷基″在文中表示未分支或分支的含有1-10个碳原子的饱和、单价烃基。
术语″芳基″在文中是指苯基。
在本发明的优选实施方式中，R表示苯基。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，这是一种生成ITJPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机系统。如果给出的结构和该结构的命名之间有差异，以给出的结构为准。此外，如果某结构或某结构一部分的立体化学未用(例如)黑体或虚线表示，则该结构或该结构一部分应被理解为包括其所有立体异构体。
步骤a)的转变包括在还原剂存在下进行还原以及随后在氯化剂存在下进行氯化。
合适的还原剂是双-(2-甲氧基乙氧基)(2，2，2-三氟-乙氧基)氢化铝钠，它通常以商品名
Figure A20078003785500081
作为甲苯溶液购得。
还原通常在有机溶剂如卤代烃像二氯甲烷中进行，反应温度低于0℃，优选低于-5℃。
完成还原之后使反应混合物进行氯化反应。
氯化剂选自磺酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯。
优选在存在催化量的溴化四丁基铵条件下使用磺酰氯。
氯化可在0-40℃之间的反应温度下方便地进行。
可采用本领域技术人员已知的技术从反应混合物中分离式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯。
步骤b)的转化包括在存在路易斯酸条件下使式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯与O-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶反应。
可在回流条件下在存在硫酸铵时使N-苯甲酰胞嘧啶与六甲基二硅氮烷在氯苯中反应来原位制备O-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶。
本领域已知的常规路易斯酸适合步骤b)的转化。用氯化锡获得了较好结果。
反应通常在升高温度如约70℃进行，直到偶联完成。
可采用本领域技术人员已知的技术，将如此获得的式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯与反应混合物分离。。
步骤c)的水解在存在碱下进行。
合适的碱是有机碱如碱金属醇盐。以甲醇作为溶剂时优选使用甲醇钠。
反应优选在升高的温度如约50℃进行直到水解完成。
可按照本领域技术人员已知的方法，分离式IV的4-氨基-1-((2R 3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
在本发明进一步的实施方式中，提供制备起始产物式II的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯的方法
Figure A20078003785500091
其中R是苯基。
该方法包括以下步骤：
a1)将式V的(E)-3-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2-甲基-丙烯酸乙基酯转变成式VI的(2S，3R)-3-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2，3-二羟基-2-甲基丙酸乙基酯
Figure A20078003785500101
b1)将式VI的(2S，3R)-3-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2，3-二羟基-2-甲基-丙酸乙基酯转化为式VII的亚硫酸酯
c1)进一步使式VII的亚硫酸酯反应生成式VIII的硫酸酯
Figure A20078003785500103
d1)将式VIII的硫酸酯转变成式IX的氟醇硫酸酯(fluorohydrin sulfate)
Figure A20078003785500104
e1)将式IX的氟醇硫酸酯分解成式X的内酯
Figure A20078003785500105
以及最后
f1)将式X的内酯酰化形成式II的终产物，其中R是苯基。
本发明的方法可用下述过程A描述：
Figure A20078003785500111
(a1)丙酮-NaMnO4(aq)，乙二醇，NaHCO3，-10至0℃；aq.NaHSO3(猝灭)；(b1)i-PrOAc，MeCN，TEA，SOCl2；(c1)i-PrOAc，MeCN，NaOCl；(d1)TEA-3HF，TEA；(e1)HCl(aq)-BaCl2-aq；(f1)(PhCO)2O，DMAP，MeCN。
发现在步骤a1)的不对称羟基化最好在-20℃到0℃的温度下在存在乙二醇、碳酸氢钠时与高锰酸钠一起在丙酮中进行，这样在中试规模时可得到60-64％二醇。起始化合物(V)可通过二醇的氧化裂解并用2-(三苯基-λ5-亚膦基)-丙酸乙基酯(2-(triphenyl--λ5-phosphanylidene)-propionic acid ethyl ester))处理得到的醛，自(1S，2S)-1，2-双-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙-1，2-二醇(C.R.Schmid和J.D.Bryant，Jerry D.，Org.Syn.199572：6-13)获得。
环硫酸酯(VIII)可采用以下方式制备，在步骤b1)中用例如亚硫酰氯使邻位二醇环化并在步骤c1)中在存在MeCN下用NaOCl将所得环亚硫酸酯(VII)氧化成相应的硫酸酯(VIII)。发现加入相对于环硫酸酯为2-10摩尔％的三烷基胺如TEA或DIPEA能使环硫酸酯在处理过程中稳定。差示扫描量热法(DSC)显示当在(VIII)中加入3.5摩尔％DIPEA时发生分解的温度从110℃移到180℃。在步骤d1)中使(VIII)接触三乙胺-三氢氟化物/TEA得到硫酸酯化的氟醇(IX)，它在水中可得到氟醇(fluorohyrin)(X)。在反应混合物中掺入BaCl2以清除释放出的硫酸酯可提高步骤d1)中(X)的产率。在酸性条件下，伴随丙酮化合物水解释放出三醇，该三醇自发环化成γ-内酯(X)。在步骤f1)中使(X)接触苯甲酸酐和DMAP得到内酯的二苯甲酸酯(IIb)，它被用于糖基化步骤。
尽管优选苯甲酰保护基(R＝苯基)，但也可采用选自下组的其他可能的保护基：甲氧基甲基、甲氧基乙基，苄氧基甲基，乙氧基甲基，三苯甲基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，包括乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、4-苯基苯甲酰基、2-、3-或4-硝基苯甲酰基，2-、3-或4-氯苯甲酰基、其他合适苯甲酰在内的酰基。用于步骤f1)的碱包括但不限于以下：咪唑，吡啶，DMAP，TEA，DIPEA，1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。用于步骤f1)的溶剂包括但不限于：乙腈、吡啶、DCM、氯仿、DCE、THF。
实施例
采用的缩写包括：1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、二-异丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)、甲基(Me)、乙基(Et)、异丙醇(IPA)、乙腈(MeCN)、苯基(Ph)、室温(rt或RT)、三乙胺(TEA或Et3N)、四氢呋喃(THF)。
实施例1
苯甲酸3-苯甲酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯(14)
在
Figure A20078003785500122
溶液(12.53kg)和甲苯(21.3kg)的冷溶液(-15℃)中缓慢加入三氟乙醇(4.08kg)同时维持反应温度在-10℃或低于-10℃。升温至环境温度(约20℃)后在预冷却的(-15℃)氟内酯二苯甲酸酯10(10kg)的DCM(94.7kg)溶液中缓慢加入改进的RED-AL试剂混合物(从制备的37.6kg中取出的30.1kg)同时维持反应温度为-10℃或低于-10℃。将内酯还原后(通过过程中HPLC监测)在反应混合物中加入催化量的溴化四丁基铵(90g)。然后加入磺酰氯(11.86kg)同时维持反应温度为等于或低于0℃。然后将反应混合物加热至40℃直到完全形成氯化物(约4小时)或升温至环境温度(20-25℃)，同时搅拌过夜(约16小时)。将反应混合物冷却至约0℃，小心加入水(100L)，同时维持反应温度为等于或低于15℃。然后在环境温度下将反应混合物搅拌约1小时以确保过量的磺酰氯水解，然后分离各相。有机层用稀释的柠檬酸溶液(将15.5kg柠檬酸溶于85L水制备而成)洗涤然后用稀释的KOH溶液(将15kg 50％KOH溶于100L水而制备)洗涤。然后浓缩有机相并通过常压置换蒸馏(atmospheric replacementdistillation)用氯苯(2x150kg)置换溶剂。共沸干燥所得含有30的溶液。
将N-苯甲酰胞嘧啶(8.85kg)、硫酸铵(0.07kg)和六甲基二硅氮烷(6.6kg)在氯苯(52.4kg)的悬浮液加热至回流(约135℃)并搅拌(约1小时)直到混合物变为澄清溶液。然后真空浓缩反应混合物以获得浆液状的O-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶。在该浓缩物中加入30的无水氯苯溶液(如上制备)和氯化锡(28.2kg)。将反应混合物维持在约70℃直到由过程中HPLC测定的所需偶联反应结束(约10小时)。偶联结束后将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(121kg)稀释。将该溶液加入NaHCO3固体(47kg)和
Figure A20078003785500131
(9.4kg)的DCM(100.6kg)悬浮液中。将所得浆液冷却至10-15℃，在其中缓慢加入水(8.4kg)以猝灭反应混合物。将所得悬浮液非常缓慢地(小心：气体逸出)加热至回流(约45℃)并维持约30分钟。然后将浆液冷却至约15℃并过滤。滤饼用DCM(4x100L)反复重新形成浆液并过滤。将合并的滤液在大气压下浓缩(该过程中收集的馏出物被用于使滤饼重新形成浆液)，直到物料温度升至约90℃，然后缓慢冷却至约-5℃。所得浆液在-5℃陈化至少2小时。滤出沉淀的产物并用IPA(30kg+20kg)洗涤，并在约70℃的烘箱内真空干燥，得到8.8kg(57.3％)1-(2-脱氧-2-氟-2-甲基-3-5-O-二苯甲酰-β-D-呋喃核糖基)-N-4-苯甲酰胞嘧啶(14，CAS号817204-32-3)，其纯度为99.3％。
实施例2
4-氨基-1-(3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(18)
Figure A20078003785500132
用催化量的甲醇钠(0.275kg)处理14(14.7kg)的MeOH(92.6kg)浆液。将反应混合物加热至约50℃并陈化(约1小时)直到水解结束。加入异丁酸(0.115kg)使反应混合物猝灭。所得溶液在中等真空下浓缩，然后用IPA(80kg)置换残余溶剂。将物料蒸馏至体积约50L。将所得浆液加热至约80℃然后缓慢冷却至约5℃并陈化(约2小时)。沉淀的产物通过过滤分离，用IPA(16.8kg)洗涤并在70℃的烘箱内真空干燥，得到6.26kg(88.9％)18，测得其纯度约99.43％。
实施例3
(2S，3R)-3-[(4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]-2，3-二羟基-2-甲基-丙酸乙基酯(24)
Figure A20078003785500141
将22(10kg，CAS号81997-76-4)、乙二醇(11.6kg)、NaHCO3固体(11.8kg)和丙酮(150L)的悬浮液冷却至约-15℃。在该悬浮液中缓慢(历时4小时)加入36％的NaMnO4水溶液(19.5kg)并维持反应温度为等于或低于-10℃。在-10℃搅拌0.5小时后用25％亚硫酸氢钠水溶液(约15mL)猝灭反应混合物(约5mL)。将所得浆液的一部分过滤并进行GC分析以检测反应进程。当反应结束时缓慢(历时40分钟)加入冷的(约0℃)25％NaHSO3水溶液(60L)以猝灭反应混合物。在猝灭期间使反应混合物的温度达到4℃。然后使
Figure A20078003785500142
(约2.5kg)在丙酮(8kg)中形成浆液并将其加入深棕色的反应混合物中。所得浆液在环境温度陈化以获得淡褐色浆液。过滤该浆液，并用丙酮(3x39kg)洗涤滤饼。合并的滤液通过真空蒸馏(真空约24英寸Hg(约810毫巴)；主容器温度为32℃)浓缩以除去丙酮。水性浓缩物用EtOAc(3x27kg)萃取，并用水(25L)洗涤合并的有机提取物。有机相然后通过常压蒸馏浓缩并用甲苯置换EtOAc。将物料体积调至约20L。加入庚烷(62kg)并将物料冷却至约27℃以开始环化。然后将物料冷却至-10℃。在-10℃陈化过夜之后将产物过滤，用10％甲苯的庚烷溶液洗涤并在50℃真空干燥，得到6.91kg(59.5％)白色结晶固体状的24(CARN 81997-76-4)。
实施例4
(3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-二氢-呋喃-2-酮(10)
Figure A20078003785500151
步骤1和2：在一干燥、清洁容器内加入24(6.0kg)、乙酸异丙酯(28.0kg)、MeCN(3.8kg)和TEA(5.4kg)。将混合物冷却至5-10℃，缓慢加入亚硫酰氯(3.2kg)同时冷却溶液以维持温度低于20℃。搅拌混合物直到无起始物料留下(GC分析)。反应通常在添加完成后的30分钟内结束。在混合物中加入水(9kg)，搅拌之后将混合物静置。弃去水相并用水(8kg)和饱和NaHCO3(4kg)溶液的混合物洗涤有机相。在含有36的剩余有机相中加入MeCN(2.5kg)和NaHCO3固体(3.1kg)。将所得浆液冷却至约10℃。缓慢加入漂白剂(NaOCl溶液，6.89wt％水溶液，52.4kg，2eq.)同时冷却以维持温度低于25℃。在20-25℃搅拌90-120分钟使混合物陈化，直到反应结束(GC分析)。反应结束后将混合物冷却至约10℃然后用Na2SO3水溶液(15.1％w/w，21kg)猝灭同时冷却以维持温度低于20℃。将淬灭的反应混合物通过针筒式滤器过滤以除去无机固体。将滤液静置，待各相分离后弃去水相。有机层先用水(11kg)和饱和NaHCO3溶液(4.7kg)的混合物洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液(5.1kg)洗涤。在有机相中加入DIPEA(220mL)并通过
Figure A20078003785500152
(袋滤器)将所得溶液过滤到干净容器内。用乙酸异丙酯(7kg)冲洗反应器并将洗液转移到容器内。然后在约850-950毫巴真空下浓缩有机相同时维持反应器夹套温度为45-50℃以得到油状的26(约10L)。再加入DIPEA(280mL)并继续真空蒸馏(夹套温度为50-55℃)直到无法收集到更多馏出物(物料体积约7L)。
步骤3：在来自步骤2的含有26的浓缩油状物中加入TEA(2.34kg)和TEA-三氢氟化物(1.63kg)。将混合物加热至85℃维持2小时。对物料取样以通过GC监测反应进程。反应结束后在混合物中加入浓HCl(2.35kg)并将所得混合物加热至约90℃(收集到少量馏出物)。将反应混合物在约90℃搅拌30分钟并加入饱和BaCl2水溶液(18.8kg)。所得悬浮液在约90℃搅拌4小时。然后通过缓慢加入正丙醇(119kg)使在所得混合物在真空(9-10英寸Hg)下共沸干燥同时蒸馏去共沸混合物(物料内部温度约85-90℃)。在残余的悬浮液中加入甲苯(33kg)并继续真空蒸馏以蒸馏去除残余正丙醇(以及痕量的水)直到最小体积，从而得到28。
步骤4：在来自步骤3的含有28的残余物中加入MeCN(35kg)并在常压蒸馏至约15L。将反应混合物冷却至约10℃，然后加入苯甲酰氯(8.27kg)和DMAP(0.14kg)。在反应混合物中缓慢加入TEA(5.84kg)同时冷却以维持温度低于40℃。将物料在约20℃陈化并通过HPLC监测苯甲酰化进程。反应结束后在混合物中加入EtOAc(30kg)并将所得悬浮液搅拌约30分钟。将反应混合物通过
Figure A20078003785500161
垫(使用吸滤器)过滤以除去无机盐。固体滤饼用EtOAc(38kg)洗涤。合并的滤液和洗液依次用水(38kg)、饱和NaHCO3溶液(40kg)和饱和盐水(44kg)洗涤。将有机相精炼过滤(polish-filtered)(通过针筒式滤器)并在适度真空下浓缩至最小体积。在浓缩物中加入IPA(77kg)，在适度真空下收集到约25L馏出物，在蒸馏结束时允许物料内部温度达到约75℃。然后用5小时使剩余溶液冷却至约5℃并任选陈化过夜。将沉淀滤出并用冷的(约5℃)IPA(24kg)洗涤。产物在60-70℃下真空干燥，得到6.63kg(理论上70.7％)的10，通过HPLC测得其纯度为98.2％。

Claims (17)

1.一种制备式(IV)的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的方法，
Figure A2007800378550002C1
该方法包括：
a)将式II的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯转变成式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯；
Figure A2007800378550002C2
其中R是芳基或烷基，
Figure A2007800378550002C3
其中R是芳基或烷基；
b)将式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯转化为式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯；
Figure A2007800378550002C4
其中R是芳基或烷基，Bz是苯甲酰，和
c)水解式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯以得到式IV的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R表示苯基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤a)的转变包括在还原剂存在下进行还原以及随后在氯化剂存在下进行氯化。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述还原剂是双-(2-甲氧基乙氧基)(2，2，2-三氟-乙氧基)氢化铝钠。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氯化剂选自磺酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在存在催化量的溴化四丁基铵条件所述氯化剂是磺酰氯。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤b)的转化包括在存在路易斯酸下使式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯与O-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶反应。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤c)的水解在碱存在下进行。
9.如权利要求1所述的方法，该方法包括制备式II的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯
其中R是苯基，
包括以下步骤：
a1)将式V的(E)-3-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2-甲基-丙烯酸乙基酯转变成式VI的(2S，3R)-3-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2，3-二羟基-2-甲基丙酸乙基酯；
b1)将式VI的(2S，3R)-3-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2，3-二羟基-2-甲基-丙酸乙基酯转变为式VII的亚硫酸酯；
Figure A2007800378550004C2
c1)进一步使式VII的亚硫酸酯反应生成式VIII的硫酸酯；
Figure A2007800378550004C3
d1)将式VIII的硫酸酯转化成式IX的氟醇硫酸酯；
Figure A2007800378550004C4
e1)将式IX的氟醇硫酸酯分解成式X的内酯；
Figure A2007800378550004C5
以及最后
f1)将式X的内酯酰化形成式II的终产物，其中R是苯基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤a1)的转变在存在乙二醇和碳酸氢钠下与高锰酸钠一起进行。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤b1)的转变是与亚硫酰氯一起进行。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤c1)的转变是与次氯酸钠一起进行。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤d1)的转变是与三烷基胺一起进行。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，三乙胺与三乙胺-三氢氟化物一起使用。
15.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤e1)的分解是与氯化钡在水中进行。
16.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤f1)的酰化是与苯甲酸酐一起进行。
17.如上述权利要求中任一项所述的方法。
CN200780037855.XA 2006-10-10 2007-10-05 制备呋喃核糖基嘧啶核苷 Active CN101600725B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85096206P 2006-10-10 2006-10-10
US60/850,962 2006-10-10
PCT/US2007/021548 WO2008045419A1 (en) 2006-10-10 2007-10-05 Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101600725A true CN101600725A (zh) 2009-12-09
CN101600725B CN101600725B (zh) 2014-11-26

Family

ID=39111500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780037855.XA Active CN101600725B (zh) 2006-10-10 2007-10-05 制备呋喃核糖基嘧啶核苷

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8912321B2 (zh)
EP (1) EP2084174B1 (zh)
JP (1) JP5252459B2 (zh)
KR (1) KR101057239B1 (zh)
CN (1) CN101600725B (zh)
AU (1) AU2007307057B2 (zh)
BR (1) BRPI0719174A2 (zh)
CA (1) CA2666098C (zh)
DK (1) DK2084174T3 (zh)
ES (1) ES2429290T3 (zh)
GT (1) GT200900080A (zh)
HK (1) HK1133889A1 (zh)
IL (1) IL198086A (zh)
MX (1) MX2009003795A (zh)
PL (1) PL2084174T3 (zh)
PT (1) PT2084174E (zh)
RU (1) RU2421461C2 (zh)
SI (1) SI2084174T1 (zh)
WO (1) WO2008045419A1 (zh)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012386A (zh) * 2012-12-26 2013-04-03 浙江普洛得邦化学有限公司 一种五元环状硫酸酯的制备方法
WO2013182028A1 (zh) * 2012-06-04 2013-12-12 浙江九洲药物科技有限公司 一种五元环硫酸酯化合物的合成方法
WO2014056442A1 (zh) * 2012-10-10 2014-04-17 上海特化医药科技有限公司 (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途
CN104327138A (zh) * 2014-10-21 2015-02-04 齐鲁制药有限公司 Psi-7977中间体化合物的制备方法
CN104379591A (zh) * 2012-05-29 2015-02-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基核苷化合物的方法
CN104447923A (zh) * 2013-09-23 2015-03-25 中国药科大学 2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN104744539A (zh) * 2014-09-19 2015-07-01 上海皓元生物医药科技有限公司 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法
CN104829672A (zh) * 2015-05-19 2015-08-12 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN105061535A (zh) * 2015-09-02 2015-11-18 江苏科本医药化学有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
CN105418547A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 海门慧聚药业有限公司 索非布韦关键中间体的制备
CN105503983A (zh) * 2015-12-17 2016-04-20 江苏阿尔法药业有限公司 索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法
CN105566422A (zh) * 2015-12-29 2016-05-11 江苏阿尔法药业有限公司 索菲布韦中间体或其衍生物的制备方法
CN106554333A (zh) * 2015-09-29 2017-04-05 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN106608896A (zh) * 2015-10-26 2017-05-03 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN106810515A (zh) * 2017-02-06 2017-06-09 抚州市星辰药业有限公司 一种合成索非布韦的中间体化合物及其合成方法
CN108675984A (zh) * 2018-06-22 2018-10-19 江苏阿尔法药业有限公司 索非布韦中间体的制备方法
CN109422789A (zh) * 2017-08-28 2019-03-05 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的制备工艺改进方法
CN111040010A (zh) * 2019-12-23 2020-04-21 上海红蓝医药科技有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
CN111606961A (zh) * 2019-02-26 2020-09-01 顾世海 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
SI2604620T1 (sl) 2003-05-30 2016-10-28 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Modificirani fluorirani nukleozidni analogi
EP3109244B1 (en) * 2004-09-14 2019-03-06 Gilead Pharmasset LLC Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
WO2006055193A1 (en) 2004-11-16 2006-05-26 Thomson Licensing Film grain simulation method based on pre-computed transform coefficients
KR101270755B1 (ko) 2004-11-16 2013-06-03 톰슨 라이센싱 비디오 시스템에서 비트-정확한 시뮬레이션을 위한 필름 그레인 ｓｅｉ 메시지 삽입
CA2587117C (en) 2004-11-17 2014-02-11 Thomson Licensing Bit-accurate film grain simulation method based on pre-computed transformed coefficients
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US10715834B2 (en) 2007-05-10 2020-07-14 Interdigital Vc Holdings, Inc. Film grain simulation based on pre-computed transform coefficients
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AU2009329917B2 (en) 2008-12-23 2016-03-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
EP2376088B1 (en) 2008-12-23 2017-02-22 Gilead Pharmasset LLC 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates
KR20110104074A (ko) * 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2011123672A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Pharmasset, Inc. Purine nucleoside phosphoramidate
HUE034239T2 (en) 2010-03-31 2018-02-28 Gilead Pharmasset Llc Method for Crystallization of (S) -isopropyl 2 - (((S) (perfluorophenoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate \ t
JP5716500B2 (ja) 2010-06-03 2015-05-13 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法
TW201242974A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Gilead Pharmasset Llc Compounds
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
SG11201400664WA (en) 2011-09-16 2014-04-28 Gilead Pharmassett Llc Methods for treating hcv
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
DE202012013117U1 (de) 2011-10-21 2015-01-16 Abbvie Inc. Kombinationsbehandlung (z.B. mit ABT-072 oder ABT-333 von DAAs zur Verwendung in der Behandlung von HCV)
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE112012003510T5 (de) 2011-10-21 2015-03-19 Abbvie Inc. Verfahren zur Behandlung von HCV umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin aber nicht Interferon
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
EP2852603B1 (en) 2012-05-22 2021-05-12 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid compounds for liver disease
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
SG11201502750UA (en) 2012-10-08 2015-06-29 Idenix Pharmaceuticals Inc 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
PT2950786T (pt) 2013-01-31 2020-03-03 Gilead Pharmasset Llc Formulação de combinação de dois compostos antivirais
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
WO2016042576A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CN104610404B (zh) * 2015-01-16 2016-04-06 南通常佑药业科技有限公司 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
CA2978085C (en) 2015-03-06 2023-01-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
US10239910B2 (en) 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir
WO2018048937A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
CN110248951B (zh) 2017-02-01 2022-10-28 阿堤亚制药公司 用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR850002973A (ko) * 1983-10-03 1985-05-28 구라바야시 이꾸시로 시티딘 유도체의 제조방법
DE69933860T2 (de) 1998-02-25 2007-05-31 Emory University 2'-fluoronukleoside
MXPA02001088A (es) 1999-07-30 2003-09-22 Abbott Gmbh & Co Kg 2-pirazolin-5-onas..
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2005504087A (ja) 2001-09-28 2005-02-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
CN1678326A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
SI2604620T1 (sl) 2003-05-30 2016-10-28 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Modificirani fluorirani nukleozidni analogi
ES2351603T3 (es) 2003-07-25 2011-02-08 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Análogos de nucleósidos de purina para el tratamiento de enfermedades causadas por flaviridae incluyendo hepatitis c.
CN1863813B (zh) 2003-08-27 2011-03-30 生物区科学管理控股有限公司 作为治疗剂的三环核苷或核苷酸
WO2005105807A1 (ja) * 2004-04-30 2005-11-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 五環性タキサンの製造方法
NZ552927A (en) * 2004-07-21 2010-05-28 Pharmasset Inc Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
EP3109244B1 (en) 2004-09-14 2019-03-06 Gilead Pharmasset LLC Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104379591A (zh) * 2012-05-29 2015-02-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基核苷化合物的方法
WO2013182028A1 (zh) * 2012-06-04 2013-12-12 浙江九洲药物科技有限公司 一种五元环硫酸酯化合物的合成方法
CN103450148A (zh) * 2012-06-04 2013-12-18 浙江九洲药业股份有限公司 一种五元环硫酸酯化合物的合成方法
CN103450148B (zh) * 2012-06-04 2018-06-12 浙江九洲药业股份有限公司 一种五元环硫酸酯化合物的合成方法
US9376410B2 (en) 2012-10-10 2016-06-28 Topharman Shanghai Co., Ltd. (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-ribono-1,4-lactone and preparation method and use thereof
CN104781243A (zh) * 2012-10-10 2015-07-15 上海特化医药科技有限公司 (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途
WO2014056442A1 (zh) * 2012-10-10 2014-04-17 上海特化医药科技有限公司 (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途
CN103012386B (zh) * 2012-12-26 2015-04-01 浙江普洛得邦制药有限公司 一种五元环状硫酸酯的制备方法
CN103012386A (zh) * 2012-12-26 2013-04-03 浙江普洛得邦化学有限公司 一种五元环状硫酸酯的制备方法
CN104447923A (zh) * 2013-09-23 2015-03-25 中国药科大学 2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN104744539A (zh) * 2014-09-19 2015-07-01 上海皓元生物医药科技有限公司 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法
CN104327138A (zh) * 2014-10-21 2015-02-04 齐鲁制药有限公司 Psi-7977中间体化合物的制备方法
CN104327138B (zh) * 2014-10-21 2017-05-10 齐鲁制药有限公司 Psi‑7977中间体化合物的制备方法
CN104829672A (zh) * 2015-05-19 2015-08-12 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN105061535A (zh) * 2015-09-02 2015-11-18 江苏科本医药化学有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
CN106554333B (zh) * 2015-09-29 2018-11-30 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN106554333A (zh) * 2015-09-29 2017-04-05 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN106608896A (zh) * 2015-10-26 2017-05-03 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN106608896B (zh) * 2015-10-26 2019-08-27 江苏福瑞康泰药业有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN105418547A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 海门慧聚药业有限公司 索非布韦关键中间体的制备
CN105503983A (zh) * 2015-12-17 2016-04-20 江苏阿尔法药业有限公司 索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法
CN105503983B (zh) * 2015-12-17 2019-06-28 江苏阿尔法药业有限公司 索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法
CN105566422A (zh) * 2015-12-29 2016-05-11 江苏阿尔法药业有限公司 索菲布韦中间体或其衍生物的制备方法
CN105566422B (zh) * 2015-12-29 2019-06-25 江苏阿尔法药业有限公司 索菲布韦中间体或其衍生物的制备方法
CN106810515A (zh) * 2017-02-06 2017-06-09 抚州市星辰药业有限公司 一种合成索非布韦的中间体化合物及其合成方法
CN109422789A (zh) * 2017-08-28 2019-03-05 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的制备工艺改进方法
CN108675984A (zh) * 2018-06-22 2018-10-19 江苏阿尔法药业有限公司 索非布韦中间体的制备方法
CN111606961A (zh) * 2019-02-26 2020-09-01 顾世海 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法
CN111040010A (zh) * 2019-12-23 2020-04-21 上海红蓝医药科技有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009117396A (ru) 2010-11-20
JP2010505954A (ja) 2010-02-25
BRPI0719174A2 (pt) 2017-06-13
EP2084174B1 (en) 2013-07-31
SI2084174T1 (sl) 2013-10-30
IL198086A0 (en) 2009-12-24
ES2429290T3 (es) 2013-11-14
GT200900080A (es) 2012-04-10
WO2008045419A1 (en) 2008-04-17
RU2421461C2 (ru) 2011-06-20
CN101600725B (zh) 2014-11-26
US20100056770A1 (en) 2010-03-04
KR101057239B1 (ko) 2011-08-16
AU2007307057A1 (en) 2008-04-17
CA2666098C (en) 2012-09-25
US20080139802A1 (en) 2008-06-12
US8912321B2 (en) 2014-12-16
AU2007307057B2 (en) 2011-09-15
MX2009003795A (es) 2009-06-18
KR20090060460A (ko) 2009-06-12
CA2666098A1 (en) 2008-04-17
DK2084174T3 (da) 2013-11-04
JP5252459B2 (ja) 2013-07-31
IL198086A (en) 2012-03-29
PL2084174T3 (pl) 2013-12-31
HK1133889A1 (en) 2010-04-09
PT2084174E (pt) 2013-10-08
EP2084174A1 (en) 2009-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101600725B (zh) 制备呋喃核糖基嘧啶核苷
EP2855497B1 (en) Process for the preparation of 2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-ribofuranosyl nucleoside compounds
JP2010505954A5 (zh)
CN102459196A (zh) 用于制备罗苏伐他汀的新方法，可用于制备罗苏伐他汀的中间体化合物，以及用于制备所述中间体化合物的方法
US20080167463A1 (en) Process for Preparation of Gemcitabine Hydrochloride
JP2017522343A (ja) ホスホルアミデート類の合成
CN102171195B (zh) 合成地西他滨
EP1373288B1 (en) Process for the preparation of 2'-halo-beta-l-arabinofuranosyl nucleosides
JPH0797391A (ja) ヌクレオシド誘導体とその製造方法
CN1321975C (zh) 4－[(4－氧代－3－溴)丁基]苯甲酰－l－谷氨酸二乙酯及制备和应用
CN107056730B (zh) 一种盐酸安非他酮缓释片杂质异构体的合成方法及其应用
WO2008069451A1 (en) Improved process for the preparation of clevudine as anti-hbv agent
US20030236397A1 (en) Process for preparing beta-L-2'deoxy-thymidine
RU2324699C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИХЛОР-9-(2,3,5-ТРИ-O-АЦЕТИЛ-β-D-РИБОФУРАНОЗИЛ)ПУРИНА
CN101918416A (zh) 制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷,尤其是拉米夫定的方法和中间体
WO1992019638A1 (fr) DERIVE DE 1-β-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL)-URACILE
CN1159331C (zh) 制备2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的新方法
JPH07165785A (ja) ３′−フルオロピリミジンヌクレオシド類の製造方法
KR100481356B1 (ko) 2'-ｏ-치환된 뉴클레오시드의 제조 방법
US20030162957A1 (en) Protected deoxyadenosines and deoxyguanosines
CN112375076A (zh) 合成卡格列净的新方法
JPS60152495A (ja) 保護化ヌクレオシドの製造法
CN107778254A (zh) 抗病毒药物中间体氧代二嘧啶衍生物的合成方法
JP2004307407A (ja) Ｎ６−アシル化デオキシアデノシン誘導体の加水分解法
JP2003306495A (ja) 核酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: American California

Applicant after: Pharmasset Inc.

Applicant after: Hoffmann La Roche

Address before: new jersey

Applicant before: Pharmasset Ltd.

Applicant before: Hoffmann La Roche

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: PHARMASSET INC. TO: GILEAD PHARMACEUTICALS LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant