CN111040010A - 一种索非布韦中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种索非布韦中间体的合成方法,包括手性磷酯片段合成方法、氟代单糖片段合成方法、氟代单糖片段与碱基偶联方法以及磷酯片段与核苷片段的偶联方法,所述手性磷酯片段合成方法为一种通过动态结晶拆分方法,而不需要再循环中间体就能直接,将S,Rp型转化为所需要S,Sp型的方法,本发明涉及医药生产技术领域。该索非布韦中间体的合成方法,立足于开发一种全新的合成方法,以解决现有索非布韦制备方法中反应副产物多,手性磷酯片段转化率低,后处理操作繁琐,产品纯度低等缺陷,开发一条新型通用且经济、高效、绿色环保的索非布韦合成方法,从而达到原料易得、价格便宜、操作简单、和污染少的产品合成原则。
Description
技术领域
本发明涉及医药生产技术领域,具体为一种索非布韦中间体的合成方法。
背景技术
丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,感染率高,且缺少有效的治疗药物。新近开发的HCV聚合酶抑制剂索非布韦已被医学证实是一种新型有效的丙型肝炎治疗药物,作为优秀的丙型肝炎治疗药物,2013年12月6日,美国食品药物监督管理局(FDA)批准新分子实体药物索非布韦(sofosbuvir)片剂上市,用于慢性丙型肝炎的治疗。索非布韦是一种HCV聚合酶抑制剂,作用于病毒RNA复制的核苷酸类似物NS5B聚合酶位点,能中止病毒复制,是全球首个口服治疗丙肝药物,索非布韦的合成重点在于手性非对映体的磷酯片段的合成。
索非布韦是一种HCV聚合酶抑制剂,作用于病毒RNA复制的核苷酸类似物NS5B聚合酶位点,能中止病毒复制,是全球首个口服治疗丙肝药物,本发明深入分析了现有报道的索非布韦制备方法,发现它们具有反应副产物多,转化率低,后处理操作繁琐,收率低,产品纯度低等缺陷,作为优秀的丙肝治疗药物之一,非常有必要开发一条经济高效的索非布韦制备工艺。
对于传统的工艺方法,即利用叔丁基氯化镁作为催化剂,通过合成两种非对映体的纯混合物后再进行结晶拆分,获得最终产品索非布韦。这种工艺制备只能获得仅仅约20%左右的低产率,副产物多,对于环境同样非常“不友好”,具有手性磷酯片段转化率低,后处理操作繁琐,产品纯度低等缺陷。
本发明立足于解决现有索非布韦制备方法中存在的缺陷,在前期的研究基础上,采用差向异构化和动态结晶拆分方法,成功开发了一种不需要再循环中间体就能直接将S,Rp型磷酯中间体转化为所需要S,Sp型的方法,最终制备收率达到85%以上,纯度达到99.9%以上的索非布韦,本发明立足于开发一种全新的合成方法,以解决现有索非布韦制备方法中反应副产物多,手性磷酯片段转化率低,后处理操作繁琐,产品纯度低等缺陷,开发一条新型通用且经济、高效、绿色环保的索非布韦合成方法,从而达到原料易得、价格便宜、操作简单、和污染少的产品合成原则。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足,本发明提供了一种索非布韦中间体的合成方法,立足于开发一种全新的合成方法,以解决现有索非布韦制备方法中反应副产物多,手性磷酯片段转化率低,后处理操作繁琐,产品纯度低等缺陷,开发一条新型通用且经济、高效、绿色环保的索非布韦合成方法,从而达到原料易得、价格便宜、操作简单、和污染少的产品合成原则,采用差向异构化和动态结晶拆分方法,成功开发了一种不需要再循环中间体就能直接将S,Rp型磷酯中间体转化为所需要S,Sp型的方法,最终制备收率达到85%以上,纯度达到99.9%以上的索非布韦。
(二)技术方案
为实现以上目的,本发明通过以下技术方案予以实现:一种索非布韦中间体的合成方法,包括手性磷酯片段合成方法、氟代单糖片段合成方法、氟代单糖片段与碱基偶联方法以及磷酯片段与核苷片段的偶联方法,所述手性磷酯片段合成方法为一种通过动态结晶拆分方法,而不需要再循环中间体就能直接,将S,Rp型转化为所需要S,Sp型的方法,最终达到收率70%以上,d.e.%值达到99%以上的,高收率、高选择性的合成方法,合成中所用溶剂与试剂较传统工艺更为与绿色与环保,且氟代单糖片段合成方法是由七步法改进为五步法构建氟代单糖片段,已通过小试研究,立体选择比文献报道高10%,但总收率提高了30%,且合成中避免了使用氯化亚砜等对环境污染较大的试剂,完全遵循经济、高效、绿色环保的主题,所述氟代单糖片段与碱基偶联方法以及磷酯片段与核苷片段的偶联方法是将手性磷酯片段合成方法和氟代单糖片段合成方法得到的高纯度中间体,通过偶联方法与纯化方法,最终得到目的产物索非布韦,收率也大大提高,从最初的52%提高到了85%,最终产品,纯度高于99.9%,d.e%高于99%。
优选的,所述手性磷酯片段的合成方法,具体包括以下步骤:
S1、首先分别将二氯膦酰苯酯和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐在氮气氛围下溶于DCM中,然后干冰浴降温至-60度以下,将事先备好的三乙胺二氯甲烷溶液滴加到反应体系中,自然升温反应过夜;
S2、向步骤S1的反应体系中加五氟苯酚,保持氮气氛围,控制温度在18-22度,滴加三乙胺二氯甲烷溶液,加完后反应2.5-3.5小时,然后通过TLC跟踪确认中间体单氯代磷酯消失或者残留少量浓度不变化时后处理;
S3、后处理:将反应液倒入冰水中,有机相用饱和小苏打洗涤2次,最后用饱和食盐水洗涤一次至中性,合并所有水层再用DCM萃取一次,与有机层合并干燥,浓缩后得粗品;
S4、将步骤S3得到的粗品溶于正庚烷与乙酸乙酯4:1的溶液中,加DCM助溶,溶液用硅胶过滤,用正庚烷与EA 4:1的溶剂洗干净物料为止,洗脱液浓缩至有大量固体析出后冷却抽滤得固体,所得母液浓缩至有大量固体析出后抽滤得固体,二次母液继续浓缩还有固体析出,抽滤固体;
S5、将步骤S4得到的三批固体合并用正庚烷与乙酸乙酯4:1的混合溶剂打浆,最后制得磷酯片段,收率71%,手性纯度99.80%,异构体0.10%,化学纯度99.6%,最后将剩余的母液(异构体75%,产物25%)合并,通过碱液处理后,将不需要的S,Rp型磷酯转化为需要的S,Sp型磷酯,使该昂贵中间体达到它的最大利用价值,体现了环境友好的绿色生产工艺的价值。
优选的,所述氟代单糖片段合成方法具体包括:首先从(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-甲醛从发,通过格式反应获得烯基中间体A,再通过羟基化反应得到中间体B,然后通过立体选择性的氟代反应获得手性对映体C,最终通过数步常规转化得到目标氟代单糖片段,本发明采用的方法,路线短,收率高,更为经济和高效,采用新的氟代单糖片段合成路线,目前已经完成该片段的改进小试工艺研究,立体选择比文献报道高10%,且总收率提高了30%,加之合成中避免了使用氯化亚砜等对环境污染较大的试剂,完全遵循经济、高效、绿色环保的理念。其中本发明将文献方法同步进行,并对两条路线的最终产物进行质量研究分析,初步结果表明,本工艺更为经济和高效,其中前期研究所发现的立体选择性的羟基化与氟代为本研究提供了基础。
优选的,所述氟代单糖片段与碱基偶联方法,具体包括以下步骤:
T1、将(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯用改良的红铝在低温下还原成半缩醛中间体,再用“一锅法”将半缩醛中间体用磺酰氯转化成离去性更好的氯代物;
T2、将步骤T1得到的氯代物中间体与三甲基硅基保护的胞嘧啶在氯苯中进行偶联反应,生成三苯甲酰基保护的核苷片段;
T3、用步骤T2生成的核苷片段在70%的醋酸溶液中,水解成二苯甲酰基保护的尿嘧啶核苷中间体,然后将二苯甲酰基保护的尿嘧啶核苷中间体在氨的甲醇溶液中,脱去苯甲酰基,生成(2‘R)-2‘-脱氧-2‘-氟-2‘-甲基脲苷关键中间体。
优选的,所述磷酯片段与核苷片段的偶联方法,具体包括以下步骤:
E1、将(2‘R)-2‘-脱氧-2‘-氟-2‘-甲基脲苷和叔丁基氯化镁在四氢呋喃中反应10分钟;
E2、然后把高纯度手性磷酯加入其中,室温反应12小时,TLC检测原料消失,经过常规后处理之后,用DCM/MeOH体系过柱纯化,去除大部分杂质;
E3、然后用乙酸乙酯和正庚烷重结晶,以70%的收率得到目标分子索非布韦,在现有工艺的基础上,我们通过工艺优化使该步取率从50%提高至80%以上,同时大大简化了后处理步骤,最终产品达到预期质量要求。
(三)有益效果
本发明提供了一种索非布韦中间体的合成方法。与现有技术相比具备以下有益效果:
(1)、该索非布韦中间体的合成方法,包括手性磷酯片段合成方法、氟代单糖片段合成方法、氟代单糖片段与碱基偶联方法以及磷酯片段与核苷片段的偶联方法,手性磷酯片段合成方法为一种通过动态结晶拆分方法,而不需要再循环中间体就能直接,将S,Rp型转化为所需要S,Sp型的方法,且氟代单糖片段合成方法是由七步法改进为五步法构建氟代单糖片段,氟代单糖片段与碱基偶联方法以及磷酯片段与核苷片段的偶联方法是将手性磷酯片段合成方法和氟代单糖片段合成方法得到的高纯度中间体,通过偶联方法与纯化方法,最终得到目的产物索非布韦,可实现通过改进氟代单糖苷片的合成路线,采用五步瓜构建氟代单糖片段,已经完成该片断的小试研究,提高了产品的反应收率与立体选择纯度,本发明立足于解决现有索非布韦制备方法中存在的缺陷,在前期的研究基础上,采用差向异构化和动态结晶拆分方法,成功开发了一种不需要再循环中间体就能直接将S,Rp型磷酯中间体转化为所需要S,Sp型的方法,最终制备收率达到85%以上,纯度达到99.9%以上的索非布韦。
(2)、该索非布韦中间体的合成方法,立足于开发一种全新的合成方法,以解决现有索非布韦制备方法中反应副产物多,手性磷酯片段转化率低,后处理操作繁琐,产品纯度低等缺陷,开发一条新型通用且经济、高效、绿色环保的索非布韦合成方法,从而达到原料易得、价格便宜、操作简单、和污染少的产品合成原则。
(3)、该索非布韦中间体的合成方法,路线短,收率高,更为经济和高效,采用新的氟代单糖片段合成路线,目前已经完成该片段的改进小试工艺研究,立体选择比文献报道高10%,且总收率提高了30%,加之合成中避免了使用氯化亚砜等对环境污染较大的试剂,完全遵循经济、高效、绿色环保的理念,其中本发明将文献方法同步进行,并对两条路线的最终产物进行质量研究分析,本工艺更为经济和高效,其中前期研究所发现的立体选择性的羟基化与氟代为本研究提供了基础。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明实施例提供一种技术方案:一种索非布韦中间体的合成方法,包括手性磷酯片段合成方法、氟代单糖片段合成方法、氟代单糖片段与碱基偶联方法以及磷酯片段与核苷片段的偶联方法,手性磷酯片段合成方法为一种通过动态结晶拆分方法,而不需要再循环中间体就能直接,将S,Rp型转化为所需要S,Sp型的方法,最终达到收率70%以上,d.e.%值达到99%以上的,高收率、高选择性的合成方法,合成中所用溶剂与试剂较传统工艺更为与绿色与环保,且氟代单糖片段合成方法是由七步法改进为五步法构建氟代单糖片段,已通过小试研究,立体选择比文献报道高10%,但总收率提高了30%,且合成中避免了使用氯化亚砜等对环境污染较大的试剂,完全遵循经济、高效、绿色环保的主题,氟代单糖片段与碱基偶联方法以及磷酯片段与核苷片段的偶联方法是将手性磷酯片段合成方法和氟代单糖片段合成方法得到的高纯度中间体,通过偶联方法与纯化方法,最终得到目的产物索非布韦,收率也大大提高,从最初的52%提高到了85%,最终产品,纯度高于99.9%,d.e%高于99%。
本发明中,手性磷酯片段的合成方法,具体包括以下步骤:
S1、首先分别将二氯膦酰苯酯和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐在氮气氛围下溶于DCM中,然后干冰浴降温至-60度以下,将事先备好的三乙胺二氯甲烷溶液滴加到反应体系中,自然升温反应过夜;
S2、向步骤S1的反应体系中加五氟苯酚,保持氮气氛围,控制温度在18-22度,滴加三乙胺二氯甲烷溶液,加完后反应2.5-3.5小时,然后通过TLC跟踪确认中间体单氯代磷酯消失或者残留少量浓度不变化时后处理;
S3、后处理:将反应液倒入冰水中,有机相用饱和小苏打洗涤2次,最后用饱和食盐水洗涤一次至中性,合并所有水层再用DCM萃取一次,与有机层合并干燥,浓缩后得粗品;
S4、将步骤S3得到的粗品溶于正庚烷与乙酸乙酯4:1的溶液中,加DCM助溶,溶液用硅胶过滤,用正庚烷与EA 4:1的溶剂洗干净物料为止,洗脱液浓缩至有大量固体析出后冷却抽滤得固体,所得母液浓缩至有大量固体析出后抽滤得固体,二次母液继续浓缩还有固体析出,抽滤固体;
S5、将步骤S4得到的三批固体合并用正庚烷与乙酸乙酯4:1的混合溶剂打浆,最后制得磷酯片段,收率71%,手性纯度99.80%,异构体0.10%,化学纯度99.6%,最后将剩余的母液(异构体75%,产物25%)合并,通过碱液处理后,将不需要的S,Rp型磷酯转化为需要的S,Sp型磷酯,使该昂贵中间体达到它的最大利用价值,体现了环境友好的绿色生产工艺的价值。
本发明中,氟代单糖片段合成方法具体包括:首先从(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-甲醛从发,通过格式反应获得烯基中间体A,再通过羟基化反应得到中间体B,然后通过立体选择性的氟代反应获得手性对映体C,最终通过数步常规转化得到目标氟代单糖片段,本发明采用的方法,路线短,收率高,更为经济和高效,采用新的氟代单糖片段合成路线,目前已经完成该片段的改进小试工艺研究,立体选择比文献报道高10%,且总收率提高了30%,加之合成中避免了使用氯化亚砜等对环境污染较大的试剂,完全遵循经济、高效、绿色环保的理念。其中本发明将文献方法同步进行,并对两条路线的最终产物进行质量研究分析,初步结果表明,本工艺更为经济和高效,其中前期研究所发现的立体选择性的羟基化与氟代为本研究提供了基础。
本发明中,氟代单糖片段与碱基偶联方法,具体包括以下步骤:
T1、将(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯用改良的红铝在低温下还原成半缩醛中间体,再用“一锅法”将半缩醛中间体用磺酰氯转化成离去性更好的氯代物;
T2、将步骤T1得到的氯代物中间体与三甲基硅基保护的胞嘧啶在氯苯中进行偶联反应,生成三苯甲酰基保护的核苷片段;
T3、用步骤T2生成的核苷片段在70%的醋酸溶液中,水解成二苯甲酰基保护的尿嘧啶核苷中间体,然后将二苯甲酰基保护的尿嘧啶核苷中间体在氨的甲醇溶液中,脱去苯甲酰基,生成(2‘R)-2‘-脱氧-2‘-氟-2‘-甲基脲苷关键中间体。
本发明中,磷酯片段与核苷片段的偶联方法,具体包括以下步骤:
E1、将(2‘R)-2‘-脱氧-2‘-氟-2‘-甲基脲苷和叔丁基氯化镁在四氢呋喃中反应10分钟;
E2、然后把高纯度手性磷酯加入其中,室温反应12小时,TLC检测原料消失,经过常规后处理之后,用DCM/MeOH体系过柱纯化,去除大部分杂质;
E3、然后用乙酸乙酯和正庚烷重结晶,以70%的收率得到目标分子索非布韦,在现有工艺的基础上,我们通过工艺优化使该步取率从50%提高至80%以上,同时大大简化了后处理步骤,最终产品达到预期质量要求。
综上,本发明可实现通过改进氟代单糖苷片的合成路线,采用五步瓜构建氟代单糖片段,已经完成该片断的小试研究,提高了产品的反应收率与立体选择纯度,本发明立足于解决现有索非布韦制备方法中存在的缺陷,在前期的研究基础上,采用差向异构化和动态结晶拆分方法,成功开发了一种不需要再循环中间体就能直接将S,Rp型磷酯中间体转化为所需要S,Sp型的方法,最终制备收率达到85%以上,纯度达到99.9%以上的索非布韦,立足于开发一种全新的合成方法,以解决现有索非布韦制备方法中反应副产物多,手性磷酯片段转化率低,后处理操作繁琐,产品纯度低等缺陷,开发一条新型通用且经济、高效、绿色环保的索非布韦合成方法,从而达到原料易得、价格便宜、操作简单、和污染少的产品合成原则,路线短,收率高,更为经济和高效,采用新的氟代单糖片段合成路线,目前已经完成该片段的改进小试工艺研究,立体选择比文献报道高10%,且总收率提高了30%,加之合成中避免了使用氯化亚砜等对环境污染较大的试剂,完全遵循经济、高效、绿色环保的理念,其中本发明将文献方法同步进行,并对两条路线的最终产物进行质量研究分析,本工艺更为经济和高效,其中前期研究所发现的立体选择性的羟基化与氟代为本研究提供了基础。
需要说明的是,在本文中,诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来,而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且,术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含,从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素,而且还包括没有明确列出的其他要素,或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种索非布韦中间体的合成方法,其特征在于:包括手性磷酯片段合成方法、氟代单糖片段合成方法、氟代单糖片段与碱基偶联方法以及磷酯片段与核苷片段的偶联方法,所述手性磷酯片段合成方法为一种通过动态结晶拆分方法,而不需要再循环中间体就能直接,将S,Rp型转化为所需要S,Sp型的方法,且氟代单糖片段合成方法是由七步法改进为五步法构建氟代单糖片段,所述氟代单糖片段与碱基偶联方法以及磷酯片段与核苷片段的偶联方法是将手性磷酯片段合成方法和氟代单糖片段合成方法得到的高纯度中间体,通过偶联方法与纯化方法,最终得到目的产物索非布韦。
2.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的合成方法,其特征在于:所述手性磷酯片段的合成方法,具体包括以下步骤:
S1、首先分别将二氯膦酰苯酯和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐在氮气氛围下溶于DCM中,然后干冰浴降温至-60度以下,将事先备好的三乙胺二氯甲烷溶液滴加到反应体系中,自然升温反应过夜;
S2、向步骤S1的反应体系中加五氟苯酚,保持氮气氛围,控制温度在18-22度,滴加三乙胺二氯甲烷溶液,加完后反应2.5-3.5小时,然后通过TLC跟踪确认中间体单氯代磷酯消失或者残留少量浓度不变化时后处理;
S3、后处理:将反应液倒入冰水中,有机相用饱和小苏打洗涤2次,最后用饱和食盐水洗涤一次至中性,合并所有水层再用DCM萃取一次,与有机层合并干燥,浓缩后得粗品;
S4、将步骤S3得到的粗品溶于正庚烷与乙酸乙酯4:1的溶液中,加DCM助溶,溶液用硅胶过滤,用正庚烷与EA 4:1的溶剂洗干净物料为止,洗脱液浓缩至有大量固体析出后冷却抽滤得固体,所得母液浓缩至有大量固体析出后抽滤得固体,二次母液继续浓缩还有固体析出,抽滤固体;
S5、将步骤S4得到的三批固体合并用正庚烷与乙酸乙酯4:1的混合溶剂打浆,最后制得磷酯片段,收率71%,手性纯度99.80%,异构体0.10%,化学纯度99.6%,最后将剩余的母液合并,通过碱液处理后,将不需要的S,Rp型磷酯转化为需要的S,Sp型磷酯。
3.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的合成方法,其特征在于:所述氟代单糖片段合成方法具体包括:首先从(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-甲醛从发,通过格式反应获得烯基中间体A,再通过羟基化反应得到中间体B,然后通过立体选择性的氟代反应获得手性对映体C,最终通过数步常规转化得到目标氟代单糖片段。
4.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的合成方法,其特征在于:所述氟代单糖片段与碱基偶联方法,具体包括以下步骤:
T1、将(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯用改良的红铝在低温下还原成半缩醛中间体,再用“一锅法”将半缩醛中间体用磺酰氯转化成氯代物;
T2、将步骤T1得到的氯代物中间体与三甲基硅基保护的胞嘧啶在氯苯中进行偶联反应,生成三苯甲酰基保护的核苷片段;
T3、用步骤T2生成的核苷片段在70%的醋酸溶液中,水解成二苯甲酰基保护的尿嘧啶核苷中间体,然后将二苯甲酰基保护的尿嘧啶核苷中间体在氨的甲醇溶液中,脱去苯甲酰基,生成(2‘R)-2‘-脱氧-2‘-氟-2‘-甲基脲苷关键中间体。
5.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的合成方法,其特征在于:所述磷酯片段与核苷片段的偶联方法,具体包括以下步骤:
E1、将(2‘R)-2‘-脱氧-2‘-氟-2‘-甲基脲苷和叔丁基氯化镁在四氢呋喃中反应10分钟;
E2、然后把高纯度手性磷酯加入其中,室温反应12小时,TLC检测原料消失,经过常规后处理之后,用DCM/MeOH体系过柱纯化,去除大部分杂质;
E3、然后用乙酸乙酯和正庚烷重结晶,以70%的收率得到目标分子索非布韦。
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CN101600725A (zh) * | 2006-10-10 | 2009-12-09 | 法莫赛特股份有限公司 | 制备呋喃核糖基嘧啶核苷 |
CN104017020A (zh) * | 2010-03-31 | 2014-09-03 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
CA2943574A1 (en) * | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Sandoz Ag | Solid composition comprising amorphous sofosbuvir |
CN106164081A (zh) * | 2014-04-15 | 2016-11-23 | 赞蒂瓦有限合伙公司 | 氨基磷酸1,3,5‑三嗪‑2‑基酯化合物在索非布韦的合成中的用途 |
CN107868105A (zh) * | 2016-09-27 | 2018-04-03 | 北京凯因科技股份有限公司 | 一种索非布韦关键中间体的制备方法 |
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2019
- 2019-12-23 CN CN201911334063.XA patent/CN111040010A/zh active Pending
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