CN103601766A - 磺达肝癸钠五糖中间体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种化学制备技术领域的磺达肝癸钠五糖中间体及其制备方法，具体是磺达肝癸钠五糖中间体的制备方法，包括磺达肝癸钠的三糖中间体，以及相关的制备方法。本发明设计了一条新的合成路线来制备磺达肝癸钠五糖中间体。这条路线具有反应温和、反应选择性好、可控性强、操作难度低，非常有利于工业化生产的实现；并且本发明的路线成本低廉，使得本发明的方法能够满足大规模工业化生产的要求。

Description

磺达肝癸钠五糖中间体及其制备方法

技术领域

本发明属于化学制备技术领域，具体涉及一种磺达肝癸钠五糖中间体及其制备方法，具体是磺达肝癸钠五糖中间体的制备方法，包括磺达肝癸钠的三糖中间体，以及相关的制备方法。 

背景技术

血管血栓形成是一种心血管疾病，其特征是血管被包含血细胞和血纤维蛋白的凝块部分或者完全堵塞。在动脉中，这主要是由于血小板活化并导致心脏病发作、心绞痛或者中风。而静脉血栓的形成的会引起炎症和肺栓塞。血液的凝固是使用各种酶的级联事件的结果，这些酶统称为凝血因子。肝素类药物是一类强有效的抗凝血剂，能够阻止凝血因子的作用，从而达到阻止血栓的形成。自20世纪30年代开始就一直被用于治疗血栓形成。 

磺达肝癸钠是人工合成的肝素类药物，主要用于预防静脉血栓栓塞。其结构如上式化合物（1）所示。磺达肝癸钠是由化学合成获得的结构确定的单一化合物，具有确定的分子量，是目前最高效的高选择性的Xa因子抑制剂。虽然磺达肝癸钠的临床表现出非常出色的疗效，但由于其结构复杂，合成路线长，合成难度大，生产成本高昂，限制了它的推广应用。而造成其成本高昂的一个重要的原因就是其重要的中间体五糖化合物（具有磺达肝癸钠特定五糖母核结构）的合成收率偏低，成本居高不下。 

合成磺达肝癸钠主要通过先合成下式所示全保护的五糖化合物（2），再通过水解、三氧化硫三甲胺磺化、催化氢化、三氧化硫吡啶磺化，精制得到（Carbohydrate Research,167，67-75，1987）。 

该五糖化合物需要经过近50步的化学合成得到，合成路线长、合成难度大、产品纯度很难做高。从而导致后续磺达肝癸钠的纯度很难做高、生产成本高昂。目前亟需研发磺达肝癸钠新的合成方法，提高磺达肝癸钠的纯度，提高产业化程度。 

磺达肝癸钠的五糖中间体是有五个单糖分子偶联在一起得到的。从左到右依次为葡萄糖（单糖E）、葡萄糖酸（单糖D）、葡萄糖（单糖C）、艾杜糖酸（单糖B）、葡萄糖甲苷（单糖A）；四个糖苷键从左到右依次为1,4-alpha、1,4-beta、1,4-alpha、1,4-alpha。 

制备磺达肝癸钠五糖中间体的一般方式是先制备五个保护单糖，再根据一定的次序将单糖耦合对接，得到五糖中间体。根据五个单糖的结构特性和糖苷键的特殊性，一般都是先合成二糖BA、二糖DC、单糖E，这三个中间体，再将这三个中间体采取不同的次序进行耦合对接得到五糖。 

五糖化合物（2）的制备方案是先将二糖BA和二糖DC耦合对接，得到四糖DCBA；再将四糖DCBA和单糖E耦合对接得到五糖；这是一条所谓4+1偶联的方案。 

4+1方案制备磺达肝癸钠五糖中间体的路线最后一步中，单糖E-3和四糖DCBA-2偶联得到五糖的同时会大量生成五糖的异构体，该异构体很难分离，使得采取4+1方案制备磺达肝癸钠五糖中间体具有极大的缺陷。 

本发明的发明人意外地发现并成功制备了一种不同于化合物（2）的新的磺达肝癸钠五糖中间体，化合物（EDCBA-1）；并用于制备得到磺达肝癸钠。新的五糖中间体（EDCBA-1）相对于原有的五糖中间体（2），将五个单糖中艾杜糖2-位的羟基保护基由乙酰基换成了苯甲酰基。新的五糖中间体（EDCBA-1）在结构上做了微小的改变，同时两个五糖中间体合成至磺达肝癸钠的路线和工艺和一致；但就是这一结构的微小差异，获得了意想不到的技术效果，使得制备五糖中间体所需的二糖中间体BA-2的制备难度合成大大降低，从而使得五糖中间体的成本大大降低；同时，各中间体的提纯变得容易，五糖中间体的纯度可以做的更高，导致磺达肝癸钠的纯度也可以做的更高，更容易产业化。 

但该全新的五糖中间体（EDCBA-1）的制备仍旧采用的是4+1偶联的方案，最后一步反应中，仍旧会产生大量的异构体（接近20%的异构体），虽然在这个五糖（EDCBA-1）的制备过程，异构体分离比较容易，但大量异构体的存在，仍旧使得4+1偶联方案制备五糖中间体的收率较低，令人遗憾。所以寻找新的偶联方案来制备五糖中间体（EDCBA-1）是当务之急。 

发明内容

本发明的目的是提供了一种磺达肝癸钠五糖中间体及其制备方法，具体是磺达肝癸钠五糖中间体的制备方法，包括磺达肝癸钠的三糖中间体，以及相关的制备方法。利用本发明的中间体，并采用本发明的合成路线，大大降低了磺达肝癸钠五糖中间体的合成难度，降低了提纯难度及生产费用，从而使得磺达肝癸钠的生产成本大幅降低。 

本发明是通过以下的技术方案实现的， 

第一方面，本发明涉及一种三糖，所述三糖的结构式如下式EDC-1所示： 

第二方面，本发明涉及一种前述三糖的制备方法，所述方法包括如下步骤：在催化剂和有机溶剂存在的条件下，单糖E-3和二糖DC-2耦合，得到式EDC-1所示的三糖。 

优选地，所述的催化剂为三氟甲烷磺酸银、碳酸银、高氯酸银中的一种或几种的混合；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种的混合；所述耦合反应的温度为-50～30℃。 

第三方面，本发明涉及一种三糖，所述三糖的结构式如下式EDC-4所示： 

第四方面，本发明涉及一种前述三糖的制备方法，包括如下步骤： 

步骤1，取前述式EDC-1所示的三糖，用醋酐和路易斯酸在有机溶剂中处理，得到 式EDC-2所示的三糖； 

步骤2，在有机溶剂存在的条件下，将式EDC-2所示的三糖用有机碱处理，得到式EDC-3所示的三糖； 

步骤3，将式EDC-3所示的三糖在有机溶剂中，在碱存在条件下，用三氯乙腈处理，得到式EDC-4所示的三糖。 

优选地，步骤1中，所述的路易斯酸为三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯，三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯中的一种或几种的混合；所述的有机溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合； 

步骤2中，所述的有机溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；所述的有机碱为甲胺水溶液、二甲胺水溶液、水合肼、醋酸肼、苄胺的一种或几种的混合； 

步骤3中，所述的有机溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；所述的碱为DBU、碳酸钾、碳酸钠的一种或几种的混合。 

第五方面，本发明涉及一种如式EDCBA-1所示的五糖的制备方法，包括如下步骤：在催化剂存在的条件下，式EDC-4所示的三糖和式BA-2所示的二糖在有机溶剂中耦合得到式EDCBA-1所示的五糖。 

优选地，所述的催化剂为三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯、三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯的一种或几种的混合； 

所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种的混合； 

所述的耦合反应的温度为-30～30℃。 

本发明中，本发明所描述的单糖E-3是按照文献（Carbohydrate Research，338，1369-1379，2003）所描述的工艺制备得到的；二糖DC-2是按照文献（Carbohydrate Research,141，273-282，1985）所描述的工艺制备得到的；BA-2是按照专利CN201310393704所描述的工艺制备得到的。前述的原料属于本领域的常识，本领域技术人员可以通过公开的市销渠道获得。 

本发明具有如下的有益效果： 

1、本发明设计了一条新的合成路线来制备磺达肝癸钠五糖中间体，并得以实现；这条路线具有反应温和、反应选择性好、可控性强、操作难度低，非常有利于工业化生 产的实现； 

2、本发明制备得到了全新结构的三糖分子，能够用作制备磺达肝癸钠的中间体；这些中间体具有稳定性更好，容易纯化、纯度更高的优点； 

3、利用本发明的中间体，并采用本发明的合成路线，大大降低了磺达肝癸钠五糖中间体的合成难度，降低了提纯难度及生产费用，从而使得磺达肝癸钠的生产成本大幅降低。 

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。 

由于4+1偶联方案制备五糖时，单糖E-3是最后一个引入五糖分子结构，同时构建糖苷键时会产生大量的异构体，使得偶联收率很低，同时白白消耗了成本较高的另一个反应物四糖DCBA。 

本发明将单糖E引入五糖分子的次序提前，首先将其和二糖DC进行偶联得到三糖EDC，将单糖E第一个引入五糖分子结构；然后再将三糖EDC经过结构转化之后和二糖BA进行偶联，用于制备五糖。由于最后一步的偶联是3+2偶联，所以这条方案简称为3+2偶联方案。 

首先，将单糖E-3和二糖DC-2进行耦合制备三糖EDC-1，如下式所示： 

该耦合反应的异构体比例大大降低，低于5%，并且三糖（EDC-1）由于分子中具有内醚糖的结构，分子具有很好的刚性结构，该中间体通过简单的重结晶就可以进行纯化，同时除去异构体。 

然后，将三糖（EDC-1）经过保护基转变，制备得到三糖（EDC-4）。如下式所示： 

该转化过程，虽然有三步，但由于不涉及糖苷键的变化及其他保护基的反应，所以副产物较少，中间体不需要额外的提纯，只需要对EDC-4进行提纯，就可以很容易的完成这一过程。 

最后，将三糖（EDC-4）和二糖（BA-2）进行3+2耦合制备五糖（EDCBA-1）,如下式所示： 

两个反应物在多种催化剂的作用下，以接近1：1的比例进行反应，顺利的耦合得到五糖，并且由于没有某一反应物过量的情况，五糖（EDCBA-1）能够比较顺利的进行 提纯。 

为清楚描述本发明涉及的各化合物及其制备方法，以下对本发明以及各产物的合成路线进行简要描述： 

1、三糖（EDC-1）的制备路线：

单糖E-3和二糖DC-2溶解在有机溶剂中，在催化剂存在的条件下耦合得到三糖EDC-1。合成路线如下： 

2、三糖（EDC-4）的制备路线：

步骤1，在有机溶剂存在的条件下，三糖用醋酐和路易斯酸处理得到三糖EDC-2； 

步骤2，在有机溶剂存在的条件下，三糖EDC-2用有机碱处理得到EDC-3； 

步骤3，在有机溶剂存在的条件下，三糖EDC-3用三氯乙腈处理得到三糖EDC-4。 

合成路线如下： 

3、五糖（EDCBA-1）的制备路线：

在有机溶剂和催化剂存在的条件下，三糖EDC-4和二糖BA-2耦合得到五糖EDCBA-1。合成路线如下： 

实施例1、三糖（EDC-1）的制备；

200克化合物（DC-2）和205克化合物（E-3）溶解在3.5升二氯甲烷中，冷却到-50℃，加入30克三氟甲烷磺酸银，反应3小时；减压浓缩，重结晶纯化得到220克三糖（EDC-1）；得到的产物收率为：65.5%。 

1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ2.03（s，3H），2.10（s，3H），3.20（d，1H），3.26（dd，1H），3.51（t，1H），3.55～3.67（m，3H），3.75（s，3H），3.77（dd，2H），3.88（t，1H），3.99（dd，2H），4.15（t，1H），4.23（d，2H），4.55（m，2H），4.71（dd，2H），4.82（t，2H），4.86（d，2H），5.02（dd，2H），5.21（d，1H），5.47（d，1H），5.53（d，1H），7.22～7.37（m，20H）。 

ESI/MS+(m/z):1031.9[M+23=1031.4]。 

所述三糖EDC-1的结构式为： 

实施例2、三糖（EDC-1）的制备；

200克化合物（DC-2）和205克化合物（E-3）溶解在3.5升二氯甲烷中，冷却到0℃，加入30克三氟甲烷磺酸银，反应3小时；减压浓缩，重结晶纯化得到245克三糖（EDC-1）；得到的产物收率为：72.6%。 

实施例3、三糖（EDC-1）的制备；

200克化合物（DC-2）和205克化合物（E-3）溶解在3.5升二氯乙烷中，加热到30℃，加入30克碳酸银，反应3小时；减压浓缩，重结晶纯化得到235克三糖（EDC-1）；得到的产物收率为：70.2%。 

实施例4、三糖（EDC-4）的制备；

262克化合物（EDC-1）溶解在1.31千克醋酐中，加入130克三氟醋酸，室温搅拌12小时，减压浓缩得到288克油状化合物（EDC-2）； 

288克化合物（EDC-2）溶解在1.4升四氢呋喃中，加入280克苄胺，室温搅拌12小时，加入2.8升乙酸乙酯，有机相依次用水洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，减压浓缩得到200克白色固体（EDC-3）； 

200克化合物（EDC-3）溶解在3.0升二氯甲烷中，加入270克三氯乙腈和30克DBU，室温搅拌12小时，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤1次，减压浓缩，柱层析提纯得到110克白色固体（EDC-4）。得到的产品的收率为：35.0%。 

1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ2.03（s，3H），2.04（s，3H），2.09（s，3H），3.25（dd，1H），3.42（t，1H），3.51（dd，2H），3.65（dd，1H），3.72（t，1H），3.77（s，3H），3.77（dd，2H），3.82（t，1H），3.86（dd，2H），4.08（dd，2H），4.12（m，2H），4.22～4.28(m，3H)，4.57（d，1H），4.73（dd，2H），4.81（dd，2H），4.95（dd，2H），5.02（d，1H），5.57（dd，1H），7.22～7.37（m，20H）8.79（d，1H），。 

ESI/MS+(m/z):1236.8[M+23=1236.4]。 

所述三糖EDC-4的结构式为： 

实施例5、三糖（EDC-4）的制备；

262克化合物（EDC-1）溶解在1.31千克醋酐中，加入130克三氟醋酸，室温搅拌 12小时，减压浓缩得到288克油状化合物（EDC-2）； 

288克化合物（EDC-2）溶解在1.4升四氢呋喃中，加入280克苄胺，室温搅拌12小时，加入2.8升乙酸乙酯，有机相依次用水洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，减压浓缩得到200克白色固体（EDC-3）； 

200克化合物（EDC-3）溶解在3.0升二氯甲烷中，加入270克三氯乙腈和50克碳酸钾，室温搅拌12小时，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤1次，减压浓缩，柱层析提纯得到104克白色固体（EDC-4）。得到的产品的收率为：33.0%。 

实施例6、三糖（EDC-4）的制备；

262克化合物（EDC-1）溶解在1.31千克醋酐中，加入130克三氟醋酸，室温搅拌12小时，减压浓缩得到288克油状化合物（EDC-2）； 

288克化合物（EDC-2）溶解在1.4升四氢呋喃中，加入150克醋酸肼，室温搅拌12小时，加入2.8升乙酸乙酯，有机相依次用水洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，减压浓缩得到220克白色固体（EDC-3）； 

220克化合物（EDC-3）溶解在3.0升二氯甲烷中，加入270克三氯乙腈和50克碳酸钾，室温搅拌12小时，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤1次，减压浓缩，柱层析提纯得到130克白色固体（EDC-4）。得到的产品的收率为：41.4%。 

实施例7、五糖（EDCBA-1）的制备；

10.0克化合物（EDC-4）和12.4克二糖（BA-2）溶解在100毫升二氯甲烷中，冷却到-30℃，加入2.0克三氟甲烷磺酸三乙基硅酯，反应1小时，减压浓缩，柱层析纯化得到10.0克五糖（EDCBA-1），收率55.5%。 

1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.96（s，3H），2.04（d，6H），2.10（s，3H），3.19（dd，1H），3.25（s，3H），3.27（d，1H），3.42（t，1H），3.50（d，2H），3.53（t，1H），3.68（m，3H），3.71（s，3H），3.74（s，3H），3.84（d，2H），3.95（t，2H），4.05（t，2H），4.14（m，3H），4.15～4.20（m，3H），4.25（d，1H），4.29～4.38（m，3H），4.58（t，2H），4.60～4.72（m，6H），4.77～4.84（m，6H），4.97（d，1H），5.02（s，1H），5.09（d，1H），5.21（t，1H），5.33（t，1H），5.51（d，1H），5.62（d，1H），7.20～7.35（m，36H），7.48（t，2H），7.58（t，1H），8.12（d，2H）。 

ESI/MS+(m/z):1917.3[M+23=1917.9]。 

所述EDCBA-1的结构式为： 

实施例8、五糖（EDCBA-1）的制备；

10.0克化合物（EDC-4）和12.4克二糖（BA-2）溶解在100毫升二氯甲烷中，冷却到0℃，加入2.0克三氟甲烷磺酸三乙基硅酯，反应1小时，减压浓缩，柱层析纯化得到9.6克五糖（EDCBA-1），收率53.7%。 

实施例9、五糖（EDCBA-1）的制备；

10.0克化合物（EDC-4）和12.4克二糖（BA-2）溶解在100毫升二氯乙烷中，加热至30℃，加入2.0克三氟甲烷磺酸三乙基硅酯，反应1小时，减压浓缩，柱层析纯化得到9.5克五糖（EDCBA-1），收率52.9%。 

实施例10、化合物（API/Fondapariux Sodium）的制备；

5克化合物（EDCBA-1）溶解70毫升的甲醇和200毫升的水混合溶液中。然后，氢氧化钠水溶液（10.8克氢氧化钠溶解在54毫升水）加入到反应里，室温下搅拌2个小时。用60毫升的二氯甲烷和60毫升的水稀释后，pH值用稀盐酸调节，有机相分离，水相再用二氯甲烷萃取一次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，粗品用异丙醇/乙酸乙酯/正己烷结晶，得到4.2克化合物（EDCBA-2）。 

4.2克化合物（EDCBA-2）按照文献Carbohydrate Research,167，67-75，1987的方法合成得到.1.2克高纯度的磺达肝癸钠（API/Fondapariux Sodium），收率26.1%（HPLC纯度99.7%）。 

1H NMR（400MHz，D2O）：δ3.31（dd，1H），3.34（dd，1H），3.47（s，3H），3.44～3.53（m，2H），3.60～3.73（m，3H），3.80～3.85（m，2H），3.86～3.92（m，2H），3.94（dd，1H），4.30～4.33（m，1H），4.34～4.48（m，6H），4.54（dd，1H），4.68（d，1H），5.07（d，1H），5.24（d，1H），5.56（d，1H），5.68（d，1H）。 

实施例11、化合物（API/Fondapariux Sodium）的制备；

5克化合物（EDCBA-1）溶解70毫升的甲醇和200毫升的水混合溶液中。降至0度后，氢氧化钠水溶液（10.8克氢氧化钠溶解在54毫升水）加入到反应里，保持0度左 右搅拌2个小时。用60毫升的二氯甲烷和60毫升的水稀释后，pH值用稀盐酸调节，有机相分离，水相再用二氯甲烷萃取一次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，粗品用异丙醇/乙酸乙酯/正己烷结晶，得到4.1克化合物（EDCBA-2）。 

4.1克化合物（EDCBA-2）合成得到1.1克高纯度的磺达肝癸钠（API/FondapariuxSodium），收率23.9%（HPLC纯度99.6%）。 

综上可见，本发明实现了新的合成路线来制备磺达肝癸钠的中间体五糖（EDCBA-1），并进而可以实现制备磺达肝癸钠；本发明采取的3+2耦合制备五糖（EDCBA-1）的方案，相对于原先4+1耦合方案，成本降低了约三成。同时这条路线具有反应温和、反应选择性好、可控性强、操作难度低，非常有利于工业化生产的实现。使得本发明的方法能够满足大规模工业化生产的要求； 

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。 

Claims (8)

1.一种三糖，其特征在于，所述三糖的结构式如下式EDC-1所示：

2.一种如权利要求1所述的三糖的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：在催化剂和有机溶剂存在的条件下，单糖E-3和二糖DC-2耦合，得到式EDC-1所示的三糖。

3.如权利要求2所述的三糖的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为三氟甲烷磺酸银、碳酸银、高氯酸银中的一种或几种的混合；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种的混合；所述耦合反应的温度为-50～30℃。

4.一种三糖，其特征在于，所述三糖的结构式如下式EDC-4所示：

5.一种如权利要求4所述的三糖的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1，取权利要求1所述的式EDC-1所示的三糖，用醋酐和路易斯酸在有机溶剂中处理，得到式EDC-2所示的三糖；

步骤2，在有机溶剂存在的条件下，将式EDC-2所示的三糖用有机碱处理，得到式EDC-3所示的三糖；

步骤3，将式EDC-3所示的三糖在有机溶剂中，在碱存在条件下，用三氯乙腈处理，得到式EDC-4所示的三糖。

6.如权利要求5所述的三糖的制备方法，其特征在于，

步骤1中，所述的路易斯酸为三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯，三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯中的一种或几种的混合；所述的有机溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；

步骤2中，所述的有机溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；所述的有机碱为甲胺水溶液、二甲胺水溶液、水合肼、醋酸肼、苄胺的一种或几种的混合；

步骤3中，所述的有机溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；所述的碱为DBU、碳酸钾、碳酸钠的一种或几种的混合。

7.一种如式EDCBA-1所示的五糖的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在催化剂存在的条件下，式EDC-4所示的三糖和式BA-2所示的二糖在有机溶剂中耦合得到式EDCBA-1所示的五糖。

8.如权利要求7所述的五糖的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯、三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯的一种或几种的混合；

所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种的混合；

所述的耦合反应的温度为-30～30℃。