CN103965269A - 低水分高纯度的磺达肝癸钠及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了低水分、高纯度的磺达肝癸钠。本发明还公开了其制备方法，在冷冻过程中，通过调节升华和解析干燥阶段的升温速率、保温时间和真空度的大小，解决了磺达肝癸钠水分含量较高、原料易被细菌污染、纯度低，难于保存的问题，同时还除去了一个在柱层析阶段无法除去的主峰前的一个杂质，制备得到磺达肝癸钠杂质低，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于化学原料药及其制备技术领域，具体涉及一种低水分高纯度的磺达肝癸钠及其制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium）是由法国赛诺菲公司开发的第一个选择性抑制Xa因子的化学合成抗栓药物，是高选择性FXa抑制剂，后转让给葛兰素史克公司，于2001年在欧洲首次上市，接着于2002年在美国上市，于2008磺达肝癸钠注射剂由葛兰素史克公司获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准进入中国市场，商品名为：安卓（ARIXTRA），用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。
磺达肝癸钠注射剂不会引起机体产生抗血小板抗体，从而减少了肝素诱导的Ⅱ型血小板减少症的发生，而且它不存在病原组织感染的潜在危险性。
磺达肝癸钠是纯化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物，分子量为1728Da，结构式如式（I），合成步骤多达六十多步，合成难度大，最后获得的磺达肝癸钠粗品中杂质种类多，后期经纯化达到98%以上难度大，生产成本高。
因磺达肝癸钠是化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物，其结构式上的极性基（羧基和氨基）易形成结合水，因结合水是水在生物体和细胞内的存在状态之一，是吸附和结合在有机固体物质上的水，主要是依靠氢键与蛋白质或多糖的极性基（羧基和氨基）相结合形成的水胶体。结合水不蒸发、不能析离，失去了流动性和溶解性，故经过柱层析纯化的磺达肝癸钠经真空旋转蒸发，除去了大部分自由水，其结合水无法除去，目前市售磺达肝癸钠水分含量在10%-15%之间。未见有报道水分含量为2.9%-5.5%的磺达肝癸钠。
目前制药领域报道的冻干工艺多是制备冻干粉针的工艺，很少有报道原料药的冻干工艺，目前未见有报道磺达肝癸钠的冻干工艺；磺达肝癸钠中结合水含量在10%-15%之间，若磺达肝癸钠制备过程所用溶剂水不是去内毒素水，容易导致原料中的结合水滋生细菌，从而感染原料，不便于原料储存和运输。
目前市售磺达肝癸钠，含量98%-99%，水分含量均在10%以上，经HPLC（highperformance liquid chromatography，又称高效液相层析）检测，其主峰前有一个杂质，其相对保留时间约为0.93，而且经长期稳定性实验研究，该杂质在存放过程中呈增加趋势，放置后可能就不能满足药品质量标准的要求。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供了一种低水分、高纯度的磺达肝癸钠及其制备方法，通过对该工艺条件的摸索研究，所选用的制备方法可以使磺达肝癸钠的水分由10%-15%降至2.9%-5.5%，降低了原料受细菌感染的几率，稳定性好，便于储存和运输。
另外发明人意外的发现，磺达肝癸钠经本发明冻干后，其水分含量为2.9%-5.5%，经HPLC检测，均不含有主峰前相对保留时间约为0.93的杂质，该杂质在柱层析阶段无法除去，而且该杂质常温放置时间越长，其含量呈增大趋势，除去该杂质对于提高原料纯度具有非常重要的作用。
本发明公开了一种磺达肝癸钠，所述磺达肝癸钠水分含量为2.9%-5.5%。
本发明公开了一种磺达肝癸钠，所述磺达肝癸钠的HPLC谱图中主峰前不存在相对保留时间约为0.93的杂质峰。
相对保留时间，即杂质峰的保留时间/主峰的保留时间；
因流动相配比差异、仪器、温度等原因导致的相同物质保留时间的漂移，导致相对保留时间在±0.01范围内，都在本发明保护范围内。
本发明还公开了一种低水分、高纯度的磺达肝癸钠的制备方法，包括如下步骤：
（1）冻干前预处理：用去内毒素的纯化水制备浓度为50mg/ml的溶液，过滤后分装在托盘中，放入冷冻干燥机内；
（2）预冻阶段：将冷冻干燥机隔板温度降至-45℃，保温3小时；
（3）升华干燥阶段：
a)将隔板温度在1小时内由-45℃升至-30℃，保温1小时，真空度设定为0.1mbar；
b)将隔板温度在5小时内由-30℃升至-25℃，保温8小时，真空度设定为0.1mbar；
c)将隔板温度在10小时内温度由-25℃升至0℃，保温3小时，真空度设定为0.1mbar；
d)将隔板温度在0.5小时内温度由0℃升至10℃，保温1小时，真空度设定为0.1mbar；
e)将隔板温度在2小时内温度由10℃升至35℃，保温2小时，真空度设定为0.2mbar；
f)将隔板温度在1小时内温度由35℃升至40℃，保温3小时，真空度设定为0.2mbar；
（4）解析干燥阶段：解析干燥时升温时间设定为1-5分钟，设定温度为35℃-40℃，保温时间为10小时，真空度设定为0-0.001mbar；
得到磺达肝癸钠。
作为优选，所述解析干燥时升温时间设定为5分钟。
作为优选，所述解析干燥阶段设定温度为40℃。
作为优先，所述解析干燥阶段真空度设定为0.001mbar。
本发明在步骤（1）中，用纯度为98%-99%，水分含量为10%-15%的磺达肝癸钠来配置浓度为50mg/ml的溶液。
本发明所用的真空冷冻干燥机可以为目前在工业中使用的所有真空冷冻干燥机，比如型号为LYO-1(CIP)。
与现有技术相比，本发明带来的有益的技术效果如下：
本发明制备的磺达肝癸钠，可以让其水分由市售的10%-15%降至2.9%-5.5%，磺达肝癸钠中的结合水含量减少，降低细菌感染原料的几率，增加其稳定性，便于储存和运输。
另外本发明制备的磺达肝癸钠，除去了主峰前的一个杂质，其相对保留时间约为0.93，解决了在柱层析阶段无法解决的问题，而且该杂质常温放置时间越长，其含量呈增大趋势，除去该杂质对于提高原料纯度具有非常重要的作用，使得磺达肝癸钠注射剂安全性更高。
附图说明
图1为本发明制备的磺达肝癸钠原料水分含量为2.949%的差示扫描量热法（DSC）图谱。
图2为本发明制备的磺达肝癸钠原料水分含量为4.980%的差示扫描量热法（DSC）图谱。
图3为本发明制备的磺达肝癸钠原料水分含量为5.231%的差示扫描量热法（DSC）图谱。
图4为对比试验制备的磺达肝癸钠原料水分含量为6.024%的差示扫描量热法（DSC）图谱。
图5为市售磺达肝癸钠，纯度为98.5%，水分为10%对应的HPLC谱图。
图6为实施例1水分含量为2.949%对应的HPLC谱图。
图7为对比试验1制备的磺达肝癸钠HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过一些实施例对本发明作一些说明。应理解这些实施例仅用于例证的目的，并不限制本发明的范围，同时，本领域技术人员对本发明作出的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
仪器与条件：
1）差示扫描量热分析（DSC分析）所使用的仪器为TA-Q200DSC。差示扫描量热分析数据采自于TA Instruments Q200MDSC。检测过程为：通常将1～10mg的样品放置于铝坩埚内，在170℃平衡，再以2℃/min的升温速度在30～50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至220℃，同时记录样品在升温过程中的热量变化。
2）高效液相色谱仪：Agilent1260
色谱柱：Dionex
流动相：水
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
进样体积：100μL
实施例1
（1）冻干前预处理：取市售磺达肝癸钠10.0g（纯度为98.5%，水分为10%）溶入200ml去内毒素的纯化水中，制备浓度为50mg/ml的溶液，将溶液倒入溶剂过滤器中过滤，过滤完毕，将溶液倒入托盘中，放入冷冻干燥机内；
（2）预冻阶段：将冷冻干燥机隔板温度降至-45℃，保温3小时；
（3）升华干燥阶段：
a)将隔板温度在1小时内由-45℃升至-30℃，保温1小时，真空度设定为0.1mbar；
b)将隔板温度在5小时内由-30℃升至-25℃，保温8小时，真空度设定为0.1mbar；
c)将隔板温度在10小时内温度由-25℃升至0℃，保温3小时，真空度设定为0.1mbar；
d)将隔板温度在0.5小时内温度由0℃升至10℃，保温1小时，真空度设定为0.1mbar；
e)将隔板温度在2小时内温度由10℃升至35℃，保温2小时，真空度设定为0.2mbar；
f)将隔板温度在1小时内温度由35℃升至40℃，保温3小时，真空度设定为0.2mbar；
（4）解析干燥阶段：解析干燥时升温时间设定为5分钟，设定温度为40℃，保温时间为10小时，真空度设定为0.001mbar；
得到磺达肝癸钠，水分含量为2.949%。其DSC见图1。纯度为99.5%，其HPLC谱图见图6。
实施例2
市售磺达肝癸钠10.0克，纯度为98.2%，水分为15%。
解析干燥阶段前的制备方法同实施例1。解析干燥阶段解析干燥时升温时间设定为3分钟，其他条件与实施例1相同。
获得磺达肝癸钠，纯度为99.1%，水分含量为4.980%，其DSC见图2。
实施例3
（1）冻干前预处理：取市售磺达肝癸钠100.0g（纯度为99.0%，水分为13%）溶入2000ml去内毒素的纯化水中，制备浓度为50mg/ml的溶液，将溶液倒入溶剂过滤器中过滤，过滤完毕，将溶液倒入4个托盘中，放入冷冻干燥机内；
（2）预冻阶段和（3）升华干燥阶段与实施例1相同；
（4）解析干燥阶段：解析干燥时升温时间设定为1分钟，设定温度为35℃，保温时间为10小时，真空度设定为0mbar；
获得磺达肝癸钠的水分含量为5.231%，纯度为99.3%，其DSC见图3。
实施例4：对比试验1
对比试验1与实施例1的区别为预冻阶段和升华干燥阶段，冻干前预处理阶段和解析干燥阶段与实施例1相同，在冻干前预处理时，磺达肝癸钠（纯度为98.5%，水分为10%），具体如下：
（2）预冻阶段：将冷冻干燥机隔板温度降至0℃，保温25分钟；将隔板温度降至-45℃，保温3.5小时；
（3）升华干燥阶段：
a)将隔板温度在1小时内由-45℃升至-25℃，保温1小时，真空度设定为0.15mbar；
b)将隔板温度在5小时内由-25℃升至-15℃，保温8小时，真空度设定为0.15mbar；
c)将隔板温度在10小时内温度由-15℃升至-10℃，保温2小时，真空度设定为0.15mbar；
d)将隔板温度在0.5小时内温度由-10℃升至0℃，保温2小时，真空度设定为0.15mbar；
e)将隔板温度在2小时内温度由-5℃升至0℃，保温2小时，真空度设定为0.15mbar；
f)将隔板温度在1小时内温度由0℃升至10℃，保温3小时，真空度设定为0.15mbar；
g)将隔板温度在1小时内温度由10℃升至35℃，保温3小时，真空度设定为0.15mbar；
获得磺达肝癸钠，水分含量为6.024%，其DSC见图4。原料纯度为98.7%，
经HPLC检测，主峰前相对保留约为0.93的杂质还存在，含量为0.40%，其HPLC谱图见图7。
从对比试验知，预冻阶段和升华干燥阶段的参数改变，对磺达肝癸钠除去水分和除去杂质的效果影响较大。
实施例5：稳定性试验
1、长期稳定性试验
包装：一层聚乙烯袋和两层铝塑复合袋双层包装，外加加盖铝瓶（在聚乙烯袋与第一层铝塑复合袋之间加干燥剂）
考察条件：相对湿度60%±5%，温度25℃±2℃；
（1）实施例1所获得的磺达肝癸钠的物理化学参数如下表1：
表1：
（2）实施例1所采用的市售磺达肝癸钠的物理化学参数如下表2：
表2：
注：Rrt表示相对保留时间，即杂质峰的保留时间/主峰的保留时间；
经本发明冻干的原料比未冻干原料少了一个相对保留时间约为0.93的杂质，该杂质在柱层析纯化时，无法完全分离，而且由表2知，该杂质放置时间越长，其含量呈增大趋势，因为该杂质在国内药品质量标准的要求为≤0.5%，放置一年以上，可能就无法满足国内药品质量标准的要求，因此，除去该杂质不但对提高原料纯度具有非常重要的作用，而且可以避免原料不合格而造成不必要的浪费，同时纯度高的原料配制的磺达肝癸钠注射剂安全性高，稳定性好。
2、加速稳定性
包装：一层聚乙烯袋和两层铝塑复合袋双层包装，外加加盖铝瓶（在聚乙烯袋与第一层铝塑复合袋之间加干燥剂）
考察条件：相对湿度75%±5%，温度40℃±2℃。
采用实施例2所获得的磺达肝癸钠。
表3：
从表3知，在加速试验中，Rrt1.2杂质相对比较稳定，也没有其他杂质出现，稳定性良好。
用本发明所公开的方法制备得到的磺达肝癸钠，均具有与上述相似的稳定性数据，不再赘述。
经过本发明制备的磺达肝癸钠无论是长期放置稳定性还是加速稳定性均较好，便于储存和运输。
Claims (6)
1.一种磺达肝癸钠，其特征在于，所述磺达肝癸钠的水分含量为2.9%-5.5%。
2.根据权利要求1所述的一种磺达肝癸钠，其特征在于，所述磺达肝癸钠的HPLC谱图中主峰前不存在相对保留时间约为0.93的杂质峰。
3.权利要求1或2所述磺达肝癸钠的制备方法，包括如下步骤：
（1）冻干前预处理：用去内毒素的纯化水制备浓度为50mg/ml的溶液，溶液过滤后分装在托盘中，放入冷冻干燥机内；
（2）预冻阶段：将冷冻干燥机隔板温度降至-45℃，保温3小时；
（3）升华干燥阶段：
a)将隔板温度在1小时内由-45℃升至-30℃，保温1小时，真空度设定为0.1mbar；
b)将隔板温度在5小时内由-30℃升至-25℃，保温8小时，真空度设定为0.1mbar；
c)将隔板温度在10小时内温度由-25℃升至0℃，保温3小时，真空度设定为0.1mbar；
d)将隔板温度在0.5小时内温度由0℃升至10℃，保温1小时，真空度设定为0.1mbar；
e)将隔板温度在2小时内温度由10℃升至35℃，保温2小时，真空度设定为0.2mbar；
f)将隔板温度在1小时内温度由35℃升至40℃，保温3小时，真空度设定为0.2mbar；
（4）解析干燥阶段：解析干燥时升温时间设定为1-5分钟，设定温度为35℃-40℃，保温时间为10小时，真空度设定为0-0.001mbar；
得到磺达肝癸钠。
4.根据权利要求3所述的磺达肝癸钠的冻干方法，其特征在于，所述解析干燥时升温时间设定为5分钟。
5.根据权利要求4所述的制备磺达肝癸钠的冻干方法，其特征在于，所述解析干燥阶段设定温度为40℃。
6.根据权利要求5所述的制备磺达肝癸钠的冻干方法，其特征在于，所述解析干燥阶段真空度设定为0.001mbar。
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