CN103122012A - 用于制备磺达肝癸钠的化合物及其制备方法、磺达肝癸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I所示的用于制备磺达肝癸钠的化合物及其制备方法、磺达肝癸钠的制备方法，该化合物可以通过容易获取的原料以较高的选择性和产率制得，从而大大简化了磺达肝癸钠的制备过程。式I中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备磺达肝癸钠的化合物、其制备方法以及一种制备磺达肝癸钠的方法。
背景技术
磺达肝癸钠(Fondaparin，Fondaparinux sodium)，其结构如下式，五个糖环根据习惯命名从左到右依次为D、E、F、G、H环。
它是法国赛诺菲公司开发的高选择性Xa因子抑制剂，后转让给葛兰素史克公司(GSK)，于2001年在欧洲上市、2002年在美国上市，2008年在中国上市，商品名叫“安卓”。它是由化学合成获得的，结构确定的单一化合物，具有确定分子量。它是目前最高效的高选择性Xa因子抑制剂。与动物来源的依诺肝素，那屈肝素等低分子量肝素不同，磺达肝癸钠是结构单一的纯净物，而低分子量肝素是由结构无法明确表征的混合物组成。磺达肝癸钠是低分子量肝素的活性部位肝素抗凝特征戊糖片段的类似物，能可逆的与抗凝血酶(AT)结合，使AT抑制Xa的活性增大300倍，从而有效的抑制了凝血级联反应。很重要的一点：与依诺肝素不同，它不与血小板结合，不影响血小板功能及其聚集和凝血酶原时间，而这些正是导致依诺肝素出血风险的原因；它也不与血小板因子4(PF4)作用，临床罕有HIT发生。体外试验显示，即使在很高的药物浓度下，磺达肝癸钠也不会活化血小板，而依诺肝素在临床治疗浓度下可激活血小板。临床数据表明，在骨科手术，肺 栓塞和急性冠脉综合征等的抗栓治疗中，磺达肝癸钠疗效均不低于依诺肝素，出血相对危险降低50％。
虽然磺达肝癸钠临床表现出非常出色的疗效，但由于其结构复杂，合成路线长，合成难度大，生产成本高昂，限制了它的推广应用。US4818816、US20050080042等专利文献均详细地描述了各种制备磺达肝癸钠的方法，但是他们均涉及结构V所示的化合物，其中，还原端第二个糖环艾杜糖2位均有一酰基保护。这一结构的合成复杂，是影响磺达肝癸钠总合成路线效率和收率的主要原因，具体原因解释如下。
式V中，R及R1～R4为酰基，R11、R12为羧酸保护基，X、Y为N3或各种带保护基的氨基。
要得到结构V所示的化合物，必须获得艾杜糖4位羟基裸露的式VI所示化合物，通过其与三糖给体反应以得到式V所示化合物。
式VI中，R16、R17为酰基，NR15为N3或各种带保护基的氨基。
现有技术中一个典型的例子是采用如下所示的二糖与三糖反应，该反应使用满足式VI的二糖GH10与三糖给体DEF5反应得到了满足式V的化合物F2，而后再经F2继续反应得到磺达肝癸钠。
使用式VI所示的化合物与三糖反应来制备式V所示化合物，由于VI化合物中2’位羟基保护基的存在，使艾杜糖更多采取4C1构象，不利于糖苷化α型立体选择性，降低了该化合物的产率。
而且式VI所示4位羟基单独裸露的化合物很难合成。由于艾杜糖2，4位羟基性质较近，要获得艾杜糖4位羟基选择性裸露的二糖化合物VI，目前文献报道的方法有限，且均存在步骤繁琐，所用试剂昂贵，其中多步的合成条件工业生产困难等缺点。现有合成方法分为1)直接选择性保护2位羟基的方法，和2)通过保护基策略多步合成，实现4位羟基单独裸露的方法。
1)直接选择性保护2位羟基的方法述评如下：如文献Tetrahedron Letters 44(2003)7767-7770所述方法，通过优化的直接酰化方法，得到3个主要产物：4位特戊酰化产物，2位特戊酰化产物和2，4位双特戊酰化产物，比例依次为9∶6∶5。可见对2，4位羟基的反应选择性差。
目前较先进的方法是文献Eur.J.Org.Chem.2003，3603-3620所述方法，在Bu2SnO作用下对2，4位羟基选择性保护，主要生成2位乙酰基保护的产物，产率只有60％。将副产物通过柱层析分离后，脱酰基再在同样条件下选择性乙酰化，两步合并得产率才达75％。然而这个条件使用大量毒性大、有恶臭的Bu2SnO(要2.2当量)，使用苯为溶 剂，对环境造成大量污染，且产物复杂，纯化必须用柱层析，不适合放大生产。
2)通过保护基策略多步合成，实现4位羟基单独裸露的方法述评如下：如US4818816所述方法，艾杜糖单元通过1，2位原酸酯保护，再碱性水解脱去4位Ac，然后在4位上氯乙酰基保护，总收率47％得到化合物13。反应要使用TiBr4，2，4，6-三甲基吡啶等强腐蚀性，昂贵的试剂。随后，化合物13为给体进行糖苷化反应，再选择性脱去4位氯乙酰基，以40％收率(从化合物6计算)得到4OH裸露GH二糖，共6步，总产率18.8％。
另外以文献Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690和Bioorg.&Med.Chemistry Lett.，1991，1(2)，pp.95-98为代表所述方法有所改进，先得到GH二糖，碱性水解脱去酰基，苄叉保护艾杜糖4，6位羟基，其余羟基乙酰化保护。然后脱去4，6位苄叉，再经过选择性保护-脱保护反应，然后氧化6位羟基为甲酯，得到4位OH裸露GH二糖。共7步，总产率41％。
所以，通过既有方法合成满足式VI化合物的化合物VII，从葡萄糖出发，目前最优方法需要19步，产率仅0.5％。由此，直接导致了从 最初原料合成磺达肝癸钠步骤繁琐，产率低下。
而本发明方法优点在于，通过糖苷化方法获得GH二糖结构后，经过一步反应即可方便得到艾杜糖2，4位同时裸露的产物II；原料不需经过多步选择性保护操作获得，合成效率高，成本低。再利用本发明方法，可以实现高区域选择性(主要在4位发生反应)和高立体选择性(主要生成α型糖苷化产物)糖苷化反应，以良好的收率获得五糖，实现磺达肝癸钠高效合成。
其中R1为酰基或硅烷类保护基；R5、R6为苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基；R11选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基；其中，R1与R5、R6中任意一个不同时为硅烷类保护基；X选自N3或带保护基的氨基。
发明内容
本发明目的在于提供一种如式I所示的用于合成磺达肝癸钠的化合物(即中间体)，
其中，各单糖单元的类型以及内部键连的立体化学为D-葡萄糖-α-1，4-葡萄糖醛酸-β-1，4-D-葡萄糖-α-1，4-L-艾杜糖醛酸-α-1，4-D-葡萄糖，R1、R2、R3、R4各自独立地选自酰基或硅烷类保护基；R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立地选自苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类 保护基；R11、R12各自独立地选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基；其中，R1、R2、R3、R4中任意一个与R5、R6、R7、R8、R9、R10中任意一个不同时为硅烷类保护基；X、Y各自独立地选自N3或带保护基的氨基。
优选地，R1、R2、R3、R4各自独立地选自烷基酰基或芳基酰基；更优选地，R1为特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，R2、R3、R4各自独立地选自乙酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基。
优选地，R11、R12各自独立地选自甲基、乙基、苄基或PMB。
优选地，X、Y各自独立地选自N3、NH-Cbz或NPhth。
在本发明的一个实施例中，R1、R3为苯甲酰基；R2、R4为乙酰基；R5、R6、R7、R8、R9、R10为苄基；R11、R12为甲基；X、Y为N3。
本发明另一方面提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，该方法通过式II所示的二糖和式III所示的三糖通过糖苷化反应得到式I所示的化合物。
其中R1、R2、R3、R4各自独立地选自酰基或硅烷类保护基；R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立地选自苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基；R11、R12各自独立地选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基；其中，R1、R2、R3、R4中任意一个与R5、R6、R7、R8、R9、R10中任意一个不同时为硅烷类保护基；X、Y各自独立地选自N3或带保护基的氨基。
优选地，R1、R2、R3、R4各自独立地选自烷基酰基或芳基酰基； 更优选地，R1为特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，R2、R3、R4各自独立地选自乙酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基。
优选地，R11、R12各自独立地选自甲基、乙基、苄基或PMB。
优选地，X、Y各自独立地选自N3、NH-Cbz或NPhth。
在本发明的一个实施例中，R1、R3为苯甲酰基；R2、R4为乙酰基；R5、R6、R7、R8、R9、R10为苄基；R11、R12为甲基；X、Y为N3。
在上述糖苷化反应中，在式II所示的二糖与式III所示的三糖反应时，反应体系中式III所示的三糖浓度低于式II所示的二糖。
所述的反应在溶剂中进行，其加料顺序为将式II所示的二糖先加入溶剂中，然后将式III所示的三糖缓慢加入以保持溶剂中式III所示的三糖浓度保持低于式II所示的二糖，优选所述的溶剂为非极性溶剂所述的非极性溶剂为无水二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯。
所述反应在路易斯酸催化下进行。所述的路易斯酸可以是三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯或叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯。
具体而言，为提高上述糖苷化反应的选择性和产率，本发明的上述反应在加料顺序上采用“反加法”，即首先将路易斯酸促进剂和式II二糖加入溶剂中，而后滴入式III所示的三糖。三糖的滴入速度视反应需要而定，一般10min-60min内滴加完毕。该方法与将所需二糖与三糖都全部加入溶剂中的正常加料顺序完全不同。“反加法”使体系中式III所示的三糖给体的浓度保持在较低水平，从而能提高糖苷化反应的区域选择性(在4位)，并使2，4位同时糖苷化的杂质基本不生成。“反加法”提高了反应区域选择性和立体选择性，产率，大幅度降低了成本。
本发明还提供了一种用于制备式I所示化合物的式II所示化合物，其结构式如下：
其中R1为酰基或硅烷类保护基，优选烷基酰基或芳基酰基，更优 选特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，最优选苯甲酰基；R11选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基，优选甲基、乙基、苄基或PMB，最优选甲基；R5、R6为苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基，优选苄基；其中，R1与R5、R6中任意一个不同时为硅烷类保护基；X选自N3或带保护基的氨基，优选N3、NH-Cbz或NPhth，最优选N3。
在本发明的一个实施例中，R1为苯甲酰基；R5、R6为苄基；R11为甲基；X为N3。
本发明进一步提供了式II所示化合物的制备方法，其经由式IIa所示化合物脱除乙酰基制得；该反应在无水HCl-甲醇或乙醇溶液中进行，一步即可完成，产率可达90％。
其中R1为酰基或硅烷类保护基，优选烷基酰基或芳基酰基，更优选特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，最优选苯甲酰基；R5、R6为苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基，优选苄基；R11选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基，优选甲基、乙基、苄基或PMB，最优选甲基；其中，R1与R5、R6中任意一个不同时为硅烷类保护基；X选自N3或带保护基的氨基，优选N3、NH-Cbz或NPhth，最优选N3。
在本发明的一个实施例中，R1为苯甲酰基；R5、R6为苄基；R11为甲基；X为N3。
本发明另一方面提供了一种用于制备式II化合物的式IIa化合物，
其中R1为酰基或硅烷类保护基，优选烷基酰基或芳基酰基，更优选特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，最优选苯甲酰基；R5、R6为苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基，优选苄基；R11 选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基，优选甲基、乙基、苄基或PMB，最优选甲基；其中，R1与R5、R6中任意一个不同时为硅烷类保护基；X选自N3或带保护基的氨基，优选N3、NH-Cbz或NPhth，最优选N3。
在本发明的一个实施例中，R1为苯甲酰基；R5、R6为苄基；R11为甲基；X为N3。
本发明进一步提供了式IIa所示化合物的制备方法，其通过G1与H1的糖苷化反应制得：
其中R1为酰基或硅烷类保护基，优选烷基酰基或芳基酰基，更优选特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，最优选苯甲酰基；R5、R6为苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基，优选苄基；R11选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基，优选甲基、乙基、苄基或PMB，最优选甲基；其中，R1与R5、R6中任意一个不同时为硅烷类保护基；X选自N3或带保护基的氨基，优选N3、NH-Cbz或NPhth，最优选N3。
在本发明的一个实施例中，R1为苯甲酰基；R5、R6为苄基；R11为甲基；X为N3。
其中G1和H1可按现有技术文献公开的方法制得。
优选地，G1与H1的糖苷化反应在非极性有机溶剂中进行，可以是二氯甲烷、THF、甲基叔丁基醚、甲苯等；其反应温度-15～40℃，特别优选-5～5℃。
通常合成式IIa所示的α型艾杜糖苷的合成路线为先选择性脱去异头位Ac，然后与三氯乙腈反应生成三氯亚胺酯给体，再与醇反应得到alfa-型艾杜糖苷。共需三步，选择性脱去异头位Ac和制备三氯亚胺酯给体2步往往收率中等，使三步总收率较低(约50～60％)；本发明采用了直接糖苷化反应，一步以70％以上收率获得产品。
在本发明描述的直接糖苷化反应中，可以单独使用路易斯酸作为催化剂，一步以70％以上收率获得产品。该方法较已有技术的三步转化法具有缩短合成步骤，操作简便，产率提高的优点，未见有文献报道。
在该一步反应中，如果只本发明中使用路易斯酸作为催化剂，所用路易斯酸的用量是式G1所示化合物摩尔量的0.5～1.5倍，优选0.6～0.8倍。
进一步的研究我们发现，在该步反应中加入固体超强酸做催化剂，可以显著降低路易斯酸的使用量。本发明中当路易斯酸与固体超强酸同时使用，路易斯酸的摩尔量是式G1所示化合物摩尔量的0.1～0.5倍，优选0.2～0.3倍，固体超强酸的摩尔量是式G1所示化合物摩尔量的0.1～1倍，优选0.2～0.5倍。这一发明较前面所述“单独使用路易斯酸”方法的优点有三：1)由于TMSOTf、TESOTf等路易斯酸价格昂贵，使用量大，增加了生产成本，而本发明方法使路易斯酸用量减少至20～30％，降低了生产成本；2)路易斯酸用量的减少，也使得终止反应时可以使用较少碱性试剂，减少了酸碱中和的强放热和副反应，有效减少污染和减少了杂质生成。3)固体超强酸便宜易得，且可以过滤回收，大大降低了成本。
所述的固体超强酸，是指固体表面酸强度大于100％硫酸的固体酸，100％硫酸的酸强度用Hammett酸强度函数表示时，其酸强度为H。＝-11.9，酸强度H。＜-11.9的固体酸称为固体超强酸。本发明所使用的固体超强酸包括但不限于新鲜干燥处理的磷钨酸或磷钼酸，Nafion等；优选新鲜干燥处理的磷钨酸。
本发明还提供了一种磺达肝癸钠的制备方法，该方法先通过式II所示的二糖和式III所示的三糖反应得到式I所示的化合物，而后经式I所示的化合物进一步按本领域常规的方法反应得到磺达肝癸钠，参见(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690)。
下面的路线示例性的给出了从式I所示的化合物制备磺达肝癸钠的方法。从式I所示的化合物制备磺达肝癸钠可依如下线路进行：1)式I化合物与LiOH-H2O2反应，再与强碱NaOH作用，脱去R1、R2、R3、R4和R11、R12后生成化合物Ia，2)化合物Ia再与SO3-NMe3作用生成化合物Ib，3)化合物Ib再与Pd试剂催化氢化脱去R5、R6、R7、R8、R9、R10，同时还原叠氮生成化合物Pent4，4)化合物Pent4最后经氨基硫酸化反应，钠离子交换树脂交换后得到磺达肝癸钠。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X、Y 如权利要求1中定义；优选R1、R2、R3、R4各自独立地选自酰基，R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立地选自苄基或苯环上有取代的苄基，R11、R12各自独立地选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基，X、Y各自独立地选自N3或带保护基的氨基；更优选R1、R3为苯甲酰基；R2、R4为乙酰基；R5、R6、R7、R8、R9、R10为苄基；R11、R12为甲基；X、Y为N3。
本发明提供的关键化合物I，在合成磺达肝癸钠的应用上的优点在于：由化合物II通过区域选择性和立体选择性控制的糖苷化反应，直接获得在艾杜糖4位羟基选择性糖苷化α产物。由于化合物II中艾杜糖2’，4’位羟基同时裸露，不涉及艾杜糖2’，4’位羟基选择性保护基操 作的问题，其合成步骤比现有技术中式VI化合物大为简化(从葡萄糖出发，11步即可获得化合物II)，产率大为提高，且全路线适合工业放大生产。而且艾杜糖裸露2’位羟基，使得2’位位阻最小，利于艾杜糖采取1C4构象，使4’位羟基活性提高，且利于提高糖苷化反应的α型立体选择性。相应地，由于从起始物至化合物II然后合成化合物I的合成路线相对现有技术大为缩短，最终简化了磺达肝癸钠的整个合成过程，对于磺达肝癸钠的制备有重要意义。另外，由于在从化合物II合成化合物I的过程中采用“反加法”，同时实现了高区域选择性和高立体选择性糖苷化反应，大大提高了化合物I的产率，也使得最终产品的产率相应提高。
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，还特别优选含有1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基。
“烷基酰基”指“烷基-C(O)-”，其中烷基的定义如上所述。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、烷氧基、烷基、氰基、硝基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基。
“芳基酰基”指“芳基-C(O)-”，其中芳基的定义如上所述。
“苯环上有取代的苄基”以及“苯环上有取代的苯甲酰基”中所指的取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、烷氧基、烷基、氰基、硝基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基。
本发明所述的“带保护基的氨基”中所述“保护基”是本领域常用的 氨基保护基，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团，可以是例如t-Boc、CBz、Phth、BPoc、Tosy、Dde、DTPM等，优选CBz、Phth。
本发明所述的“硅烷类保护基”是本领域常见的一种保护基，可作为羟基保护基及羧酸保护基，参见：武钦佩，李善茂.保护基化学[M].北京：化学工业出版社，2007.中所述的硅烷类保护基。硅烷类保护基例如可以是(C1-8烷基或芳基)3硅烷基，如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等。
权利要求书和说明书中所使用的简称其含义见以下缩写表。
缩写表：
| AcO | 乙酰基 |
| Bn | 苄基 |
| BPoc | 2-联苯基-2-丙氧羰基 |
| Bz | 苯甲酰基 |
| CBz | 苄氧羰基 |
| Dde | 4，4-二甲基-2，6-二氧代环己叉基 |
| DTPM | (1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧代嘧啶-5-亚基)甲基 |
| Olm | 三氯亚胺酯 |
| PMB | 对甲氧基苄基醚 |
| Phth | 邻苯二甲酰基 |
| Piv | 特戊酰基 |
| t-Boc | 叔丁氧羰基 |
| TBS | 叔丁基二甲基硅基 |
| Tosy | 对甲苯磺酰基 |
| TMSOTf | 三甲基硅基三氟甲磺酸酯 |
| TESOTf | 三乙基硅基三氟甲磺酸酯 |
| TBSOTf | 叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯 |
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任 何方式限定本发明。
实施例1：
将8.5g(2.95mmol)磷钨酸在80℃，4mm汞柱真空下加热0.5h，真空下自然降温至40℃，通入N2，加入2.5g(5.8mmol)GBn(可使用Carbohydrate Research 2003，338，681-686所示合成化合物6类似的方法来制备得到)和3g(7.3mmol)HBz(可使用Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690第1674～1675页所示合成化合物10a类似的方法来制备得到)，无水无氧操作，N2下加入甲苯50ml，降温至-5℃，将TMSOTf0.2ml(1.1mmol)加入，保持0℃3h，随后保持温度＜15℃，反应过夜。降温至0℃，加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得3.51g GH-Bz，收率78％。ESI-MS(m/z)：800.36[M+Na+]。
实施例2：
将3.3g磷钨酸在80℃，4mm汞柱真空下加热0.5h，真空下自然降温至40℃，通入N2，加入2.5g(5.8mmol)GBn和3g(7.3mmol)HBz，无水无氧操作，N2下加入甲苯50ml，降温至-5℃，将TMSOTf0.31ml加入，保持0℃3h，随后保持温度＜15℃，反应过夜。降温至0℃，加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得3.2g GH-Bz，收率75％。ESI-MS(m/z)：800.36[M+Na+]。
实施例3：
N2下，2.5gGBn和3gHBz溶解于二氯甲烷50ml，降温至-5℃，将TMSOTf 0.7ml(3.8mmol)加入，保持0℃3h，随后保持温度＜15℃，反应过夜。降温至0℃，加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得3.1g GH-Bz，收率70％。ESI-MS(m/z)：800.36[M+Na+]。
实施例4：
N2下，2.5gGBn和3gHBz溶解于二氯甲烷50ml，降温至-5℃，将TMSOTf 0.63ml加入，保持0℃3h，随后保持温度＜15℃，反应过夜。降温至0℃，加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得3.0g GH-Bz，收率70％。ESI-MS 800.36[M+Na+]。
实施例5：
N2下，2.5gGBn和3gHBz溶解于二氯甲烷50ml，降温至-5℃，将TMSOTf 0.84ml加入，保持0℃3h，随后保持温度＜15℃，反应过夜。降温至0℃，加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得3.4g GH-Bz，收率75％。ESI-MS 800.36[M+Na+]。
实施例6：
将22g磷钨酸在80℃，4mm汞柱真空下加热0.5h，真空下自然降温至40℃，通入N2，加入2.5gGBn和3gHBz，无水无氧操作，N2下加入甲苯50ml，室温反应过夜。TLC显示仅有痕量产物生产(＜5％)。
实施例7：
N2下，2.5gGBn和3gHBz溶解于二氯甲烷50ml，降温至-5℃，将TMSOTf0.2ml加入，保持0℃3h，随后保持温度＜15℃，反应过夜。降温至0℃，加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得0.38g GH-Bz，收率10％。ESI-MS 800.36[M+Na+]。
实施例8：
将8gGH-Bz加入到110ml甲醇中，降温至0℃，滴入21ml 1N HCl-甲醇溶液，保持0℃反应30min，升高温度在20℃，过夜。将溶液旋干，柱纯化得4.6g GH1。ESI-MS(m/z)：716.24[M+Na+]。
实施例9：
将8gGH-Bz加入到110ml甲醇中，降温至0℃，滴入21ml 1N HCl-乙醇溶液，保持0℃反应30min，升高温度在20℃，过夜。将溶液旋干，柱纯化得4.2g GH1。ESI-MS(m/z)：716.24[M+Na+]。
实施例10：
“反加法”：DEF5可依文献Bio&Med.Chem.Lett.1991，1，99-102中合成化合物15和Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690第1676页所示合成化合物36类似的方法来制备得到。将TMSOTf、GH1溶于无水二氯甲烷中，加入活化的4A分子筛，充分搅拌-20℃下，中速滴入DEF5的无水二氯甲烷溶液(10min滴完)，自然升至室温，过夜。0℃下加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得白色固体。杂质β型产物与所需构型α型产物的比为1∶10。α型产物产率60％。在2位发生糖苷化的杂质与4位糖苷化产物比为1∶8。ESI-MS(m/z)：1829.69[M+Na+]，1845.71[M+K+]。
实施例11：
采用正常加料顺序，将GH1，DEF5溶于无水二氯甲烷中，加入活化的4A分子筛，充分搅拌-20℃下，滴入路易斯酸促进剂，自然升至室温，过夜。0℃下加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化。所需产物(4位糖苷化，α型产物)产率 
ESI-MS(m/z)：1829.69[M+Na+]。在2位发生糖苷化的杂质(ESI-MS(m/z)：1829.71[M+Na+])与4位糖苷化产物比为1∶1，同时还有2，4位同时糖苷化的杂质，产率8％(ESI-MS(m/z)：2941.11[M+Na+])。可见，常规加料顺序的反应，生成了较多2位糖苷化的杂质和2，4位同时糖苷化的杂质。
实施例12：
GH10与DEF5溶于无水二氯甲烷溶液中，加入活化的4A分子筛，-20℃下，将0.1当量TMSOTf的二氯甲烷溶液中速滴入，15分钟后自然升至室温，过夜。0℃下加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得白色固体。杂质β产物与所需构型α型产物的比为1∶3。α型产物产率48％。ESI-MS(m/z)：1910.68[M+H+]。
实施例13：
GH11与DEF5溶于无水二氯甲烷溶液中，加入活化的4A分子筛，-20℃下，将0.25当量TBSOTf的二氯甲烷溶液中速滴入，15分钟后自然升至室温，过夜。0℃下加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得白色固体。杂质β产物与所需构型α型产物的比为1∶7。α型产物产率52％。ESI-MS(m/z)：1870.72[M+Na+]。
实施例14-17详细说明了Pent 1经Pent 2、Pent 3、Pent 4然后得 到磺达肝癸钠的全过程，其路线如下：
实施例14：
-5℃下，将1.25M的LiOH(2mL)和4.5mL 30％H2O2滴入五糖Pent 1(162mg)的THF(9mL)溶液中，室温下反应16小时，0℃下加入5mL甲醇，4N NaOH溶液2.2mL，室温反应12小时。0℃下加入5％Na2SO34mL，0℃下用6M盐酸调节pH＝3，浓缩至1/3体积。用反相柱分离，甲醇上样，10％乙腈/水梯度淋洗至7/3，收得五糖Pent 2(84mg，65％)。ESI-MS：1508.70[M+Na+]，1524.60[M+K+]。
实施例15：
40mg Pent 2，188mg SO3·NMe3在1.7mL DMF中50℃反应16小 时，旋干，用DOWEX 50-WX4-Na+型柱(2.5×20cm)交换为钠盐，收集含糖产品组分，浓缩，Sephadex LH-20(2.5×120cm)甲醇∶氯仿＝1∶1洗脱，收集产品，得五糖Pent 3(48mg，91％)。ESI-MS(m/z)：(多电荷峰)628.1[M-3H]3-，635.1[M-4H+Na]3-，642.4[M-5H+2Na]3-，601.0[M-SO3-3H]3-，470.6[M-4H]4-，476.1[M-5H+Na]4-，calcd for C73H83N9O40S5：1885.33。
实施例16：
五糖Pent 3溶于7mL叔丁醇和3.5mL水，30mg 10％Pd/C常压氢化10小时，补加30mg 10％Pd/C，继续常压氢化10小时。过滤旋干，得无色糖浆Pent 4(26mg，100％)。ESI-MS(m/z)：(多电荷峰)412.6[M-3H]3-，428.7[M-4H+Na]3-，315.8[M-4H]4-，calcd for C31H53N3O40S5：1267.08。
实施例17：
五糖Pent 4溶于3mL水中，加入14mg SO3·py和14mg NaHCO3，在2、4、6小时时再等量各加入一批，最后再反应10小时。浓缩，用DOWEX50-WX4-Na+型柱(2.5×20cm)交换为钠盐，收集含糖产品组分，浓缩，Sephadex G-25，0.2NNaCl洗脱，收集含产品组分，浓缩，再在同一根柱上用水洗脱，脱盐得磺达肝癸钠(24mg，65％)。
1H-NMR(D2O，内标TSP)(500MHz)：D 5.60(H-1)，3.25(H-2)；E4.62(H-1)，3.41(H-2)；F 5.52(H-1)，3.44(H-2)；G 5.18(H-1)，4.29(H-2)；H5.02(H-1)，3.27(H-2).13C-NMR(75MHz)：D 100.9(C-1)，60.6(C-2)；E103.8(C-1)；F 99.1(C-1)，59.4(C-2)；G 102.2(C-1)；H 100.4(C-1)，60.4(C-2)，58.0(OMe)。
实施例18：
将0.5eq磷钨酸在80℃，4mm汞柱真空下加热0.5h，真空下自然降温至40℃，通入N2，加入GBn-2(可使用Carbohydrate Research 2003，338，681-686所示合成化合物6类似的方法来制备得到)和HBz-2(可使用Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690第1674～1675页所示合成化合物10a类似的方法来制备得到)，无水无氧操作，N2下加入甲苯，降温至-5℃，将0.2eq TESOTf加入，保持0℃3h，随后保持温度＜15℃，反应过夜。降温至0℃，加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得GH-Bz-2，收率75％。ESI-MS(m/z)：1054.34[M+Na+]。
实施例19：
将GH-Bz-2加入到甲醇中，降温至0℃，滴入1N HCl-甲醇溶液，保持0℃反应30min，升高温度在20℃，过夜。将溶液旋干，柱纯化得GH1-2。ESI-MS(m/z)：970.32[M+Na+]。
实施例20：
DEF5-2可依文献Bio&Med.Chem.Lett.1991，1，99-102中合成化合物15和Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690第1676页所示合成化合物36类似的方法来制备得到。将TESOTf、GH1-2溶于无水三氯甲烷中，加入活化的4A分子筛，充分搅拌-20℃下，中速滴入DEF5-2的无水三氯甲烷溶液(20min滴完)，自然升至室温，过夜。0℃下加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得白色固体。杂质β型产物与所需构型α型产物的比为1∶11。α型产物产率62％。在2位发生糖苷化的杂质与4位糖苷化产物比为1∶8。ESI-MS(m/z)：2476.75[M+Na+]。
实施例21：
-5℃下，将1.25M的LiOH和4.5mL 30％H2O2滴入五糖P1-2(220mg)的THF(9mL)溶液中，室温下反应16小时，0℃下加入5mL甲醇，4N NaOH溶液2.2mL，室温反应12小时。0℃下加入5％Na2SO34mL，0℃下用6M盐酸调节pH＝3，浓缩至1/3体积。用反相柱分离，甲醇上样，10％乙腈/水梯度淋洗至7/3，收得五糖Pent 2-2，收率62％)。ESI-MS：1994.54(M+Na+)。
实施例22：
将0.2eq磷钨酸在80℃，4mm汞柱真空下加热0.5h，真空下自然降温至40℃，通入N2，加入GBn-3(可使用Carbohydrate Research 2003，338，681-686所示合成化合物6类似的方法来制备得到)和HBz-3(可使用Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690第1674～1675页所示合成化合物10a类似的方法来制备得到)，无水无氧操作，N2下加入甲苯，降温至-5℃，将0.3eq TESOTf加入，保持0℃3h，随后保持温度＜15℃，反应过夜。降温至0℃，加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得GH-Bz-3，收率72％。ESI-MS(m/z)：1011.21[M+Na+]。
实施例23：
将GH-Bz-3加入到甲醇中，降温至0℃，滴入1N HCl-乙醇溶液，保持0℃反应30min，升高温度在20℃，过夜。将溶液旋干，柱纯化得GH1-3。ESI-MS(m/z)：927.19[M+Na+]。
实施例24：
DEF5-3可依文献Bio&Med.Chem.Lett.1991，1，99-102中合成化合物15和Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690第1676页所示合成化合物36类似的方法来制备得到。将叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯、GH1-3溶于无水四氢呋喃中，加入活化的4A分子筛，充分搅拌-20℃下，中速滴入DEF5-3的无水四氢呋喃溶液(60min滴完)，自然升至室温，过夜。0℃下加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得白色固体。杂质β型产物与所需构型α型产物的比为1∶10。α型产物产率65％。在2位发生糖苷化的杂质与4位糖苷化产物比为1∶9。ESI-MS(m/z)：2399.51[M+Na+]。
实施例25：
DEF5-3可依文献Bio&Med.Chem.Lett.1991，1，99-102中合成化合物15和Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690第1676页所示合成化合物36类似的方法来制备得到。将TMSOTf、GH1-3溶于无水甲基叔丁基醚中，加入活化的4A分子筛，充分搅拌-20℃下，中速滴入DEF5-3的无水甲基叔丁基醚溶液(45min滴完)，自然升至室温，过夜。0℃下加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得白色固体。杂质β型产物与所需构型α型产物的比为1∶10。α型产物产率65％。在2位发生糖苷化的杂质与4位糖苷化产物比为1∶9。ESI-MS(m/z)：2399.51 [M+Na+]。
实施例26：
DEF5-3可依文献Bio&Med.Chem.Lett.1991，1，99-102中合成化合物15和Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690第1676页所示合成化合物36类似的方法来制备得到。将TMSOTf、GH1-3溶于无水甲苯中，加入活化的4A分子筛，充分搅拌-20℃下，中速滴入DEF5-3的无水甲苯溶液(32min滴完)，自然升至室温，过夜。0℃下加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得白色固体。杂质β型产物与所需构型α型产物的比为1∶10。α型产物产率65％。在2位发生糖苷化的杂质与4位糖苷化产物比为1∶9。ESI-MS(m/z)：2399.51[M+Na+]。
实施例27
将8.5g(2.95mmo1)磷钨酸在80℃，4mm汞柱真空下加热0.5h，真空下自然降温至40℃，通入N2，加入5.8mmolGBn(可使用Carbohydrate Research 2003，338，681-686所示合成化合物6类似的方法来制备得到)和7.3mmol HBz-4(可使用Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690第1674～1675页所示合成化合物10a类似的方法来制备得到)，无水无氧操作，N2下加入甲苯50ml，降温至-5℃，将TMSOTf 1.1mmol加入，保持0℃3h，随后保持温度＜15℃，反应过夜。降温至0℃，加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化z，收率85％。ESI-MS(m/z)：810.32[M+Na+]。
实施例28：
DEF5可依文献Bio&Med.Chem.Lett.1991，1，99-102中合成化合物15和Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993.32.1671-1690第1676页所示合成化合物36类似的方法来制备得到。将TESOTf、GH1-4溶于无水三氯甲烷中，加入活化的4A分子筛，充分搅拌-20℃下，中速滴入DEF5-2的无水三氯甲烷溶液(15min滴完)，自然升至室温，过夜。0℃下加入三乙胺淬灭，过滤，柱纯化得白色固体。杂质β型产物与所需构型α型产物的比为1∶14。α型产物产率72％。在2位发生糖苷化的杂质与4位糖苷化产物比为1∶11。ESI-MS(m/z)：1838.75[M+Na+]。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (22)
1.一种式I所示的化合物，
其中，各单糖单元的类型以及内部键连的立体化学为D-葡萄糖-α-1，4-葡萄糖醛酸-β-1，4-D-葡萄糖-α-1，4-L-艾杜糖醛酸-α-1，4-D-葡萄糖，R1、R2、R3、R4各自独立地选自酰基或硅烷类保护基；R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立地选自苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基；R11、R12各自独立地选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基；其中R1、R2、R3、R4中任意一个与R5、R6、R7、R8、R9、R10中任意一个不同时为硅烷类保护基；X、Y各自独立地选自N3或带保护基的氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4各自独立地选自烷基酰基或芳基酰基；优选R1为特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，R2、R3、R4各自独立地选自乙酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R11、R12各自独立地选自甲基、乙基、苄基或PMB。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的化合物，其中X、Y各自独立地选自N3、NH-Cbz或NPhth。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R3为苯甲酰基；R2、R4为乙酰基；R5、R6、R7、R8、R9、R10为苄基；R11、R12为甲基；X、Y为N3。
6.一种制备根据权利要求1所述的式I所示的化合物的方法，其包括将式II所示的二糖和式III所示的三糖反应的步骤，
其中R1、R2、R3、R4各自独立地选自酰基或硅烷类保护基；R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立地选自苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基；R11、R12各自独立地选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基；其中，R1、R2、R3、R4中任意一个与R5、R6、R7、R8、R9、R10中任意一个不同时为硅烷类保护基；X、Y各自独立地选自N3或带保护基的氨基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中R1、R2、R3、R4各自独立地选自烷基酰基或芳基酰基；优选R1为特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，R2、R3、R4各自独立地选自乙酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中R11、R12各自独立地选自甲基、乙基、苄基或PMB。
9.根据权利要求6至8任意一项所述的方法，其中X、Y各自独立地选自N3、NH-Cbz或NPhth。
10.根据权利要求6至9任意一项所述的方法，其中R1、R3为苯甲酰基；R2、R4为乙酰基；R5、R6、R7、R8、R9、R10为苄基；R11、R12为甲基；X、Y为N3。
11.根据权利要求6至10任意一项所述的方法，其中在式II所示的二糖与式III所示的三糖反应时，反应体系中式III所示的三糖浓度低于式II所示的二糖。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的反应在溶剂中进行，其加料顺序为将式II所示的二糖先加入溶剂中，然后将式III所示的三糖缓慢加入以保持溶剂中式III所示的三糖浓度保持低于式II所示的二糖，优选所述的溶剂为非极性溶剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的非极性溶剂为无水二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯。
14.根据权利要求6至13任意一项所述的方法，其中所述反应在路易斯酸催化下进行，所述的路易斯酸优选是三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯或叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯。
15.一种式II所示的化合物，
其中R1为酰基或硅烷类保护基，优选烷基酰基或芳基酰基，更优选特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，最优选苯甲酰基；R5、R6为苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基，优选苄基；R11选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基，优选甲基、乙基、苄基或PMB，最优选甲基；其中，R1与R5、R6中任意一个不同时为硅烷类保护基；X选自N3或带保护基的氨基，优选N3、NH-Cbz或NPhth，最优选N3。
16.一种制备权利要求15所述的式II所示的化合物的方法，其包括式IIa所示化合物经脱除乙酰基得到式II所示的化合物的步骤，
其中R1为酰基或硅烷类保护基，优选烷基酰基或芳基酰基，更优选特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，最优选苯甲酰基；R5、R6为苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基，优选苄基；R11选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基，优选甲基、乙基、苄基或PMB，最优选甲基；其中，R1与R5、R6中任意一个不同时为硅烷类保护基；X选自N3或带保护基的氨基，优选N3、NH-Cbz或NPhth，最优选N3。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的脱除乙酰基的反应在无水HCl-甲醇或乙醇溶液中进行。
18.一种式IIa所示的化合物，
其中R1为酰基或硅烷类保护基，优选烷基酰基或芳基酰基，更优选特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，最优选苯甲酰基；R5、R6为苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基，优选苄基；R11选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基，优选甲基、乙基、苄基或PMB，最优选甲基；其中，R1与R5、R6中任意一个不同时为硅烷类保护基；X选自N3或带保护基的氨基，优选N3、NH-Cbz或NPhth，最优选N3。
19.一种制备权利要求18所述的式IIa所示的化合物的方法，其包括将式G1化合物与式H1化合物反应的步骤，
其中R1为酰基或硅烷类保护基，优选烷基酰基或芳基酰基，更优选特戊酰基、苯甲酰基或苯环上有取代的苯甲酰基，最优选苯甲酰基；R5、R6为苄基或苯环上有取代的苄基或硅烷类保护基，优选苄基；R11选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基，优选甲基、乙基、苄基或PMB，最优选甲基；其中，R1与R5、R6中任意一个不同时为硅烷类保护基；X选自N3或带保护基的氨基，优选N3、NH-Cbz或NPhth，最优选N3。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述反应使用路易斯酸催化，所述的路易斯酸优选为三甲基硅基三氟甲磺酸酯或三乙基硅基三氟甲磺酸酯。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述反应同时使用路易斯酸和固体超强酸作为催化剂，所述的固体超强酸优选为磷钨酸。
22.一种制备磺达肝癸钠的方法，其包括如下步骤：
1)由式I所述化合物制各得到Ia化合物，
2)由Ia化合物制备得到Ib化合物，
3)由Ib化合物制备得到Pent 4化合物，
4)由Pent 4化合物制备得到磺达肝癸钠，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X、Y如权利要求1中定义；优选R1、R2、R3、R4各自独立地选自酰基，R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立地选自苄基或苯环上有取代的苄基，R11、R12各自独立地选自烷基、苄基或苯环上有取代的苄基，X、Y各自独立地选自N3或带保护基的氨基；更优选R1、R3为苯甲酰基，R2、R4为乙酰基，R5、R6、R7、R8、R9、R10为苄基，R11、R12为甲基，X、Y为N3。
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