CN104926898A - 一种基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法。以全乙酰糖为糖基供体与糖基受体4-甲基伞形酮在以二氯甲烷或1,2-二氯乙烷为溶剂、路易斯酸三氟化硼乙醚和有机碱三乙胺或吡啶共同作用、室温或加热条件下进行糖苷化反应，然后脱除保护基而得到多种基于4-甲基伞形酮的糖苷，包括4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷、4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃木糖苷、4-甲基伞形酮基-β-D-呋喃核糖苷、4-甲基伞形酮基-α-D-吡喃半乳糖苷、4-甲基伞形酮基-α-D-吡喃甘露糖苷。该方法比较简便、能生成β或α单一构型目标物，并且糖苷化反应产率可达17％～93％。

Description

一种基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法。
背景技术：
基于强荧光物4-甲基伞形酮(4-MU；7-羟基-4-甲基香豆素)的糖苷可作为糖苷酶底物，可用于对相应糖苷酶活性的分析和以相应特异性糖苷酶为重要指示物的微生物学检测、人类疾病诊断等研究。例如4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷在微生物检测中常用于检测水样中的大肠杆菌(Int.J.Food Microbiol.,2000,60,205–218；J.Appl.Microbiol.,2006,101,977–985)、4-甲基伞形酮基-α-D-吡喃甘露糖苷可用作人类α-甘露糖苷贮积症有效而可靠的诊断试剂(分子诊断与治疗杂志,2013,5,261-267)等。常见的糖苷酶有β-D-葡萄糖醛酸苷酶、β-D-半乳糖苷酶、β-D-葡萄糖苷酶、β-D-甘露糖苷酶、β-D-木糖苷酶、α-D-半乳糖苷酶、α-D-葡萄糖苷酶、α-D-甘露糖苷酶等，而针对它们并基于伞形酮或其取代物的相应的荧光底物的合成研究已见有报道，所采用的合成方法则不尽相同，通常采用乙酰卤代糖作为糖基供体，然后在碱性条件下进行糖苷化反应，最后脱除保护基。例如：对伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷钠盐的合成，如反应式1(伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷钠盐的合成)(Drug Metab.Dispos.,1995,23,869-874)所示。
对6-氯-4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷的合成，如反应式2(6-氯-4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷的合成)(J.Appl.Microbiol.,2006,101,977-985)所示。
对4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成，如反应式3(4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成)(Biochem.J.,1956,63,39-44)所示；而对4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃半乳糖苷和4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃木糖苷的合成(糖苷化反应产率仅为35％)，其方法也基本一致(J.Org.Chem.,1962,27,1074-1075；Naturwissenschaften,1965,52,661)。
对4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃呋喃核糖苷的合成，如反应式4(4-甲基伞形酮基-β-D-呋喃核糖苷的合成)(US 20010019823A1)所示。
对4-甲基伞形酮基-α-D-吡喃甘露糖苷的合成，其糖苷化反应方法包括：采用全乙酰甘露糖作为糖基供体，然后在减压熔融条件下进行(Carbohydr.Res.,1970,12,277-280)；采用乙酰卤代甘露糖作为糖基供体，然后在干燥六甲基磷酰三胺中反应数天(如反应式5所示)。而在对4-甲基伞形酮基-α-D-吡喃半乳糖苷的合成时，其采用乙酰氯代半乳糖作为糖基供体，然后在干燥六甲基磷酰三胺中反应数天的糖苷化方法时，糖苷化产率为47％。当用β构型的全乙酰基葡萄糖、β构型的全乙酰基半乳糖分别与4-甲基伞形酮在ZnCl2/二甲苯/沸腾条件下进行糖苷化反应时，则均同时得到α和β两种构型的吡喃式混合产物，并且产率都很低(分别为：10％α和15％β、6％α和14％β)；当用β构型的全乙酰基葡萄糖、β构型的全乙酰基半乳糖分别与三甲基硅醚化的4-甲基伞形酮在SnCl4/苯/加热回流条件下进行糖苷化反应时，则也均同时得到α和β两种构型的吡喃式混合产物，并且产率也都很低(分别为：15％α和3％β、15％α和4％β)(Carbohydr.Res.,1978,65,23-33)。
对4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷的合成，除了上述用乙酰卤代糖作糖基供体的方法外，还有用三氯乙酰亚胺酯式糖基供体(即Schmidt法)来合成(如反应式6所示，J.Chem.Res.(S),1997,370-371；Carbohydr.Res.,2005,340,2077-2085)和将4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷间接或直接氧化而实现(如反应式7所示，Synlett,2007,649-651。图式8，Nature,1956,178,589-590；Carbohydr.Res.,1978,65,23-33)。
综观上述基于伞形酮的糖苷合成报道，我们可以发现这些方法特别显著的特征是要么前体物(如反应式7和反应式8中的4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷)或者糖基供体(如乙酰卤代糖，其需由相应的全乙酰糖合成而来等)来源不易，要么合成的立体选择性差而同时得到α和β两种构型的混合物，另外有些还伴随反应产率低(如反应式1中糖苷化反应产率仅11％等)、反应时间太长(如反应式2中糖苷化反应需3天等)等缺点。
发明内容：
本发明的目的是提供一种比较简便、具有立体选择性、糖苷化反应产率相对较高的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法。本发明的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法能够合成4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷(1)、4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷(2)、4-甲基伞形酮基-α-D-吡喃半乳糖苷(3)、4-甲基伞形酮基-α-D-吡喃甘露糖苷(4)、4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃木糖苷(5)、4-甲基伞形酮基-β-D-呋喃核糖苷(6)，结构式分别如下所示：
本发明的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)、糖苷化反应：在干燥环境或保护气保护下向含4-甲基伞形酮(4-MU)和全乙酰糖的反应溶剂中，依次加入碱催化剂和酸催化剂，于室温或加热下搅拌反应，然后稀释、中止反应，接着洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离，将所得到的目标物分离液去除溶剂后重结晶，干燥后得到白色粉末产物，或者将浓缩所得粗产物不经过柱层析，而经过多次重结晶后，干燥即可得到纯的结晶产物；
(B)、脱保护基反应：将步骤(A)得到的白色粉末产物或结晶产物于无水甲醇中在催化量的KOH催化下进行甲醇醇解脱除乙酰保护基，室温下反应，然后调节pH值至7.5～8.0，过滤，洗涤至滤液不显荧光为止，干燥后即得到基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷；其中，当步骤(A)产物为4′-甲基伞形酮基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯时，用氢氧化钡作为催化剂和缚酸剂，在甲醇和水的悬浊液中进行催化反应，在冰水浴下脱除保护基，得到钡盐形式的目标物，调节pH值至7.5～8.0，抽滤、洗涤并重结晶，再置于冰冷的甲醇中，然后加入与钡盐形式的目标物等摩尔量的草酸搅拌反应，过滤，将滤液去除溶剂，加入无水乙醚搅拌，过滤，冷丙酮洗涤，干燥后即得到基于4-甲基伞形酮的4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷。
步骤(A)中所述的保护气，优选为氩气。
步骤(A)中所述的全乙酰糖，优选为单纯β构型体、单纯α构型体或β和α两种构型体混合物，其相对于4-MU的投料摩尔当量为0.5～2.0。
进一步，所述的全乙酰糖为1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯、β-D-吡喃葡萄糖五乙酸酯、β-D-吡喃半乳糖五乙酸酯、α-D-吡喃葡萄糖五乙酸酯、α/β-D-吡喃甘露糖五乙酸酯混合物、β-D-吡喃木糖四乙酸酯或β-D-呋喃核糖四乙酸酯。
步骤(A)中所述的反应溶剂，优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
步骤(A)中所述的碱催化剂，优选为三乙胺或吡啶，其相对于4-MU的投料摩尔当量为1.0～4.5；所述的酸催化剂，优选为路易斯酸三氟化硼乙醚(BF3.OEt2)，其相对于4-MU的投料摩尔当量为5.0～15.0或相对于全乙酰糖的投料摩尔当量为6.25～15.0。
步骤(A)所述的加热，优选，加热到60℃；所述的搅拌反应，优选，时间为1～72h。
步骤(A)所述的快速柱层析分离，优选为200～300目硅胶，用石油醚II/乙酸乙酯-5/2洗脱。
步骤(B)所述的氢氧化钡，优选，其相对于步骤(A)的糖苷化反应产物的投料摩尔当量为3。
在本发明中，糖苷化反应时，所用的糖基受体为具有强荧光性的4-甲基伞形酮(4-MU)，糖基供体为相对更容易获得的全乙酰糖，其可以是单纯β构型体，也可以是β和α两种构型混合物，而使用单纯α构型体时也可获得一定的反应产率，其相对于4-MU的投料摩尔当量为0.5～2.0；所用催化剂酸为路易斯酸三氟化硼乙醚(BF3.OEt2)，其相对于4-MU的投料摩尔当量为5.0～15.0；所用碱为三乙胺或吡啶，其相对于4-MU的投料摩尔当量为1.0～4.5，其如果不加，则糖苷化反应难以或不发生，并且加入量相对于4-MU适宜大于1.0摩尔当量；反应溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；反应温度为室温或加热，室温比较适宜于木糖苷和呋喃核糖苷的合成；反应时间为1h至72h；反应氛围适宜为干燥或保护气(如氩气)保护；所得的产物为单一的β构型或α构型，其根据糖基供体的种类不同而不同。由此得到的产物包括：4′-甲基伞形酮基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯、4′-甲基伞形酮基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、4′-甲基伞形酮基-2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖苷、4′-甲基伞形酮基-2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷、4′-甲基伞形酮基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃木糖苷、4′-甲基伞形酮基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷。
在脱保护基反应时，产物除了4′-甲基伞形酮基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯外，均可于催化量的KOH催化下进行甲醇醇解脱除乙酰保护基，这种脱除乙酰保护基的方法比较常见；但4′-甲基伞形酮基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯的脱除保护基比较特别，若仅用醇解，则其糖基上的羧酸甲酯基难以脱除保护基，而完全脱除保护基后，还需要小心酸化，常见的处理方法是：在完全水解脱除保护基而得到钠盐形式目标物的含水反应混合物中，直接加入氢型阳离子交换树脂酸化和除盐，过滤，旋蒸去除溶剂得到粗酸式目标物。这样的处理方法的一大缺点是：去除所含的水比较困难，特别是反应规模放大后，而且容易得到含水合的酸式目标物(稳定性比无水目标物的差而相对更难保质)。而本发明的处理办法是：用氢氧化钡(如Ba(OH)2.H2O)作催化剂和缚酸剂，其相对于产物的投入量为约3摩尔当量，反应溶剂为甲醇与水的混合液，在冰水浴下反应脱除保护基，得到钡盐形式的目标物，将其分离并干燥后，再置于冰冷的甲醇中，然后加入等摩尔当量的草酸(如H2C2O4.2H2O)来酸化和脱盐、过滤，滤液很容易被旋蒸至干而获得无水的酸式目标物。
本发明基于强荧光性4-甲基伞形酮(4-MU；7-羟基-4-甲基香豆素)的糖苷能作为糖苷酶底物，可用于对相应糖苷酶活性的分析和以相应特异性糖苷酶为重要指示物的微生物学检测、人类疾病诊断等研究。
使用本发明的方法得到的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷，其和现有技术相比所达到的技术效果如表1所示。
表1.本发明与现有技术相比所具有的技术效果
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
糖苷化反应：
实施例1：
向氩气保护下的含4-MU(0.264g,1.50mmol,1.0e.q.)和1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯(0.376g,1.00mmol,0.67e.q.)的干燥CH2Cl2(3ml)悬浊液中，依次加入干燥Et3N(525μL,3.75mmol,2.5e.q.)、BF3.OEt2(1287μL,10.00mmol,6.7e.q.)，于室温下搅拌反应72h，然后加入3ml CH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离(200～300目硅胶，用石油醚Ⅱ/乙酸乙酯＝5/2洗脱)，将所得的目标物分离液旋蒸去除溶剂后，用无水乙醚重结晶，干燥后得到白色粉末0.084g(产率为17％，标注为化合物7，其结构如式7所示)。
实施例2：
向氩气保护下的含4-MU(0.264g,1.50mmol,1.0e.q.)和1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯(0.376g,1.00mmol,0.67e.q.)的干燥ClCH2CH2Cl(3ml)悬浊液中，依次加入干燥Et3N(525μL,3.75mmol,2.5e.q.)、BF3.OEt2(1287μL,10.00mmol,6.7e.q.)，于60℃下搅拌反应5h，然后加入3ml CH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离(200～300目硅胶，用石油醚Ⅱ/乙酸乙酯＝5/2洗脱)，将所得的目标物分离液旋蒸去除溶剂后，用无水乙醚重结晶，干燥后得到白色粉末0.082g(产率为17％，标注为化合物7，其结构如式7所示)。
实施例3：
向氩气保护下的含4-MU(0.352g,2.00mmol,1.0e.q.)和1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯(0.376g,1.00mmol,0.50e.q.)的干燥ClCH2CH2Cl(3ml)悬浊液中，依次加入干燥Et3N(280μL,2.00mmol,1.0e.q.)、BF3.OEt2(1287μL,10.00mmol,6.7e.q.)，于加热回流下搅拌反应5h，然后加入3ml CH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离(200～300目硅胶，用石油醚Ⅱ/乙酸乙酯＝5/2洗脱)，将所得的目标物分离液旋蒸去除溶剂后，用无水乙醚重结晶，干燥后得到白色粉末0.088g(产率为18％，标注为化合物7，其结构如式7所示)。
实施例4：
向氩气保护下的含4-MU(0.264g,1.50mmol,1.0e.q.)和1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯(0.376g,1.00mmol,0.67e.q.)的干燥ClCH2CH2Cl(3ml)悬浊液中，加入BF3.OEt2(1287μL,10.00mmol,6.7e.q.)，于60～70℃下搅拌反应5h、10h时，分别用TLC监测，均未发现有目标物生成化合物7。
实施例5：
向氩气保护下的含4-MU(0.176g,1.00mmol,1.0e.q.)和1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯(0.565g,1.50mmol,1.5e.q.)的干燥ClCH2CH2Cl(3ml)悬浊液中，依次加入干燥吡啶(162μL,2.00mmol,2.0e.q.)、BF3.OEt2(1287μL,10.00mmol,10.0e.q.)，于60℃下搅拌反应5h，然后加入3mlCH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离(200～300目硅胶，用石油醚Ⅱ/乙酸乙酯＝5/2洗脱)，将所得的目标物分离液旋蒸去除溶剂后，用无水乙醚重结晶，干燥后得到白色粉末0.114g(产率为23％，标注为化合物7，其结构如式7所示)。
实施例6：
向氩气保护下的含4-MU(0.176g,1.00mmol,1.0e.q.)和1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯(0.565g,1.50mmol,1.5e.q.)的干燥ClCH2CH2Cl(3ml)悬浊液中，依次加入干燥吡啶(243μL,3.00mmol,3.0e.q.)、BF3.OEt2(1931μL,15.00mmol,15.0e.q.)，于60℃下搅拌反应10h，然后加入3ml CH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离(200～300目硅胶，用石油醚Ⅱ/乙酸乙酯＝5/2洗脱)，将所得的目标物分离液旋蒸去除溶剂后，用无水乙醚重结晶，干燥后得到白色粉末0.094g(产率为19％，标注为化合物7，其结构如式7所示)。
实施例7：
向氩气保护下的含4-MU(0.176g,1.00mmol,1.0e.q.)和1,2,3,4-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯(0.565g,1.50mmol,1.5e.q.)的干燥ClCH2CH2Cl(3ml)悬浊液中，依次加入干燥吡啶(162μL,2.00mmol,2.0e.q.)、BF3.OEt2(1287μL,10.00mmol,10.0e.q.)，于60℃下搅拌反应5h，然后加入3mlCH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离(200～300目硅胶，用石油醚Ⅱ/乙酸乙酯＝5/2洗脱)，将所得的目标物分离液旋蒸去除溶剂后，用无水乙醚重结晶，干燥后得到白色粉末0.110g(产率为22％，标注为化合物7，其结构如式7所示)。
实施例8：
向氩气保护下的含4-MU(0.176g,1.00mmol,1.0e.q.)和β-D-吡喃葡萄糖五乙酸酯(0.781g,2.00mmol,2.0e.q.)的干燥ClCH2CH2Cl(3ml)悬浊液中，依次加入干燥吡啶(364μL,4.50mmol,4.5e.q.)、BF3.OEt2(1609μL,12.50mmol,12.5e.q.)，于60℃下搅拌反应5h，然后加入3ml CH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离(200～300目硅胶，用石油醚Ⅱ/乙酸乙酯＝5/2洗脱)，将所得的目标物分离液旋蒸去除溶剂后，用无水乙醚重结晶，干燥后得到白色粉末0.212g(产率为42％，标注为化合物8，其结构如式8所示)。
实施例9：
向氩气保护下的含4-MU(0.176g,1.00mmol,1.0e.q.)和β-D-吡喃葡萄糖五乙酸酯(0.781g,2.00mmol,2.0e.q.)的干燥ClCH2CH2Cl(3ml)悬浊液中，加入三氟化硼乙醚(1609μL,12.50mmol,12.5e.q.)，于60～70℃下搅拌反应5h、10h时，分别用TLC监测，均未发现有目标物生成化合物8。
实施例10：
向氩气保护下的含4-MU(0.176g,1.00mmol,1.0e.q.)和α-D-吡喃葡萄糖五乙酸酯(0.781g,2.00mmol,2.0e.q.)的干燥ClCH2CH2Cl(3ml)悬浊液中，依次加入干燥吡啶(202μL,2.50mmol,2.5e.q.)、BF3.OEt2(1609μL,12.50mmol,12.5e.q.)，于60℃下搅拌反应5h，然后加入3ml CH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离(200～300目硅胶，用石油醚Ⅱ/乙酸乙酯＝5/2洗脱)，将所得的目标物分离液旋蒸去除溶剂后，用无水乙醚重结晶，干燥后得到白色粉末0.019g(产率为4％，标注为化合物8，其结构如式8所示)。
实施例11：
向氩气保护下的含4-MU(0.352g,2.00mmol,1.0e.q.)和β-D-吡喃半乳糖五乙酸酯(1.562g,4.00mmol,2.0e.q.)的干燥ClCH2CH2Cl(6ml)悬浊液中，依次加入干燥Et3N(700μL,5.00mmol,2.5e.q.)、BF3.OEt2(3218μL,25.00mmol,12.5e.q.)，于60℃下搅拌反应5h，然后加入6ml CH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离(200～300目硅胶，用石油醚Ⅱ/乙酸乙酯＝5/2洗脱)，将所得的目标物分离液旋蒸去除溶剂后，加入无水乙醚搅拌，过滤，再用无水乙醇重结晶，干燥后得到白色粉末0.548g(产率为54％，标注为化合物9，其结构如式9所示)。
实施例12：
向氩气保护下的含4-MU(1.057g,6.00mmol,1.0e.q.)和α/β-D-吡喃甘露糖五乙酸酯混合物(1.171g,3.00mmol,0.5e.q.)的干燥ClCH2CH2Cl(9ml)悬浊液中，依次加入干燥吡啶(728μL,9.00mmol,1.5e.q.)、BF3.OEt2(5792μL,45.00mmol,7.5e.q.)，于60℃下搅拌反应5h，然后加入9mlCH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相旋蒸去除溶剂，接着用无水乙醇重结晶三次，干燥后得到白而泛点黄的针状晶体0.899g(产率为59％，标注为化合物10，其结构如式10所示)。
实施例13：
向氩气保护下的含4-MU(0.352g,2.00mmol,1.0e.q.)和β-D-吡喃木糖四乙酸酯(1.273g,4.00mmol,2.0e.q.)的干燥CH2Cl2(6ml)悬浊液中，依次加入干燥Et3N(700μL,5.00mmol,2.5e.q.)、BF3.OEt2(3218μL,25.00mmol,12.5e.q.)，于室温下搅拌反应5h，然后加入6ml CH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离(200～300目硅胶，用石油醚Ⅱ/乙酸乙酯＝5/2洗脱)，将所得的目标物分离液旋蒸去除溶剂后，加入无水乙醚搅拌，过滤，再用无水乙醇重结晶，干燥后得到白色粉末0.633g(产率为73％，标注为化合物11，其结构如式11所示)。
实施例14：
向氩气保护下的含4-MU(0.705g,4.00mmol,1.0e.q.)和β-D-呋喃核糖四乙酸酯(0.637g,2.00mmol,0.5e.q.)的干燥CH2Cl2(6ml)悬浊液中，依次加入干燥Et3N(700μL,5.00mmol,1.25e.q.)、BF3.OEt2(3218μL,25.00mmol,6.25e.q.)，于室温下搅拌反应6h，然后加入6ml CH2Cl2稀释，再用Na2CO3溶液或饱和NaHCO3溶液中止反应，接着用稀NaOH溶液洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离(200～300目硅胶，用石油醚Ⅱ/乙酸乙酯＝5/2洗脱)，将所得的目标物分离液旋蒸去除溶剂后，得到无色粘稠物0.804g(产率为93％，标注为化合物12，其结构如式12所示)。
对上述实施例中所得到的化合物7～12做核磁共振得出如下数据：
化合物7：m.p.187–190℃. 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.55(d,J5′,6′＝9.4Hz,1H,H-5′)；6.97–6.93(m,2H,H-6′,H-8′)；6.22(s,1H,H-3′)；5.43–5.24(m,4H,H-1,H-2,H-3,H-4)；4.30–4.19(m,1H,H-5)；3.76(s,3H,CO2Me),2.43(s,3H,Me′)；2.09,2.08,2.09(3×s,9H,3×OAc).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.02,169.37,169.19(3×OAc)；166.62(C-6)；160.79(C-2′)；159.02(C-7′)；154.74(C-8a′)；152.22(C-4′)；125.80(C-5′)；115.65(C-3′)；113.89(C-4a′)；113.22(C-6′)；104.15(C-8′)；98.26(C-1)；72.56(C-5)；71.61(C-2)；70.79(C-3)；68.88(C-4)；53.09(CO2Me)；20.60,20.60,20.50(3×OAc)；18.69(C-Me′).
化合物8：m.p.142–143℃. 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.54(d,J5′,6′＝8.6Hz,1H,H-5′)；6.98–6.93(m,2H,H-6′,H-8′)；6.22(d,J3′,Me′＝1.0Hz,1H,H-3′)；5.35–5.16(m,4H,H-1,H-2,H-3,H-4)；4.35–4.18(m,2H,H-6a,H-6b)；3.93(dddd,J＝7.4,5.5,1.7Hz,1H,H-5)；2.43(d,J3′,Me′＝0.9Hz,3H,Me′)；2.14,2.09,2.09,2.06(4×s,12H,4×OAc).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.61,170.17,169.41,169.26(4×OAc)；160.74(C-2′)；159.17(C-7′)；154.82(C-8a′)；152.19(C-4′)；125.74(C-5′)；115.51(C-3′)；113.98(C-4a′)；113.19(C-6′)；103.93(C-8′)；98.33(C-1)；72.55,72.40,70.92,68.06,61.80(C-2,C-3,C-4,C-5,C-6)；20.71,20.62,20.59,20.59(4×OAc)；18.69(C-Me′).
化合物9：m.p.176–180℃. 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.56(d,J5′,6′＝8.7Hz,1H,H-5′)；7.15–6.94(m,2H,H-6′,H-8′)；6.21(s,1H,H-3′)；5.85(d,J1,2＝3.1Hz,1H,H-1)；5.66–5.47(m,2H)；5.32(dd,J＝10.6,2.7Hz,1H)；4.30(t,J＝6.4Hz,1H)；4.16–4.05(m,2H)；2.43(s,3H,Me′)；2.20(d,J＝1.7Hz,3H,OAc)；2.10(d,J＝1.6Hz,3H,OAc)；2.05(d,J＝1.8Hz,3H,OAc)；1.97(d,J＝2.0Hz,3H,OAc).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.36,170.31,170.14,170.06(4×OAc)；160.81(C-2′)；158.90(C-7′)；154.86(C-8a′)；152.13(C-4′)；125.79(C-5′)；115.45(C-3′)；113.54(C-4a′)；113.20(C-6′)；104.59(C-8′)；95.04(C-1)；67.60,67.52,67.51,67.32,61.30(C-2,C-3,C-4,C-5,C-6)；20.73,20.68,20.64,20.57(4×OAc)；18.70(C-Me′).
化合物10：m.p.161.5–163.5℃. 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.56(d,J5′,6′＝8.8Hz,1H,H-5′)；7.13(d,J6′,8′＝2.3Hz,1H,H-8′)；7.04(dd,J5′,6′＝8.8,J6′,8′＝2.3Hz,1H,H-6′)；6.21(s,1H,H-3′)；5.63–5.34(m,4H,H-1,H-2,H-3,H-4)；4.30(dd,J＝12.7,6.0Hz,1H),4.06(dd,J＝10.3,4.5Hz,2H)；2.43(s,3H,Me′)；2.24(s,3H,OAc)；2.07,2.06,2.06(3×s,9H,3×OAc).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ170.48,169.94,169.93,169.63(4×OAc)；160.73(C-2′)；158.10(C-7′)；154.81(C-8a′)；152.14(C-4′)；125.81(C-5′)；115.44(C-3′)；113.40(C-4a′)；113.19(C-6′)；104.29(C-8′)；95.84(C-1)；69.49,68.99,68.62,65.68,61.98(C-2,C-3,C-4,C-5,C-6)；20.85,20.67,20.65,20.62(4×OAc)；18.66(C-Me′).
化合物11：m.p.148–153℃. 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.53(d,J5′,6′＝8.5Hz,1H,H-5′)；7.01–6.89(m,2H,H-6′,H-8′)；6.19(d,J3′,Me′＝1.1Hz,1H,H-3′)；5.31–5.16(m,3H,H-1,H-2,H-3)；5.02(td,J＝7.1,4.6Hz,1H,H-4)；4.23(dd,J＝12.2,4.5Hz,1H,H-5a)；3.60(dd,J＝12.2,7.3Hz,1H,H-5b)；2.41(d,J3′,Me′＝1.1Hz,3H,Me′)；2.11,2.11,2.11(3×s,9H,3×OAc).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ169.84,169.83,169.36(3×OAc)；160.88(C-2′)；158.99(C-7′)；154.83(C-8a′)；152.22(C-4′)；125.76(C-5′)；115.36(C-3′)；113.59(C-4a′)；113.08(C-6′)；104.18(C-8′)；97.77(C-1)；70.15,69.59,68.09,61.81(C-2,C-3,C-4,C-5)；20.80,20.75,20.71(3×OAc)；18.70(C-Me′).
化合物12：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(d,J＝8.7Hz,1H,H-5′)；6.97–6.81(m,2H,H-6′,H-8′)；6.10(s,1H,H-3′)；5.63(s,1H,H-1)；5.51–5.38(m,2H)；4.34(ddd,J＝15.6,10.6,4.1Hz,2H)；3.98(dd,J＝12.1,4.7Hz,1H)；2.33(s,3H,Me′)；2.07(2×s,6H,2×OAc)；1.87(s,3H,OAc).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.38,169.71,169.53(3×OAc)；160.91(C-2′)；158.65(C-7′)；154.71(C-8a′)；152.37(C-4′)；125.73(C-5′)；114.88(C-3′)；113.18(C-4a′)；112.72(C-6′)；103.85(C-8′)；102.83(C-1)；79.52,74.71,70.65,63.14(C-2,C-3,C-4,C-5)；20.57,20.52,20.46(3×OAc)；18.60(C-Me′).
脱保护基反应：
实施例15：
向冰水浴冷却和氩气保护下的含Ba(OH)2.H2O(0.142g,0.75mmol,3e.q.)的甲醇(6ml)-水(2.4ml)悬浊液中一次性地加入上述所得的化合物7(0.123g,0.25mmol)，于0℃下搅拌反应4h，然后小心加入冰乙酸调pH至7.5～8.0，抽滤，甲醇洗涤，再用甲醇重结晶，接着置于5ml冰冷甲醇中，一次性地加入等摩尔当量的H2C2O4.2H2O，于0℃下搅拌0.5h，然后过滤，将滤液旋蒸去除溶剂，加入无水乙醚搅拌，过滤，少量冷丙酮洗涤，干燥后得到白色粉末0.042g，为4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷(产率为47％，标注为化合物1)。
实施例16：
将上述所得化合物8(0.100g,0.20mmol)置于3ml无水甲醇中，搅拌下加入1mol/L KOH甲醇液(40μL,0.2e.q.)，室温下反应1h，然后小心加入冰乙酸调pH至7.5～8.0，适当浓缩后过滤，冷无水乙醇洗涤至滤液不显荧光为止，干燥后得到白色固体0.056g，为4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷(产率为83％，标注为化合物2)。
实施例17：
将上述所得化合物9(0.400g,0.79mmol)置于8ml干燥四氢呋喃和4ml无水甲醇中，搅拌下加入1mol/L KOH甲醇液(237μL,0.3e.q.)，室温下反应15min，然后小心加入冰乙酸调pH至7.5～8.0，过滤，冷无水乙醇洗涤至滤液不显荧光为止，干燥后得到白色固体0.214g，为4-甲基伞形酮基-α-D-吡喃半乳糖苷(产率为80％，标注为化合物3)。
实施例18：
将上述所得化合物10(0.200g,0.39mmol)置于2ml无水甲醇中，搅拌下加入1mol/L KOH甲醇液(119μL,0.3e.q.)，室温下反应45min，然后小心加入冰乙酸调pH至7.5～8.0，过滤，冷无水乙醇洗涤至滤液不显荧光为止，干燥后得到米黄固体0.106g，为4-甲基伞形酮基-α-D-吡喃甘露糖苷(产率为80％，标注为化合物4)。
实施例19：
将上述所得化合物11(0.200g,0.46mmol)置于5ml无水甲醇中，搅拌下加入1mol/L KOH甲醇液(138μL,0.3e.q.)，室温下反应25min，然后小心加入冰乙酸调pH至7.5～8.0，过滤，冷无水乙醇洗涤至滤液不显荧光为止，干燥后得到白色固体0.112g，为4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃木糖苷(产率为79％，标注为化合物5)。
实施例20：
将上述所得化合物12(0.200g,0.46mmol)置于5ml无水甲醇中，搅拌下加入1mol/L KOH甲醇液(138μL,0.3e.q.)，室温下反应25min，然后小心加入冰乙酸调pH至7.5～8.0，过滤，冷无水乙醇洗涤至滤液不显荧光为止，干燥后得到0.112g白色固体，为4-甲基伞形酮基-β-D-呋喃核糖苷(产率为79％，标注为化合物6)。
对上述实施例中所得到的化合物1～6做核磁共振得出如下数据：
化合物1：m.p.140–144℃. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.72(d,J5′,6′＝8.6Hz,1H,H-5′)；7.16–7.03(m,2H,H-6′,H-8′)；6.26(s,1H,H-3′)；5.23(d,J1,2＝6.2Hz,1H,H-1),4.00(d,J4,5＝9.1Hz,1H,H-5)；3.39–3.29(m,3H,H-2,H-3,H-4)；2.40(s,3H,Me).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ170.17(C-6)；160.01(C-2′)；159.62(C-7′)；154.33(C-8a′)；153.26(C-4′)；126.49(C-5′)；114.17(C-3′)；113.18(C-4a′)；111.75(C-6′)；102.98(C-8′)；99.25(C-1)；75.70(C-5)；75.19(C-2)；72.77(C-3)；71.26(C-4)；18.09(C-Me′).
化合物2：m.p.209–211℃. 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.71(d,J5′,6′＝9.3Hz,1H,H-5′)；7.08–6.99(m,2H,H-6′,H-8′)；6.26(d,J3′,Me′＝1.0Hz,1H,H-3′)；5.42(d,J1,2＝4.8Hz,1H,H-1),5.16(d,J1,2＝4.6Hz,1H,H-2)；5.09–5.03(m,2H),4.63–4.59(m,1H),3.73–3.68(m,1H),3.46(m,2H),3.33–3.23(m,2H),3.21–3.11(m,1H),2.41(s,3H,Me′).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ160.10(C-2′)；160.08(C-7′)；154.35(C-8a′)；153.30(C-4′)；126.37(C-5′)；114.02(C-3′)；113.34(C-4a′)；111.65(C-6′)；103.15(C-8′)；99.93(C-1)；77.10,76.44,73.09,69.58,60.60(C-2,C-3,C-4,C-5,C-6)；18.11(C-Me′).
化合物3：m.p.222-223℃. 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.70(d,J＝8.8Hz,1H)；7.09–7.01(m,2H,H-6′,H-8′)；6.24(s,1H,H-3′)；5.60(d,J＝2.5Hz,1H,H-1)；5.00–4.58(m,4H,H-2,H-3,H-4,H-5)；3.79(s,2H,2×OH)；3.65–3.50(m,2H,H-6,H-7)；3.38(s,2H,2×OH)；2.40(s,3H,H-Me′).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ160.07(C-2′)；160.07(C-7′)；154.30(C-8a′)；153.32(C-4′)；126.32(C-5′)；113.92(C-3′)；113.82(C-4a′)；111.56(C-6′)；103.65(C-8′)；98.07(C-1)；72.68,69.30,68.42,67.71,60.20(C-2,C-3,C-4,C-5,C-6)；18.09(C-Me′).
化合物4：m.p.213–214℃. 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.70(d,J5′,6′＝8.5Hz,1H,H-5′)；7.11–7.04(m,2H,H-6′,H-8′)；6.25(s,1H,H-3′)；5.54(s,1H,H-1)；5.14–4.52(m,4H,H-2,H-3,H-4,H-5)；3.86–3.52(m,6H,H-6a,H-6b,4×OH)；2.40(s,3H,H-Me′).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ160.04(C-2′)；159.07(C-7′)；154.30(C-8a′)；153.29(C-4′)；126.41(C-5′)；114.08(C-3′)；113.64(C-4a′)；111.68(C-6′)；103.61(C-8′)；98.72(C-1)；75.31,70.51,69.74,66.53,60.91(C-2,C-3,C-4,C-5,C-6)；18.09(C-Me′).
化合物5：m.p.217–218℃. 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.70(d,J5′,6′＝9.2Hz,1H,H-5′)；7.06–6.98(m,2H,H-6′,H-8′)；6.25(s,1H,H-3′)；5.45(d,J1,2＝4.9Hz,1H,H-1)；5.21–5.16(m,1H)；5.12(d,J＝4.2Hz,1H)；5.09–5.04(m,1H)；3.82–3.69(m,1H)；3.45–3.32(m,2H)；3.31–3.21(m,2H)；2.40(s,3H,Me′).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ160.03(C-2′)；159.83(C-7′)；154.33(C-8a′)；153.27(C-4′)；126.44(C-5′)；114.07(C-3′)；113.26(C-4a′)；111.71(C-6′)；103.06(C-8′)；100.24(C-1)；76.27,72.89,69.21,65.68(C-2,C-3,C-4,C-5)；18.09(C-Me′).
化合物6：m.p.167–169℃. 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.67(d,J5′,6′＝8.6Hz,1H,H-5′)；7.00–6.96(m,2H,H-6′,H-8′)；6.22(d,J3′,Me′＝1.2Hz,1H,H-3′)；5.60(s,1H,H-1)；5.43(d,J＝4.6Hz,1H)；5.08(d,J＝6.2Hz,1H)；4.71(t,J＝5.4Hz,1H)；4.10–3.98(m,2H)；3.93(td,J＝6.0,3.5Hz,1H)；3.55(ddd,J＝11.6,5.4,3.6Hz,1H)；3.39–3.28(m,1H)；2.38(d,J3′,Me′＝1.1Hz,3H,Me′).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ160.02(C-2′)；159.31(C-7′)；154.26(C-8a′)；153.25(C-4′)；126.41(C-5′)；113.81(C-3′)；113.32(C-4a′)；111.54(C-6′)；105.06(C-8′)；103.26(C-1)；84.82,74.47,70.41,62.52(C-2,C-3,C-4,C-5)；18.07(C-Me′).

Claims (9)

1.一种基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)、糖苷化反应：在干燥环境或保护气保护下向含4-甲基伞形酮和全乙酰糖的反应溶剂中，依次加入碱催化剂和酸催化剂，于室温或加热下搅拌反应，然后稀释、中止反应，接着洗涤至溶液颜色变淡或为碱性，再依次用水、饱和食盐水洗涤，分液后干燥有机相，并将分离出的有机相浓缩，接着进行快速柱层析分离，将所得到的目标物分离液去除溶剂后重结晶，干燥后得到白色粉末产物，或者将浓缩所得粗产物不经过柱层析，而经过多次重结晶后，干燥即可得到纯的结晶产物；
(B)、脱保护基反应：将步骤(A)得到的白色粉末产物或结晶产物于无水甲醇中在催化量的KOH催化下进行甲醇醇解脱除乙酰保护基，室温下反应，然后调节pH值至7.5～8.0，过滤，洗涤至滤液不显荧光为止，干燥后即得到基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷；其中，当步骤(A)产物为4′-甲基伞形酮基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯时，用氢氧化钡作为催化剂和缚酸剂，在甲醇和水的悬浊液中进行催化反应，在冰水浴下脱除保护基，得到钡盐形式的目标物，调节pH值至7.5～8.0，抽滤、洗涤并重结晶，再置于冰冷的甲醇中，然后加入与钡盐形式的目标物等摩尔量的草酸搅拌反应，过滤，将滤液去除溶剂，加入无水乙醚搅拌，过滤，冷丙酮洗涤，干燥后即得到基于4-甲基伞形酮的4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷。
2.根据权利要求1所述的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法，其特征在于，步骤(A)中所述的保护气为氩气。
3.根据权利要求1所述的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法，其特征在于，步骤(A)中所述的全乙酰糖为单纯β构型体、单纯α构型体或β和α两种构型体混合物，其相对于4-甲基伞形酮的投料摩尔当量为0.5～2.0。
4.根据权利要求3所述的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法，其特征在于，所述的全乙酰糖为1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯、β-D-吡喃葡萄糖五乙酸酯、β-D-吡喃半乳糖五乙酸酯、α-D-吡喃葡萄糖五乙酸酯、α/β-D-吡喃甘露糖五乙酸酯混合物、β-D-吡喃木糖四乙酸酯或β-D-呋喃核糖四乙酸酯。
5.根据权利要求1所述的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法，其特征在于，步骤(A)中所述的反应溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法，其特征在于，步骤(A)中所述的碱催化剂为三乙胺或吡啶，其相对于4-MU的投料摩尔当量为1.0～4.5；所述的酸催化剂为路易斯酸三氟化硼乙醚，其相对于4-MU的投料摩尔当量为5.0～15.0或相对于全乙酰糖的投料摩尔当量为6.25～15.0。
7.根据权利要求1所述的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法，其特征在于，步骤(A)所述的加热，为加热到60℃；所述的搅拌反应，时间为1～72h。
8.根据权利要求1所述的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法，其特征在于，步骤(A)所述的快速柱层析分离，为200～300目硅胶，用石油醚II/乙酸乙酯-5/2洗脱。
9.根据权利要求1所述的基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法，其特征在于，步骤(B)所述的氢氧化钡，其相对于步骤(A)的糖苷化反应产物的投料摩尔当量为3。
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