CN107118241A - 一种6‑硝基‑脱氧‑三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备方法 - Google Patents
一种6‑硝基‑脱氧‑三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107118241A CN107118241A CN201710307570.9A CN201710307570A CN107118241A CN 107118241 A CN107118241 A CN 107118241A CN 201710307570 A CN201710307570 A CN 201710307570A CN 107118241 A CN107118241 A CN 107118241A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- reaction
- methyl
- methyl glucoside
- iodo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种6‑硝基‑脱氧‑三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备方法,包括如下步骤:步骤S1,以甲基葡萄糖苷为原料,对甲基葡萄糖苷的6位伯羟基以碘、三苯基膦和咪唑直接进行碘代化制备6‑碘代甲基葡萄糖苷;步骤S2,对6‑碘代甲基葡萄糖苷采用乙酰基保护羟基;步骤S3,将步骤S2产物和亚硝酸钠、间苯三酚反应得到目标产物。本发明制备方法所得产物物理参数和文献描述的一致,并经核磁共振氢谱和质谱检测确认结构。本发明路线简单易行,每一步反应结束后都不需要使用硅胶柱层析,既适合实验室小量制备做科研,又适合工业化生产放大,效率高、成本低。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及药物中间体合成工艺的的改进,具体涉及一种6-硝基-脱氧-三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备方法。
背景技术
硝基糖常用于合成含有β-氨基醇结构的糖类化合物,后者通常存在于核苷类和氨基糖苷类抗生素及抗肿瘤药中,同时硝基糖烯也用做一种糖苷化反应的有机合成中间体。值得注意的是,某些蒽醌类抗生素比如Cororubicin和螺环糖类抗生素Everninomicin中就含有硝基糖的结构,因此合成硝基糖化合物具有前景广阔的工业应用价值。6位硝基取代脱氧的六碳糖常用于药物的合成,如文献(Carbohydrate Research,2006,341,912–917)报道的以6-硝基葡萄糖合成具有糖苷酶抑制活性的七元氮杂糖,6-硝基甲硫基半乳糖苷被用于林可霉素的合成(Tetrahedron Letters,1970,11,33-36)。6-硝基糖化合物的合成有两种,一是通过糖侧链的醛基的Henry反应引入硝基,二是通过6位碘代糖和亚硝酸钠反应得到。前者的难点在于醛基的制备比较困难,而且Henry反应会产生手性异构体,而后者的方法不改变糖环的碳原子构型,反应较为简便易行。6-硝基三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备一般采用后一种方法,首先通过甲基葡萄糖苷的6位羟基和对甲苯磺酰氯合成磺酸酯,产物再和碘化钠反应得到6位碘代糖苷,后者再和亚硝酸钠反应得到目标产物,但该路线合成步骤繁琐,需要多次硅胶柱层析,成本高,不适合工业化生产的需要。本发明在此展现了一种以甲基葡萄糖苷三步法合成6-硝基三乙酰甲基葡萄糖苷的方法,路线合成简便易行,既适合实验室小量制备做科研,又适合工业化生产放大。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种6-硝基-脱氧-三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备方法。
本发明的上述目的通过如下技术方案实现:
一种6-硝基-脱氧-三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备方法,包括如下步骤:
步骤S1,以甲基葡萄糖苷为原料,对甲基葡萄糖苷的6位伯羟基以碘、三苯基膦和咪唑直接进行碘代化制备6-碘代甲基葡萄糖苷;
步骤S2,对6-碘代甲基葡萄糖苷采用乙酰基保护羟基;
步骤S3,将步骤S2产物和亚硝酸钠、间苯三酚反应得到目标产物;
反应式如下,
优选地,步骤S1先使用有机溶剂将三苯基磷和咪唑溶解,再分批向体系中添加碘,每次加入碘后直至颜色褪去再加入下一批,最后再向体系中添加甲基葡萄糖苷。
优选地,所述有机溶剂为DMF。
优选地,步骤S2使用乙酸酐对6-碘代甲基葡萄糖苷进行乙酰化。
优选地,反应体系使用吡啶为溶剂。
优选地,步骤S3反应体系以DMF为溶剂,先将步骤S2乙酰化产物与亚硝酸钠、间苯三酚混合,再加入DMF溶解,搅拌反应。
本发明的优点:
本发明以甲基葡萄糖苷为原料得到6-硝基三乙酰基甲基葡萄糖的合成方法,通过对甲基葡萄糖苷的6位伯羟基以碘、三苯基膦和咪唑直接进行碘代化制备6-碘代甲基葡萄糖苷,然后乙酰基保护羟基,所得产物和亚硝酸钠、间苯三酚在DMF中反应得到6-硝基糖。产物熔点和文献描述的一致,并经核磁共振氢谱和质谱检测确认结构,优化的合成工艺,三步反应无需硅胶柱层析,三步反应6-硝基三乙酰基甲基葡萄糖苷的总产率30%。本发明路线简单易行,每一步反应结束后都不需要使用硅胶柱层析,既适合实验室小量制备做科研,又适合工业化生产放大,效率高、成本低。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。实验中未详述的试验操作均为本领域技术人员所熟知的常规试验操作。
反应实例1 6-碘-脱氧-1-甲基葡萄糖苷的制备
取100ml单口瓶,加入4.04g(15.5mmol)三苯基磷、2.10g(31mmol)咪唑,加入20mlDMF溶解搅拌;称取3.63g碘(14.4mmol)分批加入溶液中(每次加入碘后直至颜色褪去再加入下一批);分批加入2.0g(10.3mmol)α-甲基葡萄糖苷,水浴加热至70℃,搅拌反应2h,停止加热,降温到室温反应20h后经TLC点板(展开剂为甲醇:乙酸乙酯=1:4.5)监测反应完全。停止反应,加入20ml蒸馏水搅拌,有白色沉淀析出,过滤,滤饼经水洗,滤液减压蒸干(除去水和DMF),分离得到产物粗产品,直接投入下步反应。
反应实例2 6-碘-脱氧-2,3,4-三乙酰基-1-甲基葡萄糖苷的制备
取100ml单口瓶,加入上一步产物的粗产品,在冰水浴中冷却,磁力搅拌下加入11.7ml吡啶溶解,量取10ml乙酸酐缓慢滴加至溶液中,室温搅拌反应20h,TLC点板分析(展开剂为甲醇:乙酸乙酯=1:4.5),原料基本消失,反应完全。停止反应,加入20mL冰水于反应液,搅拌,淡黄色固体沉淀产生,过滤,烘干。加入少量乙醇加热溶解后置于冰箱中冷却,重结晶,干燥后得1.80g白色固体,2步总产率为45%。熔点:144-145℃。
反应实例3 6-硝基-脱氧-2,3,4-三乙酰基-1-甲基葡萄糖苷的制备
取6-碘-脱氧-2,3,4-三乙酰基-1-甲基葡萄糖苷0.7g(1.6mmol)加入100ml单口瓶中,加入0.21g(3mmol)亚硝酸钠、0.42g(2.6mmol)间苯三酚,加入20ml DMF溶解搅拌,室温反应,72h后经TLC点板(展开剂为乙酸乙酯:石油醚=1:3)发现反应完全。将反应液倒入125ml冰水中,搅拌,抽滤得白色粉末,将产物真空干燥2h后得到0.35g白色絮状固体物,产率为62%。熔点:175-177℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.55(t,1H,H-6a),4.95(t,1H,H-6b),4.91(d,1H,H-1),4.88(dd,1H,H-4),4.65(ddd,1H,H-5),4.55(dd,1H,H-3),4.42(dd,1H,H-2),3.44(s,3H,H-Me),2.01-2.10(m,9H,H-Ac).LC-MS:calculated C13H19O10N1,349.10,found 367.1(M+H2O)。
本发明以甲基葡萄糖苷为原料得到6-硝基三乙酰基甲基葡萄糖的合成方法,通过对甲基葡萄糖苷的6位伯羟基以碘、三苯基膦和咪唑直接进行碘代化制备6-碘代甲基葡萄糖苷,然后乙酰基保护羟基,所得产物和亚硝酸钠、间苯三酚在DMF中反应得到6-硝基糖。产物熔点和文献描述的一致,并经核磁共振氢谱和质谱检测确认结构,优化的合成工艺,三步反应无需硅胶柱层析,三步反应6-硝基三乙酰基甲基葡萄糖苷的总产率30%。本发明路线简单易行,每一步反应结束后都不需要使用硅胶柱层析,既适合实验室小量制备做科研,又适合工业化生产放大,效率高、成本低。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容,但本领域技术人员应当知道,不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。
Claims (6)
1.一种6-硝基-脱氧-三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤S1,以甲基葡萄糖苷为原料,对甲基葡萄糖苷的6位伯羟基以碘、三苯基膦和咪唑直接进行碘代化制备6-碘代甲基葡萄糖苷;
步骤S2,对6-碘代甲基葡萄糖苷采用乙酰基保护羟基;
步骤S3,将步骤S2产物和亚硝酸钠、间苯三酚反应得到目标产物;
反应式如下,
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤S1先使用有机溶剂将三苯基磷和咪唑溶解,再分批向体系中添加碘,每次加入碘后直至颜色褪去再加入下一批,最后再向体系中添加甲基葡萄糖苷。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为DMF。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤S2使用乙酸酐对6-碘代甲基葡萄糖苷进行乙酰化。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法,其特征在于:反应体系使用吡啶为溶剂。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤S3反应体系以DMF为溶剂,先将步骤S2乙酰化产物与亚硝酸钠、间苯三酚混合,再加入DMF溶解,搅拌反应。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710307570.9A CN107118241A (zh) | 2017-05-03 | 2017-05-03 | 一种6‑硝基‑脱氧‑三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710307570.9A CN107118241A (zh) | 2017-05-03 | 2017-05-03 | 一种6‑硝基‑脱氧‑三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107118241A true CN107118241A (zh) | 2017-09-01 |
Family
ID=59727744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710307570.9A Pending CN107118241A (zh) | 2017-05-03 | 2017-05-03 | 一种6‑硝基‑脱氧‑三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107118241A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113637097A (zh) * | 2021-08-10 | 2021-11-12 | 北京恒创星远医药科技有限公司 | 6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精晶体及其制备方法和应用 |
CN117024611A (zh) * | 2023-03-01 | 2023-11-10 | 中国科学院南海海洋研究所 | 寡糖类抗生素everninomicin高产菌株的构建及活性的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101012252A (zh) * | 2007-01-30 | 2007-08-08 | 王成举 | 1,2,3-三-o-乙酰基-5-脱氧-d-核糖合成方法 |
-
2017
- 2017-05-03 CN CN201710307570.9A patent/CN107118241A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101012252A (zh) * | 2007-01-30 | 2007-08-08 | 王成举 | 1,2,3-三-o-乙酰基-5-脱氧-d-核糖合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JAMES M. SUGIHARA,等: ""Direct Syntheses of Some Cyano and Nitro Derivatives of Carbohydrates by Nucleophilic Displacement"", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
JUSTIN N. MILLER,等: ""An efficient and cost-effective preparation of di-O-acetyl-D-rhamnal"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113637097A (zh) * | 2021-08-10 | 2021-11-12 | 北京恒创星远医药科技有限公司 | 6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精晶体及其制备方法和应用 |
CN117024611A (zh) * | 2023-03-01 | 2023-11-10 | 中国科学院南海海洋研究所 | 寡糖类抗生素everninomicin高产菌株的构建及活性的应用 |
CN117024611B (zh) * | 2023-03-01 | 2024-05-17 | 中国科学院南海海洋研究所 | 寡糖类抗生素everninomicin高产菌株的构建及活性的应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Mereyala et al. | A highly diastereoselective, practical synthesis of allyl, propargyl 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-β-d-gluco, β-d-galactopyranosides and allyl, propargyl heptaacetyl-β-d-lactosides | |
Krag et al. | Direct chemical glycosylation with pentenyl-and thioglycoside donors of N-acetylglucosamine | |
Srivastava et al. | Synthesis of β-d-mannopyranosides and regioselective o-alkylation of dibutylstannylene complexes | |
Tang et al. | Automated fluorous-assisted solution-phase synthesis of β-1, 2-, 1, 3-, and 1, 6-mannan oligomers | |
CN107118241A (zh) | 一种6‑硝基‑脱氧‑三乙酰基甲基葡萄糖苷的制备方法 | |
Ryzhov et al. | Block synthesis of A tetrasaccharides (types 1, 3, and 4) related to the human ABO blood group system | |
EP0491960B1 (en) | Alkylated oligosaccharide and acetyl derivative thereof | |
Takatani et al. | Pentafluoropropionyl and trifluoroacetyl groups for temporary hydroxyl group protection in oligomannoside synthesis | |
Mukherjee et al. | Synthesis of glycosides via indium (III) chloride mediated activation of glycosyl halide in neutral condition | |
CN103396464B (zh) | 一种伊维菌素的制备方法 | |
Adinolfi et al. | Remarkably efficient activation of glycosyl trichloro-and (N-phenyl) trifluoroacetimidates with bismuth (III) triflate | |
CN111978278A (zh) | 一类2,3-不饱和糖氧苷类化合物的合成方法 | |
CN110903333A (zh) | 一种糖苷及其衍生物的制备方法 | |
Timmons et al. | On the synthesis of the 2, 6-dideoxysugar l-digitoxose | |
Moynihan et al. | Hydrogen bonding in crystal forms of primary amide functionalised glucose and cellobiose | |
CN106967023B (zh) | 一种β-2,6-二脱氧糖芳基-C-糖苷的制备方法 | |
CN104926898B (zh) | 一种基于4-甲基伞形酮的合成多种糖苷的方法 | |
Huang et al. | Large‐scale synthesis of per‐O‐acetylated saccharides and their sequential transformation to glycosyl bromides and thioglycosides | |
Yao et al. | N-Iodosuccinimide and acid-washed molecular sieves (NIS/AW-300 MS) as promoters in thioglycoside activation | |
CN106167496B (zh) | 一种桥环内酯类化合物及其制备方法和在构建β-甘露糖苷键中的应用 | |
Molla et al. | Cyanomethyl (CNMe) ether: an orthogonal protecting group for saccharides | |
Khanam et al. | Mild method for the synthesis of α-glycosyl chlorides: A convenient protocol for quick one-pot glycosylation | |
Lee et al. | Synthesis of 6′-aminohexyl 2-acetamido-2-deoxy-D-galactoside isomers and a unique isomerization catalyzed by ion exchange resin | |
Cecioni et al. | Synthesis of azido-functionalized carbohydrates for the design of glycoconjugates | |
CN108440473A (zh) | 一种2,6-二脱氧萘酚苷衍生物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170901 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |