CN101012252A - 1,2,3－三－o－乙酰基－5－脱氧－d－核糖合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种1，2，3－三－O－乙酰基－5－脱氧－D－核糖合成方法，以肌苷为起始原料，首先在有机溶剂中肌苷与碘反应制备5－碘代－5－脱氧肌苷，然后以镍为催化剂，液相加氢，制备5－脱氧肌苷，接着在有机溶剂中与醋酐反应制备2，3－二－O－乙酰基－5－脱氧肌苷，最后在醋酐和醋酸的混合溶剂中，在强酸性阳离子树脂作用下断键脱糖苷得到目标产物1，2，3－三－O－乙酰基－5－脱氧－D－核糖。本方法原料易得，价格便宜，操作、控制简单，各单元反应收率高，总收率达61.5％，产物熔点66～67℃。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及抗肿瘤核苷类药物中间体的制备方法，具体地说是一种1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法。
二、背景技术
1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖是合成核苷类药物的中间体。目前该中间体的合成方法是以五碳糖、五脱氧核糖为原料与醋酐反应制备的(5781516；Journal；Kiss，Joseph；D′Souza，Richard；Koeveringe，Jan A.van；Arnold，Wolf；HCACAV；Helv.Chim.Acta；GE；65；5；1982；1522-1537.Melting Point：66-67℃)，原料难求，制备的中间体成本高。
三、发明内容
本发明提供的合成方法旨在获得相对廉价的高质量的中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖，所要解决的技术问题是寻求新的原料及其新的合成方法。
本合成方法，包括中间产物和目标产物的制备以及单元操作中必不可少的分离、洗涤等，与现有技术的区别在于以肌苷为起始原料，其思路是首先将糖苷基5位上的羟亚甲基转化为甲基，得到5-脱氧肌苷。然后将糖苷基2，3两位上的羟基乙酰基化，得到2，3-二-O-乙酰基-5-脱氧肌苷。最后脱糖苷基同时在1位上乙酰基化得到目标产物。
其合成的路线是首先在有机溶剂中，肌苷与碘反应得到中间产物5-碘代-5-脱氧肌苷(I)，然后液相加氢，以镍为催化剂，中间产物(I)与氢气反应得到中间产物5-脱氧肌苷(II)，接着中间产物(II)与醋酐反应得到2，3-二-O-乙酰基-5-脱氧肌苷(III)，最后在醋酐和醋酸的混合溶剂中，在强酸性阳离子树脂作用下，中间产物(III)断键脱糖苷得到目标产物1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。这一过程如下式所示：
具体的制备方法如下：
1、碘化制备中间产物(I)
以DMF为溶剂，在催化剂咪唑和三苯基膦存在条件下于80～120℃时肌苷与分批量加入的碘反应4～6小时，然后甲醇中和，最后加入5～10％(质量百分比，下同)亚硫酸饱和盐水溶液(即在5～10％亚硫酸溶液中加NaCl至饱和)，搅拌20～30分钟，静置，冷冻结晶、过滤，滤渣用甲苯漂洗得到白色固体即中间产物(I)，肌苷与咪唑、三苯基膦和碘的质量比依次为1∶0.8～1.4、1∶1～1.4和1∶0.9～1.4。
2、氢化制备中间产物(II)
以甲醇为溶剂和镍为催化剂，在室温和三乙胺存在条件下通入氢气与中间产物(I)反应至终点，然后过滤，滤液浓缩，冷却结晶、分离，得到白色晶体即中间产物(II)，镍用量为中间产物(I)的30～50％。
3、酰基化制备中间产物(III)
以二氯乙烷为溶剂，在三乙胺存在条件下中间产物(II)与醋酐于40～50℃反应1～3小时，浓缩结晶、分离，得到白色粉末即中间产物(III)。
4、由中间产物(III)制备目标产物
将中间体(III)加入醋酐和醋酸的混合溶液中，在强酸性阳离子树脂的作用下加热回热4～8小时，冷却后过滤分离，浓缩滤液至干，加甲醇水溶液(甲醇与水体积比3∶1)，溶解后静置结晶、分离，得到白色晶体即目标产物1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
本方法原料易得且价格便宜，操作、控制简单，各单元反应收率高，总收率达61.5％。产物熔点66～67℃。
四、具体实施方式
1、中间产物5-碘代-5-脱氧肌苷(I)的制备
50g(0.187mol)肌苷与催化剂咪唑和三苯基膦加入DMF中搅拌，其中咪唑加入量应45g～65g，三苯基膦加入量为55g～65g，DMF加入量为75ml～150ml，油浴加热，反应温度控制在80℃～120℃之间，将碘分三批加入，碘加入量为50g～65g，反应时间4～6小时，TCL检测反应结束加75ml甲醇中和，搅拌半小时，加入100ml～400ml8％亚硫酸饱和盐水溶液，搅拌半小时，放入冰箱冷冻过夜，结晶，过滤，滤渣用甲苯洗3～6次，得白色固体(I)64g，收率在90％。高效液相检测含量大于98％。
2、中间产物5-脱氧肌苷(II)的制备
50g5-碘-5-脱氧肌苷加入250ml～500ml甲醇中，加入30ml～55ml三乙胺、20g镍催化剂，常温下通入氢气反应12-24小时左右，经TCL检测原料点消失，结束反应，反应液过滤，除去催化剂，滤液浓缩至少量，冷却结晶，过滤得白色晶体30g，收率90％。高效液相检测含量大于98.5％。
3、2、3-二-O-乙酰基-5-脱氧-肌苷(III)的制备
50g(0.198)5-脱氧肌苷加入100ml二氯甲烷中，加入20ml～55ml三乙胺和40～80ml醋酐在40℃～50℃左右反应1～3小时，TCL检测，反应结束浓缩至少量结晶，过滤得白色粉末63.3g，收率95％。高效液相检测含量大于98％。
4、1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的制备
20g2、3-二-O-乙酰基-5-脱氧-肌苷加入到50ml～120ml醋酐中。再加入5ml～10ml醋酸.加热溶解后加入3-5g732树脂，加热回流4～8小时，TCL检测反应结束，过滤，用醋酸酐漂洗2遍滤渣，收集滤液浓缩至干，加甲醇水溶液溶解、结晶、分离，得白色晶体12.5g收率为80％。熔点：66～67℃。
Claims (5)
1、一种1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，包括中间产物和目标产物的制备以及分离、洗涤，其特征在于：以肌苷为原料，首先在有机溶剂中肌苷与碘反应制备中间产物5-碘代-5-脱氧肌苷(I)，然后液相加氢，以镍为催化剂，中间产物(I)与氢气反应制备中间产物5-脱氧肌苷(II)，接着，在有机溶剂中中间产物(II)与醋酐反应制备中间产物2，3-二-O-乙酰基-5-脱氧肌苷(III)，最后在醋酐和醋酸的混合溶剂中，在强酸性阳离子树脂作用下中间产物(III)断键脱糖苷得到目标产物1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：中间产物(I)的制备是以DMF为溶剂，在催化剂咪唑和三苯基膦存在条件下于80～120℃时肌苷与批量加入的碘反应4～6小时，然后加入甲醇搅拌20～30分钟，最后加入5～10％亚硫酸饱和盐水溶液，搅拌20～30分钟，静置，冷冻结晶，过滤，用甲苯洗滤渣，得到白色固体中间产物(I)，肌苷与咪唑、三苯基膦和碘的质量比依次为1∶0.8～1.4、1∶1～1.4和1∶0.9～1.4。
3、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：中间产物(II)的制备是以甲醇为溶剂和镍为催化剂，在三乙胺存在条件下通入氢气与中间产物(I)反应，然后过滤、浓缩，冷却结晶、分离，得到白色晶体中间产物(II)，镍用量为中间产物(I)的30～50％。
4、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：中间产物(III)的制备是以二氯甲烷为溶剂，在三乙胺存在条件下，中间产物(II)与醋酐于40～50℃反应1～3小时，浓缩结晶分离，得到白色粉末中间产物(III)。
5、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：目标产物的制备是将中间产物(III)加到醋酐和醋酸的混合溶剂中，再加入强酸性阳离子树脂加热回流4～8小时，冷却、过滤，收集滤液浓缩至干，加甲醇水溶液溶解、结晶、分离，得到的白色晶体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
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