CN108484690B - 一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法 - Google Patents

一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,2,3‑三‑O‑乙酰基‑5‑脱氧‑β‑D‑核糖的制备方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：肌苷与卤化亚砜反应，得到化合物2；随后化合物2在金属锂还原，然后加入氨水去保护后得到3；接着化合物3在无机硼酸催化下醋酐中反应得到1,2,3‑三‑O‑乙酰基‑5‑脱氧‑β‑D‑核糖。本合成方法原料廉价，步骤短，易于工业化生产，具有工业化应用前景。

Description

一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学中核苷合成领域，具体涉及一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法的方法。
背景技术
1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖，CAS：62211-93-2，主要用于卡培他滨(Capecitabine)的合成中。卡培他滨是由罗氏公司研制的新型抗肿瘤新药，于1998年被FDA批准在美国上市，商品名为XELODA(希罗达)。适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗，结肠癌辅助化疗，并适用于结肠直肠癌的化疗、乳腺癌单药化疗或者联合化疗。
公开资料对卡培他滨的工艺路线报道比较多，具有代表性的专利WO2009071726A1曾公开了卡培他滨的合成方法，其采用5-氟胞嘧啶为起始原料，通过使嘧啶环上的氨基发生酰化引入非极性侧链，再与1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖进行偶联，最后经水解去除糖基上的双乙酰基团得到卡培他滨。
目前，文献关于1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的合成路线报道，主要有以下几种：
美国专利US4340729以D-核糖为起始原料，先将其转化为5-脱氧-D-核糖，再发生三乙酰化反应制备目标产物。此路线比较简单，也是较为常用的方法。其缺点在于合成路线长，中间体都是油状物，不易纯化，总收率低，尤其是最后一步对5-脱氧-D-核糖的三乙酰化，1位β/α比例低，造成总收率在25-30％，在工业生产中没有竞争优势。
CN100432088采用肌苷为起始原料，经碘化、还原、乙酰化等三个步骤制备得到1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。该路线的起始原料肌苷成本较D-核糖低，但其不足之处在于：以碘作为碘代试剂，分子利用率低，并且在碘代和脱碘代的过程中产生较多黑色的含碘废水，增加了三废处理的压力；碘代反应中大量使用价格昂贵的三苯基磷，并且反应生成的三苯基氧磷很难除尽，给反应后处理、纯化带来困难；总收率低，实际操作总收率不超过60％。
CN102432642B以肌苷为起始原料，经对甲苯磺酰氯酰化得5′-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-D-嘌呤核苷，然后在硼氢化钠作用下还原得5′-脱氧-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷，接着与乙酐经酰化反应制备2,3-O-二乙酰基-5-脱氧肌苷，最后脱糖苷同时乙酰基化得目标产物1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。该方法中采用当量的硼氢化钠安全性差，淬灭时安全大量氢气生成，安全隐患明显。同时放大到公斤级规模时，即使采用等当量的对甲苯磺酰化时除了5位之外，明显量2位对甲苯磺酰化副产物(约12-14％)产生，不易纯化，该中间体可以直接引入终产品中，造成产品单杂超标。
对于放大规模而言，各种路线都存在不同程度的不足，加之核苷细微的结构变化在具体反应时性质都会有明显的差异。目前仍需开发出经操作步骤短，原料来源方便易得，操作过程中安全可控，具备工业化前景合成1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的技术方案。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法。肌苷与卤化亚砜反应，将2′,3′位羟基临时保护，同时5′-羟基生成卤代物，接着在金属锂作用下脱卤和氨水去保护，最后无机硼酸催化下醋酐中反应得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。
一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
Figure BDA0001662996870000031
包括如下反应步骤：肌苷与卤化亚砜反应，得到化合物2；随后化合物2在金属锂存在下脱卤，加入氨水去保护后得到3；接着化合物3在无机硼酸催化下醋酐中反应得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，卤化亚砜选自氯化亚砜或溴化亚砜，反应溶剂选自乙腈。优选地，卤化亚砜选自氯化亚砜。
进一步地，在上述技术方案中，所述肌苷与卤化亚砜的摩尔比为1:2-3.5。
进一步地，在上述技术方案中，所述2与金属锂的摩尔比为1:2-4。
进一步地，在上述技术方案中，第二步还原反应中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、环戊基甲醚等，反应温度为-20℃至40℃；优选地，反应采用四氢呋喃，反应温度采用室温。反应采用将原料缓慢加入金属锂和反应溶剂体系为最佳操作方式。
在本步中，反应温度和反应溶剂有直接关联，采用温度越高，比如室温下，反应体系生成的锂盐会由于半衰期问题，自身变坏，但不影响反应结果。
反应结束，过量的金属锂可以采用水或醇淬灭，但从安全角度考虑，采用水或醇淬灭产生氢气，存在一定安全隐患，经过进一步条件优化，采用氯甲烷或溴代烷淬灭可以避免氢气产生，比较适合放大操作。
进一步地，在上述技术方案中，化合物3、醋酐与无机硼酸摩尔比为1:10-15:0.05-0.10，反应在回流条件下进行。
发明有益效果：
1.本发明都为常见商业化原料和试剂，来源方便，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
2.本发明中采用卤化亚砜与肌酐反应时，一次构建5位羟基转变为卤素，同时2和3位羟基生成亚砜酯，进行临时保护。
3.采用金属锂体系，实际是卤锂交换生成烷基锂，利用烷基锂在不同溶剂和不同温度下半衰期不同，在形成的同时，即自身逐渐变坏，结果仍是还原产物，同时采用了溴代物淬灭过量的金属锂，操作更加温和，安全性更高。
4.每步产物可以不经纯化直接向下进行，终产品采用甲醇水体系重结晶后即可达到99％以上的纯度。
实施例1
5’-氯-2’,3’-亚砜酯-肌苷(2)的制备
在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入肌苷(80g，0.3mol),乙腈350mL，降温至0℃，缓慢滴加二氯亚砜(107g，0.9mol)滴加完毕再升温至回流反应5小时，反应液溶剂浓缩回收，浓缩液加入乙酸乙酯搅拌析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，烘干得73g产品，收率：74.5％。
5’-脱氧肌苷(3)的制备
在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入金属锂(3.1g，0.45mol)和四氢呋喃300mL，降温至-10℃，再加入2(50g，0.15mol)溶解在50mL四氢呋喃溶液，-10℃反应5h，反应结束后先加入溴乙烷(21.8g，0.2mol)搅拌1h，升至室温继续搅拌过夜，再缓慢加入氨水50mL，保持温度在0℃以下，滴加完毕后搅拌30min，用5％盐酸水溶液调pH至中性将四氢呋喃溶液浓缩回收，剩余水相降温即可析出固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得39g产品收率：90％。1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖(4)的制备
在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中，加入5’-脱氧肌苷(20g,0.079mol)，醋酐100mL，升温100℃反应1小时，加入无机硼酸(0.23g，0.0039mol)继续反应10小时，有固体析出，降温10℃抽滤除乙酰次黄嘌呤固体，滤液减压浓缩干，加入异丙醇30mL带一次，再加入45mL异丙醇冷却结晶得1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖17.3g，HPLC：99.6％，单杂0.11％，收率：83.7％。
实施例2
5’-氯-2’,3’-亚砜酯-肌苷(2)的制备
在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入肌苷(80g，0.3mol),乙腈350mL，降温至0℃，缓慢滴加二氯亚砜(119g，1.0mol)滴加完毕再升温至回流反应5小时，降温溶剂浓缩回收，浓缩液加入乙酸乙酯搅拌析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤烘干得72g产品，收率：73.5％。
5’-脱氧肌苷(3)的制备
在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入金属锂(3.6g，0.45mol)和2-甲基四氢呋喃300mL，降温至0℃，再加入2(50g，0.15mol)溶解在50mL2-甲基四氢呋喃溶液，0℃反应5h，反应结束后先加入溴乙烷(21.8g，0.2mol)搅拌过夜，再缓慢加入氨水50mL，保持温度在0℃以下，滴加完毕后搅拌30min，用盐酸调pH至中性将2-甲基四氢呋喃浓缩回收，水相降温即可析出固体降温抽滤，滤饼用少量水洗涤烘干得39g产品收率：90％。
1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖(4)的制备
在带有搅拌器和温度计的250mL三口瓶中加入5’-脱氧肌苷(20g,0.079mol)，醋酐110mL，升温100℃反应1小时，加入硼酸(0.23g，0.0039mol)继续反应10小时，有固体析出，降温10℃抽滤除乙酰次黄嘌呤固体，滤液减压浓缩干，加入异丙醇30mL带一次，再加入30mL异丙醇冷却结晶得1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖17.4g，HPLC：99.3％，单杂0.15％，产品收率：84.1％。
实施例3
5’-溴-2’,3’-亚砜酯-肌苷(2)的制备
在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入肌苷(80g，0.3mol),乙腈350mL，降温至0℃，缓慢滴加二溴亚砜(125g，0.6mol)滴加完毕再升温至回流反应5小时，溶剂浓缩回收，浓缩液加入乙酸乙酯搅拌析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤烘干得80g产品，收率：72％。5’-脱氧肌苷(3)的制备
在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入金属锂(2.2g，0.32mol)和四氢呋喃300mL，室温条件下，再缓慢滴加2(50g，0.15mol)溶解在50mL四氢呋喃溶液，滴加完毕继续搅拌反应过夜，加入3mL无水乙醇搅拌1h。保持温度在0℃以下，再缓慢加入氨水50mL，滴加完毕后搅拌30min，用盐酸调pH至中性将四氢呋喃浓缩回收，水相降温即可析出固体降温抽滤，滤饼用少量水洗涤烘干得39g，产品收率：90％。
1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖(4)的制备
在带有搅拌器和温度计的250mL三口瓶中加入5’-脱氧肌苷(20g,0.079mol)，醋酐80mL，升温100℃反应1小时，加入硼酸(0.23g，0.0039mol)继续反应10小时，有固体析出，降温10℃抽滤除乙酰次黄嘌呤固体，滤液减压浓缩干，加入异丙醇30mL带一次，再加入30mL异丙醇冷却结晶得1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖16.2g，HPLC：99.1％，单杂0.13％，产品收率：78.45％。
实施例4
5’-氯-2’,3’-亚砜酯-肌苷(2)的制备
在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入肌苷(80g，0.3mol),乙腈350mL，降温至0℃，缓慢滴加二氯亚砜(95g，0.8mol)滴加完毕再升温至回流反应5小时，降温溶剂浓缩回收，浓缩液加入乙酸乙酯搅拌析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤烘干得69g产品，收率：69.4％。
5’-脱氧肌苷(3)的制备
在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入金属锂(2.3g，0.34mol)和四氢呋喃300mL，降温至-10℃，再加入2(50g，0.17mol)溶解在50mL四氢呋喃溶液，-10℃反应5h，反应结束后先加入溴丁烷(27.4g，0.2mol)搅拌5小时，再缓慢加入氨水50mL，保持温度在0℃以下，滴加完毕后搅拌30min，用盐酸调PH至中性将四氢呋喃浓缩回收，水相降温即可析出固体降温抽滤，滤饼用少量水洗涤烘干得32g，产品收率：74％。
1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖(4)的制备
在带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶中加入5’-脱氧肌苷(20g,0.079mol)，醋酐100mL，升温100℃反应1小时，加入硼酸(0.35g，0.0057mol)0.24g继续反应10小时，有固体析出，降温10℃抽滤除乙酰次黄嘌呤固体，滤液减压浓缩干，加入异丙醇30mL带一次，再加入45mL异丙醇冷却结晶得1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖17.3g，HPLC：99.2％，单杂0.18％，产品收率：83.7％。
实施例5
5’-氯-2’,3’-亚砜酯-肌苷(2)的制备
在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入肌苷(80g，0.3mol),乙腈350mL，降温至0℃，缓慢滴加二氯亚砜(107g，0.6mol)滴加完毕再升温至回流反应5小时，降温溶剂浓缩回收，浓缩液加入乙酸乙酯搅拌析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤烘干得62g产品，收率：63.2％。
5’-脱氧肌苷(3)的制备
在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入金属锂(3.6g，0.52mol)和乙二醇二甲醚300mL，降温至-10℃，再加入2(50g，0.17mol)溶解在50mL乙二醇二甲醚溶液，-10℃反应5h，反应结束后通入氯甲烷搅拌，再缓慢加入氨水50mL，保持温度在0℃以下，滴加完毕后搅拌30min，用盐酸调PH至中性将二乙二醇二甲醚浓缩回收，水相降温即可析出固体降温抽滤，滤饼用少量水洗涤烘干得39g产品收率：90％。
1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖(4)的制备
在带有搅拌器和温度计的250mL三口瓶中加入5’-脱氧肌苷(20g,0.079mol)，醋酐100mL，升温100℃反应1小时，加入硼酸(0.47g，0.0078mol)继续反应10小时，有固体析出，降温10℃抽滤除乙酰次黄嘌呤固体，滤液减压浓缩干，加入异丙醇30mL带一次，再加入45mL异丙醇冷却结晶得1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖17.0g，HPLC：99.6％，单杂0.14％，收率：82.2％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
Figure FDA0002714403730000011
包括如下反应步骤：肌苷与卤化亚砜反应，得到化合物2；随后化合物2在金属锂作用下脱卤，加入氨水去保护后得到化合物3；接着化合物3在无机硼酸催化下醋酐中反应得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖；所述卤化亚砜选自氯化亚砜或溴化亚砜；其中，第二步中，脱卤反应结束，采用氯甲烷或溴代烷淬灭。
2.根据权利要求1所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：所述第一步中，反应溶剂选自乙腈。
3.根据权利要求1或2所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：所述肌苷与卤化亚砜的摩尔比为1:2-3.5。
4.根据权利要求1所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：所述化合物2与金属锂的摩尔比为1:2-4。
5.根据权利要求1或2所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：第二步还原反应中，反应溶剂选自四氢呋喃，反应温度为-20℃至40℃。
6.根据权利要求1或2所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：化合物3、醋酐与无机硼酸摩尔比为1:10-15:0.05-0.10，反应在回流条件下进行。
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