CN110229099B - 一种制备索拉非尼关键中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种制备索拉非尼关键中间体的方法。本发明公开了一种甲胺与4‑氯‑2‑吡啶甲酸缩合反应制备化合物I的方法，本发明还公开了一种通过化合物I成草酸盐纯化的方法。本发明制备和纯化方法适合规模化生产且所得中间体I易于纯化分离，产物纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种索拉非尼关键中间体4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成和纯化方法。
背景技术
索拉非尼是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。已被批准用于肾癌和肝癌的治疗，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。具有双重的抗肿瘤作用，间接地抑制肿瘤细胞的生长，是一种多激酶抑制剂，已经被批准以其对甲苯磺酸盐形式用于治疗肾细胞癌和肝细胞癌等疾病。
原研公司拜耳制药在世界专利WO0042012公开了索拉非尼合成路线：
其以吡啶-2-甲酸为原料，与氯化亚砜反应，生产4-氯-2-吡啶甲酰氯，再与甲醇成酯，与甲胺反应生成中间体4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。再与后续物料反应生产索拉非尼。
目前，报道的索拉非尼的合成方法较多。基本都将4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物I)作为中间体或起始物料。
但在研究中，我们发现，按现有方法制备化合物I存在两个主要问题：
1)不适合工业化生产。制备过程中使用了大量的具有非常强的腐蚀性试剂氯化亚砜，对环保处理提出了很高要求。其中间体4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰氯，反应活性很高，易与水或其它含羟基、氨基化合物作用，而失去反应活性，导致反应收率和产物质量降低。
2)所得化合物I纯度不高，状态为油状物，不利于后续生产投料。
在专利WO2006034796中公开了一种在丙酮/盐酸体系成盐酸盐精制的方法，但因盐酸引入较多的水分，导致收率低且盐酸盐状态差不利于分离，并且纯化效率不高所得产品纯度较低。
因此，本领域迫切需要开发出一种适合规模化生产且所得中间体I易于纯化分离的制备工艺。
发明内容
针对目前工艺的弊端，本发明第一方面提供了一种反应温和可控和对环境友好的制备方法。
以4-氯-2-吡啶甲酸和甲胺或其盐为原料，在缩合剂和碱的作用下，发生缩合反应，生产4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。反应方程式如下：
甲胺或其盐可以是甲胺盐酸盐。
缩合步骤中，所述缩合剂选自碳二亚胺类缩合剂如DCC、DIC或EDC，也可以是碳二亚胺类缩合剂与HOBt的组合物如DCC/HOBt、DIC/HOBt或EDC/HOBt；还可以是鎓盐类缩合剂如TBTU、HATU、HBTU、HCTU、DEPBT、PyBOP或PyAOP。
缩合步骤中，所述碱选自DIEA、Et3N、NMP、DBU或DABCO。反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。
令人意外的，缩合反应完成后，反应液中含有较多杂质，尤其是副产物(化合物IV)在后续的纯化过程中难以除去。
该杂质的产生途径为产物4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺与HOBt发生取代副反应，反应方程式如下：
经研究发现，该杂质的产生与反应温度相关。温度越高，该杂质越大。当温度控制在-25～25℃，该杂质能控制在5％以内。当温度控制在0～15℃，该杂质能控制在1％以内。该杂质在后续纯化过程中不能去除。
缩合步骤反应温度选自-25～25℃，还可以是0～15℃。
本发明提供一种纯化4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物I)的方法，包括以下步骤：
(a)将化合物I粗品溶于有机溶剂中，加入草酸反应得到化合物II；
(b)上步所得化合物II在有机溶剂中纯化；
(c)上步所得化合物II在溶剂中用碱中和得到化合物I。
化合物I成草酸盐比其他盐更有利于纯化和分离。
其中，步骤a中所述有机溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷和/或乙腈。
步骤b中所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇或乙醇。
步骤c中所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、氨水、氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤c中所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和/或水。
具体实施方式
以下实例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。
实施例1
13.5g 4-氯吡啶-2-甲酸、6.9g甲胺盐酸盐、135mL乙腈加入到反应瓶中，控温5～15℃。加入39.0g HBTU、33g DIEA，控温5～15℃搅拌反应。反应完毕，向里面加入135mL 1％的氨水和135mL乙酸乙酯萃取。有机相中加入10.8g草酸，搅拌后过滤。滤饼用100mL丙酮打浆，过滤后，固体加入到200mL饱和碳酸钠水溶液中，搅拌1小时后过滤，干燥得12.1g4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物I)，纯度：99.33％，含副产物化合物IV 0.05％。
实施例2
13.5g 4-氯吡啶-2-甲酸、6.9g甲胺盐酸盐、135mL乙腈加入到反应瓶中，控温5～15℃。加入19.7g EDCI、13.9g HOBt、13.3g DIEA，控温5～15℃搅拌反应。反应完毕，向里面加入135mL 1％的氨水和135mL乙酸乙酯萃取。有机相中加入10.8g草酸，搅拌后过滤。滤饼用100mL丙酮打浆，过滤后，固体加入到200mL饱和碳酸钠水溶液中，搅拌1小时后过滤，干燥得10.8g4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物I)，纯度：99.30％，含副产物化合物IV0.06％。
实施例3
13.5g 4-氯吡啶-2-甲酸、6.9g甲胺盐酸盐、135mL乙腈加入到反应瓶中，控温5～15℃。加入19.7g EDCI、13.9g HOBt、13.3g DIEA，控温5～15℃搅拌反应。反应完毕，向里面加入135mL 1％的氨水和135mL乙酸乙酯萃取。有机相中加入10.8g草酸，搅拌后过滤。滤饼用100mL甲醇打浆，过滤后，固体加入到200mL饱和碳酸钠水溶液中，搅拌1小时后过滤，干燥得10.8g4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物I)，纯度：98.04％，含副产物化合物IV0.09％。
对比例1
40g 4-氯吡啶-2-甲酸、20g甲胺盐酸盐、400mL乙腈加入到反应瓶中，控温30℃左右。加入110.0g HBTU、100g DIEA，控温30℃左右搅拌反应。反应完毕，向里面加入400mL1％的氨水和400mL乙酸乙酯萃取。有机相中加入35g草酸，搅拌后过滤。滤饼用200mL丙酮打浆，过滤后，固体加入到500mL饱和碳酸钠水溶液中，搅拌1小时后过滤，干燥得29g 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物I)，纯度：80.65％，含副产物化合物IV 14.72％。
对比例2
13.5g 4-氯吡啶-2-甲酸、6.9g甲胺盐酸盐、135mL乙腈加入到反应瓶中，控温5～15℃。加入39.0g HBTU、33g DIEA，控温5～15℃搅拌反应。反应完毕，向里面加入135mL 1％的氨水和135mL乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯减压浓缩至干，得深色油状物。加入135mL丙酮溶解，滴加18mL 37％盐酸，搅拌1小时过滤。产物较粘，过滤速度缓慢。所得滤饼，用100mL丙酮打浆，过滤后，固体加入到200mL饱和碳酸钠水溶液中，搅拌1小时后过滤，干燥得6.8g 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物I)，纯度：94.03％，含副产物化合物IV 0.72％。
对比例3
13.5g 4-氯吡啶-2-甲酸、6.9g甲胺盐酸盐、135mL乙腈加入到反应瓶中，控温5～15℃。加入19.7g EDCI、13.9g HOBt、13.3g DIEA，控温5～15℃搅拌反应。反应完毕，向里面加入135mL 1％的氨水和135mL乙酸乙酯萃取。有机相中加入12.5g丙二酸，搅拌后过滤。滤饼用100mL丙酮打浆，过滤后，固体加入到200mL饱和碳酸钠水溶液中，搅拌1小时后过滤，干燥得10.8g4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物I)，纯度：94.43％，含副产物化合物IV0.83％。
以上所述仅为本发明的优选实例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换、改进等均应包含在本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，甲胺或其盐与4-氯-2-吡啶甲酸在缩合剂和碱作用下反应得到化合物I，
所述甲胺或其盐选自甲胺盐酸盐，缩合剂选自HBTU，碱选自DIEA，反应温度选自0～15℃，甲胺盐酸盐与4-氯-2-吡啶甲酸在HBTU和DIEA作用下反应得到化合物I；
所述的化合物I的制备方法，其特征还在于，包括如下纯化步骤：
a、将化合物I溶于有机溶剂中，加入草酸反应得到化合物II；
b、化合物II在有机溶剂中纯化；
c、化合物II在溶剂中用碱中和得到化合物I。
2.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述有机溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷和/或乙腈。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、氨水、氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和/或水。
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