CN107417604A - 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用。所述4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物具有式I所示结构，化学名称为4‑{4‑[3‑(4‑氯‑3‑三氟甲基‑苯基)‑酰脲]‑3‑羧基苯氧基}‑N‑甲基吡啶‑2‑羧酸甲胺。本发明还提供4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物的制备方法，以4‑氯‑2‑吡啶甲酸为初始原料，经酰氯化、胺化以及取代反应、缩合反应制得式I化合物。所述4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物在保留索拉菲尼药效结构的同时，以代谢过程产生积极药理作用的5‑氨基水杨酸或其酯代替毒副作用大的对氨基苯酚，可提高药效并降低其毒副作用。

Description

4-取代吡啶-2-甲酰胺化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种4-取代吡啶-2-甲酰胺化合物及其制备方法与应用，属于医药生物化工领域。
背景技术
4-取代吡啶-2-甲酰胺类化合物具有重要的药理学价值，如其中的甲苯磺酸索拉菲尼，是由拜耳(Bayer)和奥尼克斯制药联合研发，世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物。索拉菲尼(Sorafenib CAS:284461-73-0)化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酸甲胺对甲苯磺酸盐，其结构如下：
索拉菲尼是一种激酶抑制剂，能同时抑制多种肿瘤细胞并参与肿瘤细胞信号传导，血管生成和细胞凋亡的细胞内激酶和细胞表面激酶。该药适用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用放射性碘治疗的甲状腺癌。但是，索拉菲尼代谢会产生高毒的4-氨基苯酚，对氨基苯酚具有苯胺和苯酚的双重毒性。可引起皮炎、剧烈的发痒或湿疹、高铁血红蛋白症和哮喘、及相应的胃肠道副作用。
发明内容
针对索拉菲尼代谢物毒性高的问题，本发明提供一种新的药物化合物I，简称4-取代吡啶-2-甲酰胺化合物。该化合物I代谢物为5-氨基水杨酸(美沙拉嗪)，具有积极的药理、生理作用。同时，本发明还提供该新的化合物I的制备方法。
术语说明：
化合物I，4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-3-羧基苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酸甲胺，也称4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-3-烷氧羰基苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酸甲胺(I)；简称4-取代吡啶-2-甲酰胺化合物。
化合物II，4-氯-2-吡啶甲酸(II)；
化合物III，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)；
化合物IV，5-氨基水杨酸或5-氨基水杨酸酯(IV)；
化合物V，5-氨基-2-{[2-(甲胺羰基)吡啶-4-基]氧基}苯甲酸酯(V)；
化合物VI，4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(VI)；
化合物VII，4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯(VII)；
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
本发明技术方案如下：
式I所示的化合物，
R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或其它C4H9碳四脂肪基。
一种式I所示化合物的制备方法，以4-氯-2-吡啶甲酸(II)为初始原料，包括步骤：
4-氯-2-吡啶甲酸(II)与酰氯化试剂经酰氯化反应制备4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐，不经分离，直接和甲胺经胺化反应制备4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)，该化合物III与5-氨基水杨酸或5-氨基水杨酸酯(IV)在碱作用下经取代反应得到化合物V，化合物V与4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(VI)或4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯(VII)经缩合反应得到化合物I；
反应式如下：
式中，IV、VI、VII是具有以下结构式的化合物：
R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或其它C4H9碳四脂肪基。
更为详细的，式I化合物的制备方法，以4-氯-2-吡啶甲酸(II)为初始原料，包括步骤：
(1)在溶剂1中、N,N-二甲基甲酰胺催化剂存在下，使4-氯-2-吡啶甲酸(II)和酰氯化试剂于10-120℃进行酰氯化反应，得4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐，不经分离，直接和甲胺于-10-50℃经胺化反应制备4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)；
所述酰氯化试剂为氯化亚砜或三光气，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈之一或其组合；
(2)所述4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与5-氨基水杨酸或5-氨基水杨酸酯(IV)在溶剂2中、碱存在下于30-150℃进行取代反应，得化合物V；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃之一或其组合；
所述化合物V通式如下：
其中，R＝氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基；
(3)所述化合物V与4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(VI)或4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯(VII)在溶剂3中、于-10-50℃经缩合反应，制得式I化合物。
所述缩合反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮之一或其组合。
根据本发明优选的，步骤(1)中：4-氯-2-吡啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1至1:5；4-氯-2-吡啶甲酸与三光气的摩尔比为3:1至1:1；所述4-氯-2-吡啶甲酸与甲胺的摩尔比为1:(1-10)。所述酰氯化反应溶剂1和4-氯-2-吡啶甲酸的质量比例为(2-15)：1。所述酰氯化反应温度为20-100℃，优选反应温度为30-80℃；反应时间为1-10小时，优选为3-8小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中：所述胺化反应温度为-10-50℃，优选反应温度为0-30℃；反应时间为2-8小时，优选为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中：所述5-氨基水杨酸酯(IV)为5-氨基水杨酸甲酯、5-氨基水杨酸乙酯、5-氨基水杨酸正丙酯、5-氨基水杨酸异丙酯、5-氨基水杨酸叔丁酯或其它5-氨基水杨酸碳四醇酯。
所述4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与5-氨基水杨酸或5-氨基水杨酸酯(IV)的摩尔比为1:(1.2-2.2)。
所述碱为无机碱或有机碱。所述无机碱选自叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾，所述有机碱三乙胺、三正丁胺之一或组合，优选为碳酸钾或碳酸钠。所述碱与化合物III的摩尔比为(1.0-2.0):1。
所述取代化反应溶剂2和4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的质量比例为(2-10)：1。
所述取代反应温度优选为50-100℃，进一步优选取代反应温度为70-90℃；所述取代反应时间为2-10小时，优选为3-6小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中：所述化合物V与4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(VI)或4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯(VII)的摩尔比为1:1至1:4，优选为1:1.2至1:2。
所述缩合反应溶剂3和5-氨基-2-{[2-(甲胺羰基)吡啶-4-基]氧基}苯甲酸酯(V)的质量比例为(2-10)：1。所述缩合反应溶剂优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；优选所述缩合反应温度为0-30℃；所述缩合反应时间为2-30小时，优选为5-15小时。
本发明中，5-氨基水杨酸酯可市购，也可由5-氨基水杨酸制备。本发明提供以下优选的5-氨基水杨酸酯(IV)的制备方法：
5-氨基水杨酸在氯化亚砜存在下，与醇进行酯化反应，加热回流3-8小时；回收过量的醇，然后向剩余物中加入1,2-二氯乙烷和碳酸钠水溶液，20-25℃搅拌反应2小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷，合并有机相，蒸馏回收溶剂1,2-二氯乙烷，剩余物减压蒸馏得到5-氨基水杨酸酯(IV)。根据详细的制备方法参见实施例。
需要说明的是，本发明以上所述各反应步骤中，所得各种中间产物需要分离、洗涤等后处理的均可参照现有技术进行，本发明实施例给出的是优选实施方案，并不仅限于此。
本发明所提供的式I化合物在制备用于抗肿瘤药物的用途。可替代索拉菲尼，降低代谢物的毒副作用。
本发明的技术特点和优良效果：
1、本发明提供一种新的4-取代吡啶-2-甲酰胺化合物。该式I所示化合物是一类可替代索拉菲尼的抗肿瘤药物索拉菲尼的衍生物，避免了索拉菲尼所代谢高毒物质对氨基苯酚的产生，代谢所产生的5-氨基水杨酸或5-氨基水杨酸酯是具有积极生理作用的小分子，对提高索拉菲尼类药物的药效和降低其毒副作用具有重要意义。
2、本发明还提供一种新的4-取代吡啶-2-甲酰胺化合物的简单制备方法，该方法反应条件易于操作，产品纯度和收率高。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中的％均为质量百分比，有特别说明的除外。式I的1HNMR数据见表3。
实施例中的5-氨基水杨酸酯(IV)可以市场购买，也可以按实施例3的方法制备。
实施例1：4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的制备
向接有碱液吸收装置的2升四口反应瓶中，加入800克甲苯，155克(1.0mol)4-氯-2-吡啶甲酸(II)，1.0克N,N-二甲基甲酰胺，155克(1.3mol)氯化亚砜，加热至60℃，搅拌反应5小时。稍冷却，减压浓缩回收过量的氯化亚砜和部分甲苯(共210克)。反应液体液冷却至0℃，滴加290克30％甲胺乙醇溶液，滴加过程，体系保持0-5℃，滴加完后于10-15℃搅拌反应5小时。加入300克水，分层，水层用甲苯萃取3次，每次100克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，剩余物减压蒸馏(78-85℃/3mmHg)得到159.3克4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)，收率95.1％，液相纯度为99.7％。
实施例2：4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的制备
向接有碱液吸收装置的2升四口反应瓶中，加入700克1,2-二氯乙烷，155克(1.0mol)4-氯-2-吡啶甲酸(II)，107克(0.36mol)三光气，1.0克N,N-二甲基甲酰胺，加热至50℃，搅拌反应7小时。反应液体液冷却至10℃，滴加290克30％甲胺乙醇溶液，滴加过程，体系保持10-15℃，滴加完后，10-15℃搅拌反应6小时。加入300克水，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次100克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，剩余物减压蒸馏(78-85℃/3mmHg)得到161.5克4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)，收率97.0％，液相纯度为99.6％。
实施例3：5-氨基水杨酸酯(IV)的制备
向1000mL反应瓶中加入153克(1.0mol)5-氨基水杨酸，143克(1.2mol)氯化亚砜，500克相应的醇，加热回流反应5小时。稍冷却，减压蒸馏回收过量的醇，然后向剩余物中加入400克1,2-二氯乙烷，500克30％碳酸钠水溶液，20-25℃搅拌反应2小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次100克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，剩余物减压蒸馏得到产品IV，相应收率和气相纯度见表1。
所述的醇分别是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，对应的产物IV如表1所示。
表1：实施例3以及相应5-氨基水杨酸酯的收率及液相纯度
实施例4：5-氨基-2-{[2-(甲胺羰基)吡啶-4-基]氧基}苯甲酸(V)的制备
250mL反应瓶中加入15.5克(0.1mol)5-氨基水杨酸，100克N,N-二甲基甲酰胺，20.8克(0.15mol)碳酸钾，室温搅拌30分钟，加入17.1克(0.10mol)4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)，升温至90℃，搅拌反应6小时。反应液冷却至20-25℃，倾入至500克冰水中，用30％盐酸酸化pH值为3.0-2.5，过滤，将滤饼加到300克75％甲醇中，加热至50℃，搅拌2小时，冷却至0-5℃，过滤，滤饼干燥得到25.6克产品化合物V，收率89.2％，液相纯度99.5％。
实施例5：5-氨基-2-{[2-(甲胺羰基)吡啶-4-基]氧基}苯甲酸酯(V)的制备
500mL反应瓶中加入20.0g(0.12mol)5-氨基水杨酸甲酯，100克N,N-二甲基甲酰胺，16.5克(0.12mol)碳酸钾，室温搅拌30分钟.。加入17.1克(0.10mol)4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)，升温至80℃，搅拌反应5小时。反应液冷却至20-25℃后，加入100克水，乙酸乙酯(3×100克)萃取，再以50克饱和食盐水洗涤有机相，10克无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到25.2克化合物V，收率83.7％，液相纯度99.6％。
按实施例5同样的方法，将5-氨基水杨酸甲酯分别换成5-氨基水杨酸乙酯、5-氨基水杨酸正丙酯、5-氨基水杨酸异丙酯、5-氨基水杨酸叔丁酯，可以得到不同的化合物V系列产物，用于实施例6-17制备化合物I的原料。
实施例6至实施例11：
5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)脲-2-[2-(甲胺基羰基)吡啶-4-基]氧基苯甲酸甲酯(I)的制备,步骤如下：
向250mL反应瓶中加入100克二氯甲烷，20mmol化合物V，5.6克(25mmol)4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(VI)，在20-25℃搅拌反应12小时。减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入30克甲基叔丁酮(重结晶)，加热至50℃，搅拌2小时，冷却至抽滤0-5℃，过滤，滤饼干燥后得到化合物I产品。相应收率和纯度见表2。
所述化合物V通式如下：
其中，R＝氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
对应的化合物I相应收率和纯度见表2。
对应的化合物I的编号为XF201、XF202、XF203、XF204、XF205、XF206，其结构及1HNMR参见表3所示。
实施例12至实施例17：
5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)脲-2-[2-(甲胺基羰基)吡啶-4-基]氧基苯甲酸甲酯(I)的制备,步骤如下：
100mL反应瓶中，加入20克N,N-二甲基甲酰胺，3.8克(12mmol)4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯(VII)，10mmol化合物V，90-95℃，反应3小时。冷却，倾入至100克冰水中，过滤，将滤饼加到50克甲基叔丁酮，加热至50℃，搅拌2小时，冷却至抽滤0-5℃，过滤，滤饼干燥后得到化合物I产品。所述化合物V分别与实施例6-11相同，对应的化合物I相应收率(以化合物V计)和纯度见表2。
表2：实施例6-17对应化合物I产品收率及液相纯度
表3：实施例6-11对应化合物I的1HNMR数据
实施例18：索拉菲尼和本发明产品的体外模拟胃液酸性的水解代谢实验
取六个100毫升振荡瓶，分别编号为A、B、C、D、E、F，向A和D中加入30毫升pH为1.5的盐酸，向B和E中加入30毫升pH为2.5的盐酸，向C和F中加入30毫升pH为3.5的盐酸，然后向A、B、C、D、E、F六个振荡瓶中各加入1.5克分析纯氯化钠，振荡15分钟溶解后，再向A、B、C三个振荡瓶中各加入200毫克索拉菲尼，向D、E、F三个振荡瓶中各加入200毫克XF201样品(本发明实施例6的产品)，同时于35℃振荡3.0小时，取样，利用液相色谱外标法分别检测其中对氨基苯酚或5-氨基水杨酸的含量，检测结果平均值如下表4所示。
表4：对氨基苯酚和5-氨基水杨酸含量
编号 水解代谢物含量(mg/L) 第一次测试结果 第二次测试结果 第三次测试结果 平均值
A 4-氨基苯酚含量 197 203 198 199
B 4-氨基苯酚含量 119 132 126 126
C 4-氨基苯酚含量 87 91 89 89
D 5-氨基水杨酸含量 205 198 203 202
E 5-氨基水杨酸含量 121 123 119 121
F 5-氨基水杨酸含量 89 87 78 85

Claims (10)

1.式I所示的化合物，
R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或其它碳四脂肪基。
2.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，包括：
使4-氯-2-吡啶甲酸(II)与酰氯化试剂经酰氯化反应制备4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐，不经分离，直接和甲胺经胺化反应制备4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)，该化合物III与5-氨基水杨酸或5-氨基水杨酸酯(IV)在碱作用下经取代反应得到化合物V，化合物V与4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(VI)或4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯(VII)经缩合反应得到化合物I；
反应式如下：
式中，IV、VI、VII是具有以下结构式的化合物：
R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或其它C4H9碳四脂肪基。
3.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在溶剂1中、N,N-二甲基甲酰胺催化剂存在下，使4-氯-2-吡啶甲酸(II)和酰氯化试剂于10-100℃进行酰氯化反应，得4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐，不经分离，直接和甲胺于-10-50℃经胺化反应制备4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)；
所述酰氯化试剂为氯化亚砜或三光气，所述溶剂1为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈之一或其组合；
(2)所述4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与5-氨基水杨酸或5-氨基水杨酸酯(IV)在溶剂2中、无机碱存在下于30-150℃进行取代反应，得化合物V；
所述溶剂2为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃之一或其组合；
所述化合物V通式如下：
其中，R＝氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基；
(3)所述化合物V与4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(VI)或4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯(VII)在溶剂3中、于-10-50℃经缩合反应，制得到式I化合物；
所述溶剂3为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮之一或其组合。
4.如权利要求2或3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述4-氯-2-吡啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1至1:5；4-氯-2-吡啶甲酸与三光气的摩尔比为3:1至1:1；所述4-氯-2-吡啶甲酸与甲胺的摩尔比为1:(1-10)。
5.如权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂1和4-氯-2-吡啶甲酸的质量比为(2-15)：1。
6.如权利要求2或3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述5-氨基水杨酸酯(IV)为5-氨基水杨酸甲酯、5-氨基水杨酸乙酯、5-氨基水杨酸正丙酯、5-氨基水杨酸异丙酯、5-氨基水杨酸叔丁酯或其它5-氨基水杨酸碳四醇酯；优选的，所述4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与5-氨基水杨酸或5-氨基水杨酸酯(IV)的摩尔比为1:(1.2-2.2)。
7.如权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾，所述有机碱三乙胺、三正丁胺之一或组合；优选的，所述碱与化合物III的摩尔比为(1.0-2.0)：1。
8.如权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述取代反应温度为50-100℃，优选取代反应温度为70-90℃。
9.如权利要求2或3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物V与4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(VI)或4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯(VII)的摩尔比为1:1至1:4，优选为1:1.2至1:2。
10.权利要求1所述式I化合物在制备用于抗肿瘤药物的用途。
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