CN111978328B - 一种替格瑞洛的合成方法 - Google Patents

一种替格瑞洛的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111978328B
CN111978328B CN201910437942.9A CN201910437942A CN111978328B CN 111978328 B CN111978328 B CN 111978328B CN 201910437942 A CN201910437942 A CN 201910437942A CN 111978328 B CN111978328 B CN 111978328B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ticagrelor
acid
organic solvent
room temperature
propylthio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910437942.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111978328A (zh
Inventor
袁方
吕伏生
周步高
李守忠
张盼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Litaer Pharmaceutical Co Ltd
Nanjing Yixinhe Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Jiangsu Litaer Pharmaceutical Co ltd
Nanjing Yixinhe Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Litaer Pharmaceutical Co ltd, Nanjing Yixinhe Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Jiangsu Litaer Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201910437942.9A priority Critical patent/CN111978328B/zh
Publication of CN111978328A publication Critical patent/CN111978328A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111978328B publication Critical patent/CN111978328B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛的合成方法，包括如下步骤：(a)以6‑卤代‑2‑丙硫基‑8‑氮杂嘌呤为原料，在碱和有机溶剂中，室温条件下，与(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯反应，得到中间体(II)；(b)室温条件下，将中间体(II)与化合物(III)溶于有机溶剂中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到中间体(IV)；(c)将中间体(IV)在酸的作用下脱保护，得到替格瑞洛(I)。该方法原材料廉价易得，生产成本低，反应步骤短，反应条件温和，后处理方便，收率高，更适合工业化生产。

Description

一种替格瑞洛的合成方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种替格瑞洛的合成方法。
背景技术
替格瑞洛，属于环戊基三唑嘧啶族非噻吩吡啶类药物，是Astrazeneca公司开发的首种口服可逆P2Y12受体抑制剂。该药品与2010年底获欧盟药品管理局批准上市，2011年7月获美国FDA批准上市，用于降低急性冠脉综合征患者的血栓性心血管事件发生率。2012年11月，该药品获得国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，在中国正式上市。
现有技术中，关于替格瑞洛的合成方法主要有被相关文件中公开的以下几种方案：一、CN1128801C专利中公开的制备方案是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，与(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-醇发生氨基取代反应，然后关环，再将氯置换为氨基后保护羟基，再将氨基转化为溴，在溴位上与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再还原和脱保护基，得到替格瑞洛。二、CN102149716A专利中公开的方案是：以4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶为原料，与2-[[(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇反应后在发生关环反应，然后与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，脱保护基后得到替格瑞洛。三、CN102311437A专利中公开的方案是：以7-氯-5-正丙基硫代-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶为原料，与特定的醇发生Mitsumobu反应后构型翻转，脱保护基，再与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应生成替格瑞洛。四、WO2012085665A2专利中公开的方案是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，先与被BOC保护的(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺发生取代反应，然后与2-[[(3aR，4S，6R，6sR)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇反应后，还原硝基为氨基，并进行关环反应，脱去保护基后生成替格瑞洛。
以上四种方案中，其中前三种都是先将原料与2-[[(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇反应，再与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，脱保护后得到替格瑞洛。只有第四种方案是先将原料与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再与2-[[(3aR，4S，6R，6sR)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇反应，脱保护后得到替格瑞洛。但是第四种方案反应步骤长，得到的中间体都比较复杂，后处理繁琐，不利于工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种工艺条件简单，后处理方便，总收率高的替格瑞洛的合成方法。
技术方案：本发明所述的一种替格瑞洛(I)的合成方法，包括以下步骤：
(a)以6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤为原料，在碱和有机溶剂中，室温条件下，与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯反应，得到中间体(II)；
(b)室温条件下，将中间体(II)与化合物(III)溶于有机溶剂中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到中间体(IV)；
(c)将中间体(IV)在酸的作用下脱保护，得到替格瑞洛(I)；
用反应式表示如下：
Figure BDA0002071135340000021
其中，所述的X为卤素，优选为氯或溴，所述的R1和R2分别独立的为甲基或乙基，或者同时为丙酮叉，R3为甲基、乙基、苄基中的一种。
优选的，步骤(a)所述的碱为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或碱金属氢化物，进一步优选为碳酸钠或碳酸钾；所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种，所述(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯与6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤的摩尔比为1-1.2:1，碱与6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤的摩尔比为2-2.5:1。
优选的，步骤(b)中所述的有机溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述的三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯、化合物(III)与中间体(II)的摩尔比为1:1:1:1-1.2。
优选的，步骤(c)中所述的酸为盐酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种，酸与中间体(IV)的摩尔比为5-10：1。
优选的，步骤(c)在加热条件下反应更好，进一步优选在50-60℃下反应。
有益效果：本发明所述替格瑞洛的合成方法提供了一种新的合成替格瑞洛的思路，使用廉价易得的原材料，生产成本低，反应步骤短，反应条件温和，后处理方便，收率高，更适合工业化生产。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1
替格瑞洛的合成如下：
(1)中间体(II)的合成
Figure BDA0002071135340000031
室温条件下，将2mol碳酸钾溶于40g水中，形成碳酸钾水溶液，待用。室温下，将1mol6-氯-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤溶于150mL甲苯中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。再缓慢加入1mol(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯，搅拌混合物，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到中间体(II)，收率80％，MS(质谱):462.1(理论值462.1)。
(2)中间体(IV)的合成
Figure BDA0002071135340000032
在室温条件下，将1mol(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇、1mol三苯基膦溶于500mL四氢呋喃中，冰盐浴下，将1mol中间体(II)和1mol偶氮二羧酸二乙酯的THF(50mL)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到中间体(IV)，收率82％，MS(质谱)：752.5(理论值752.3)。
(3)替格瑞洛(I)的合成
将1mol中间体(IV)溶于500mL甲醇中，加入5mol浓盐酸，加热至50℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300mL水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到替格瑞洛，收率83％。
实施例2
替格瑞洛的合成过程如下：
(1)中间体(II)的合成
室温条件下，将2.5mol碳酸钠溶于50g水中，形成碳酸钠水溶液，待用。室温下，将1mol 6-氯-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤溶于150mL四氢呋喃中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。再缓慢加入1.2mol(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯，搅拌混合物，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到中间体(II)，收率82％。
(2)中间体(IV)的合成
Figure BDA0002071135340000041
在室温条件下，将1mol[(1S，2S，3R，4S)-2,3-二甲氧基-4-(2-甲氧基)乙氧基]环戊基-1-醇、1mol三苯基膦溶于500mL1,4-二氧六环中，冰盐浴下，将1.2mol中间体(II)和1mol偶氮二羧酸二乙酯的THF(50mL)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到中间体(IV)，收率83％，MS(质谱)：664.2(理论值664.3)。
(3)替格瑞洛(I)的合成
将1mol中间体(IV)溶于500mL甲醇中，加入10mol三氟乙酸，加热至60℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300mL水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到替格瑞洛，收率86％。
实施例3
替格瑞洛的合成过程如下：
(1)中间体(II)的合成
室温条件下，将2.3mol碳酸钠溶于50g水中，形成碳酸钠水溶液，待用。室温下，将1mol 6-氯-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤溶于150mL四氢呋喃中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。再缓慢加入1.1mol(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯，搅拌混合物，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到中间体(II)，收率83％。
(2)中间体(IV)的合成
Figure BDA0002071135340000051
在室温条件下，将1mol(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-乙氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇、1mol三苯基膦溶于500mL1,4-二氧六环中，冰盐浴下，将1.15mol中间体(II)和1mol偶氮二羧酸二乙酯的1,4-二氧六环(50mL)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到中间体(IV)，收率82％，MS(质谱)：690.2(理论值690.3)。
(3)替格瑞洛(I)的合成
将1mol中间体(IV)溶于500mL甲醇中，再加入30％的浓盐酸(8mol)，加热至55℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300mL水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到替格瑞洛，收率84％。

Claims (6)

1.一种替格瑞洛(I)的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)以6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤为原料，在碱和有机溶剂中，室温条件下，与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯反应，得到中间体(II)；
(b)室温条件下，将中间体(II)与化合物(III)溶于有机溶剂中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到中间体(IV)；
(c)将中间体(IV)在酸的作用下脱保护，得到替格瑞洛(I)；
用反应式表示如下：
Figure FDA0002071135330000011
其中，所述X为氯或溴，R1和R2分别独立的为甲基或乙基，或同时为丙酮叉，R3为甲基、乙基、苄基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛(I)的合成方法，其特征在于，步骤(a)所述的碱为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物中的一种，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种，所述(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯与6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤的摩尔比为1-1.2:1，碱与6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤的摩尔比为2-2.5:1。
3.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛(I)的合成方法，其特征在于，步骤(a)所述的碱为碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛(I)的合成方法，其特征在于，步骤(b)中所述的有机溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述的三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯、化合物(III)与中间体(II)的摩尔比为1:1:1:1-1.2。
5.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛(I)的合成方法，其特征在于，步骤(c)中所述的酸为盐酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种，酸与中间体(IV)的摩尔比为5-10：1。
6.根据权利要求5所述的一种替格瑞洛(I)的合成方法，其特征在于，步骤(c)在50-60℃下反应。
CN201910437942.9A 2019-05-24 2019-05-24 一种替格瑞洛的合成方法 Active CN111978328B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910437942.9A CN111978328B (zh) 2019-05-24 2019-05-24 一种替格瑞洛的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910437942.9A CN111978328B (zh) 2019-05-24 2019-05-24 一种替格瑞洛的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111978328A CN111978328A (zh) 2020-11-24
CN111978328B true CN111978328B (zh) 2022-06-10

Family

ID=73436890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910437942.9A Active CN111978328B (zh) 2019-05-24 2019-05-24 一种替格瑞洛的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111978328B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115710158A (zh) * 2021-08-23 2023-02-24 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种不对称催化制备替格瑞洛中间体的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102311437A (zh) * 2010-07-01 2012-01-11 北京迈劲医药科技有限公司 一种抗血小板凝集药替卡格雷的制备方法
CN103288837A (zh) * 2013-06-27 2013-09-11 苏州明锐医药科技有限公司 替格瑞洛的制备方法
CN103360396A (zh) * 2013-06-27 2013-10-23 苏州明锐医药科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
CN103429576A (zh) * 2010-12-20 2013-12-04 阿特维斯集团公司 制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物及其中间体的新方法
CN109553622A (zh) * 2017-09-27 2019-04-02 扬子江药业集团有限公司 一种替格瑞洛杂质的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102311437A (zh) * 2010-07-01 2012-01-11 北京迈劲医药科技有限公司 一种抗血小板凝集药替卡格雷的制备方法
CN103429576A (zh) * 2010-12-20 2013-12-04 阿特维斯集团公司 制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物及其中间体的新方法
CN103288837A (zh) * 2013-06-27 2013-09-11 苏州明锐医药科技有限公司 替格瑞洛的制备方法
CN103360396A (zh) * 2013-06-27 2013-10-23 苏州明锐医药科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
CN109553622A (zh) * 2017-09-27 2019-04-02 扬子江药业集团有限公司 一种替格瑞洛杂质的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111978328A (zh) 2020-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106810426B (zh) 一种大麻二酚的合成方法
CN108892670B (zh) 一种高纯度替格瑞洛的制备方法
WO2013097724A1 (zh) 叔碳酸缩水甘油酯的制备方法
CN101891741B (zh) 抗病毒药恩替卡韦的新合成工艺
CN111978328B (zh) 一种替格瑞洛的合成方法
WO2005023753A1 (fr) Procede de preparation de chlorhydrate de memantine
CN111646964B (zh) 一种碱催化的合成2h-吡喃-2-酮衍生物新方法
CN111018887B (zh) 一种纯化利福平的方法
WO2015067110A1 (zh) 替卡格雷中间体的制备方法
CN110016023B (zh) 一种帕博西尼的简便制备方法
CN111205216A (zh) 一种制备沙格列汀的方法
CN106317024A (zh) 克唑替尼中间体、制备方法以及克唑替尼的制备方法
CN102250146A (zh) 抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法
CN112679522B (zh) 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
CN101805339B (zh) 一种制备恩替卡韦化合物的方法
CN111978327B (zh) 一种替格瑞洛的制备方法
CN104557965B (zh) β‑蒿甲醚的制备工艺
CN114634515A (zh) 一种(3aS,6aR)-内酯的立体选择性合成方法
CN113621004A (zh) 一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法
CN115477653B (zh) 一种曲拉西利关键中间体及曲拉西利的制备方法
CN113666905B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN110655542A (zh) 一种2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的晶型
CN111875577B (zh) 一种r-碳酸丙烯酯的制备方法
CN114751853B (zh) 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的制备方法
CN110204556B (zh) (rs)-甲氧基头孢西丁的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220421

Address after: 211122 No. 6, Shengyun Road, Jiangning District, Nanjing, Jiangsu Province (Jiangning Development Zone)

Applicant after: Jiangsu litaer Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 211800 No. 29 Buyue Road, Pukou Economic Development Zone, Qiaolin Street, Pukou District, Nanjing City, Jiangsu Province

Applicant before: NANJING YIXINHE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220511

Address after: 211806 building 12-83, No. 29, buyue Road, Qiaolin street, Pukou District, Nanjing, Jiangsu Province

Applicant after: NANJING YIXINHE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Applicant after: Jiangsu litaer Pharmaceutical Co., Ltd

Address before: 211122 No. 6, Shengyun Road, Jiangning District, Nanjing, Jiangsu Province (Jiangning Development Zone)

Applicant before: Jiangsu litaer Pharmaceutical Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant