CN113666905B

CN113666905B - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

Info

Publication number: CN113666905B
Application number: CN202110980094.3A
Authority: CN
Inventors: 夏超; 王倩倩; 刘超; 唐井元; 周付潮; 郭乙杰
Original assignee: Changzhou Pharmaceutical Factory Co ltd
Current assignee: Changzhou Pharmaceutical Factory Co ltd
Priority date: 2021-08-25
Filing date: 2021-08-25
Publication date: 2022-07-19
Anticipated expiration: 2041-08-25
Also published as: CN113666905A

Abstract

一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。本发明公开一种化合物CL‑9的制备方法，将化合物CL‑8经过有机碱处理即可得到化合物CL‑9。采用本发明路线制备的化合物CL‑9具有收率高，纯度高，杂质可控，适合工业化生产等优点。

Description

一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

技术领域

本发明属于原料药中间体制备技术领域，特别涉及制备高纯度的瑞舒伐他汀钙原料药中间体2-((4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁茂4-基)乙酸叔丁酯(代码：CL-9)。

背景技术

中间体CL-9为制备瑞舒伐他汀钙侧链的关键中间体，中间体CL-9的纯度直接会影响瑞舒伐他汀钙成品的质量。现有的制备CL-9的方法如下：

专利US5278313，WO2017183040A1，WO2014203045A1采用甲醇/碳酸钾体系进行水解时，经过实验重现，发现该方法存在如下缺点1)反应原料CL-8反应不完全，2)在反应过程、以及后处理减压时，经检测，发现极性较大的杂质(我司鉴定目前暂定此甲酯杂质为CL-9-A)，进而导致CL-9粗品纯度只有96％。专利US5278313采用减压精馏方法纯化CL-9，精馏收率只有84％。当投料量增大时，后续减压浓缩过程延长，也会导致产品中CL-9-A杂质逐渐增大。由于CL-9与CL-9-A结构相似，CL-9-A杂质仍然会继续参与后续反应，影响后续终产物瑞舒伐他汀钙的收率与纯度，难以满足原料药的质量标准。

专利WO2016125086A1采用甲醇/碳酸钾体系，将反应温度控制在-2～2℃，反应后，不浓缩反应液，而是加入二氯甲烷和水萃取分液，避免了高温浓缩甲醇过程中产生杂质CL-9-A，但是因为采用低温反应，反应原料CL-8剩余较多，反应不完全，导致产品CL-9纯度只有96％，后处理直接加入二氯甲烷和水，萃取分液，甲醇不能回收套用，容易造成环境污染以及生产成本较高。

专利CN105503816A采用甲醇/水/碳酸钾体系，于0℃进行反应，反应完后滤除碳酸钾，滤液减压浓缩，此方法增加了水，此方法存在如下缺点：1)此方法也要经过高温浓缩，仍然不可避免会产生杂质CL-9-A，并且因为采用水/甲醇混合溶剂，溶剂更难浓缩，在投料量增大时浓缩过程产生杂质CL-9-A也会逐渐增大。2)因为采用混合溶剂，减压浓缩回收的甲醇不能直接套用，容易造成环境污染以及生产成本较高。3)此方法反应液很难浓缩至干，导致浓缩残留物中含有甲醇，影响后续萃取效率，收率只有90％。

综上所述：现有文献报告制备CL-9的方法中普遍存在以下问题：1)制备的CL-9产品纯度低，不能达到99.5％以上，且单杂大于0.1％。2)制备高纯度的CL-9需要减压蒸馏精馏收率低，工业化设备难以满足要求。3)使用混合溶剂，溶剂不能回收套用，容易造成环境污染以及生产成本较高。基于现有的技术缺陷，急需开发一种成本低、纯度高并且能够工业化的制备CL-9的方法，这对于提高瑞舒伐他汀钙的质量至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种改进的瑞舒伐他汀钙中间体CL-9的制备方法，该方法要求制备的CL-9纯度99.5％以上，且最大单杂小于0.10％；且该方法成本可控，对设备要求低，非常适合工业化生产。

在现有文献的基础之上，申请人对CL-9的工艺参数进行了大量优化，例如：碱的种类以及用量，反应溶剂的种类以及用量、反应温度、反应时间、后处理的浓缩温度、浓缩时间等。最终发现碱的种类以及用量对CL-8的水解反应至关重要。当采用无机碱时，例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等时反应速度快，但是不可避免都会产生CL-9的酯交换杂质，当反应溶剂为甲醇时，产生甲酯杂质，反应溶剂为乙醇时，产生乙酯杂质，反应溶剂为异丙醇时，水解反应不发生；当采用无机碱时，例如醋酸钠、醋酸钾等，水解反应不进行。

当反应采用有机碱时，例如氨水、氨气、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺这些碱性较强的有机碱时，再以醇类为溶剂时，水解反应彻底，并且得到的CL-9纯度很高，能达到99.5％以上，单杂小于0.1％，收率高能达到98％以上。基于此方法，浓缩回收的溶剂可以套用，套用溶剂不影响反应效果，完全能够满足CL-9的制备工艺和工业化生产。

为了实现上述目的，本发明提供了如下制备CL-9的方法，其步骤如下：

步骤1)2-((4R,6S)-6-(乙酰氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(代码：CL-8)于有机溶剂A中，在有机碱的作用下，进行水解；

步骤2)反应溶剂浓缩至干，得残留物；

步骤3)上述残留物中加入有机溶剂B和水，萃取分液；

步骤4)有机层浓缩至干，得到中间体CL-9。

步骤1)中有机碱选自氨水、甲胺、甲胺水溶液、二甲胺、乙胺、二乙胺、甲胺甲醇、甲胺乙醇中的一种或任意种类的混合物，优选有机碱为甲胺、甲胺水溶液、甲胺甲醇、甲胺乙醇。

步骤1)中反应溶剂A选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，优选甲醇或乙醇；

步骤1)中2-((4R,6S)-6-(乙酰氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯与有机碱的摩尔比为1:1.0～5.0，优选1:1.5～2.5；

步骤1)中2-((4R,6S)-6-(乙酰氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯与反应溶剂A的重量比为1:10～20，优选1:15～20；

步骤1)中水解反应温度为50～80℃，优选60～70℃；

步骤1)中水解反应时间为5小时～20小时；

步骤2)中的浓缩选自减压浓缩；

步骤3)中有机溶剂B选自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚等，其中有机溶剂与水的重量比为3～10:1，优选3～5:1；

步骤4)中的浓缩选自减压浓缩。

有益效果

1、本发明提供一种化合物CL-9的制备方法，首次采用有机碱进行水解，制备得到CL-9纯度99.5％以上，且最大单杂小于0.10％，操作工艺简便，生产成本可控，适于大规模工业化生产。

附图说明：

图1：杂质CL-9-A的HNMR图谱

图2：实施例5制备的CL-9的GC检测图谱

图3：实施例6制备的CL-9的GC检测图谱

图4：实施例7制备的CL-9的GC检测图谱

图5：实施例8制备的CL-9的GC检测图谱

具体实施方式

实施例一：按照专利US5278313A制备方法进行。

实施例二：按照专利WO2016125086A1制备方法进行。

实施例三：按照专利CN105503816A制备方法进行。

表1

实施例四：按照实施例1-3的反应过程，对反应参数的选择

表2

实施例五：

反应瓶中加入500g CL-8，800g甲醇，342.4g 30％甲胺甲醇溶液，升温至60～70℃搅拌反应5～6小时，TLC检测原料反应完毕。减压浓缩至干，加入1.5L甲苯和500mL水搅拌15min，静置分液，有机相减压浓缩至干得CL-9，收率99％。纯度：99.82％，CL-9-A 0.053％，CL-80.064％，最大单个杂质0.04％。

实施例六：

反应瓶中加入500g CL-8，800g乙醇，856g 30％甲胺乙醇溶液，升温至50～55℃搅拌反应12～14小时，TLC检测原料反应完毕。减压浓缩至干，加入1.5L甲基叔丁基醚和500mL水搅拌15min，静置分液，有机相减压浓缩至干得CL-9，收率99％。纯度：99.84％，CL-9-A0.053％，CL-8 0.058％，最大单个杂质0.02％。

实施例七：

反应瓶中加入500g CL-8，800g乙腈，171.2g 30％甲胺乙醇溶液，升温至70～80℃搅拌反应18～20小时，TLC检测原料反应完毕。减压浓缩至干，加入1.5L甲苯和500mL水搅拌15min，静置分液，有机相减压浓缩至干得CL-9，收率99％。纯度：99.83％，CL-9-A 0.053％，CL-80.059％，最大单个杂质0.03％。

实施例八：

2000L反应釜中加入500kg CL-8，800kg回收甲醇，350kg甲胺乙醇溶液，升温至60～70℃搅拌反应12～14小时，TLC检测原料反应完毕。减压浓缩至干，回收溶剂。残留物中加入1000L回收甲苯和500L水搅拌15min，静置分液，有机相减压浓缩至干，回收甲苯，得CL-9。纯度：99.85％，CL-9-A 0.051％，CL-8 0.047％，最大单个杂质0.03％。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims

1.一种化合物CL-9的制备方法：

其特征在于包括如下步骤：

步骤1)2-((4R,6S)-6-(乙酰氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯溶于有机溶剂A中，在有机碱的作用下，进行水解，其中有机溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任意一种；

步骤2)反应溶剂浓缩至干，得残留物；

步骤3)上述残留物中加入有机溶剂B和水，萃取分液，其中有机溶剂B为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的任意一种；

步骤4)有机层浓缩至干，得到中间体CL-9；

其中步骤1)中有机碱为甲胺、甲胺水溶液、甲胺甲醇、甲胺乙醇中的一种。

2.根据权利要求1所述的CL-9的制备方法，其特征在于：其中步骤1)有机溶剂A为甲醇或乙醇。

3.根据权利要求2所述的CL-9的制备方法，其特征在于：2-((4R,6S)-6-(乙酰氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯与有机碱的投料摩尔比为1:1.0～5.0。

4.根据权利要求3所述的CL-9的制备方法，其特征在于：反应温度为50～80℃。

5.根据权利要求4所述的CL-9的制备方法，其特征在于：反应温度为60～70℃。

6.根据权利要求1所述的CL-9的制备方法，其特征在于：2-((4R,6S)-6-(乙酰氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯与反应溶剂的重量比为1:10～20。

7.根据权利要求1所述的CL-9的制备方法，其特征在于：水解时间为5小时～20小时。