CN113666905B - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。本发明公开一种化合物CL‑9的制备方法,将化合物CL‑8经过有机碱处理即可得到化合物CL‑9。采用本发明路线制备的化合物CL‑9具有收率高,纯度高,杂质可控,适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于原料药中间体制备技术领域,特别涉及制备高纯度的瑞舒伐他汀钙原料药中间体2-((4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁茂4-基)乙酸叔丁酯(代码:CL-9)。
背景技术
中间体CL-9为制备瑞舒伐他汀钙侧链的关键中间体,中间体CL-9的纯度直接会影响瑞舒伐他汀钙成品的质量。现有的制备CL-9的方法如下:
专利US5278313,WO2017183040A1,WO2014203045A1采用甲醇/碳酸钾体系进行水解时,经过实验重现,发现该方法存在如下缺点1)反应原料CL-8反应不完全,2)在反应过程、以及后处理减压时,经检测,发现极性较大的杂质(我司鉴定目前暂定此甲酯杂质为CL-9-A),进而导致CL-9粗品纯度只有96%。专利US5278313采用减压精馏方法纯化CL-9,精馏收率只有84%。当投料量增大时,后续减压浓缩过程延长,也会导致产品中CL-9-A杂质逐渐增大。由于CL-9与CL-9-A结构相似,CL-9-A杂质仍然会继续参与后续反应,影响后续终产物瑞舒伐他汀钙的收率与纯度,难以满足原料药的质量标准。
专利WO2016125086A1采用甲醇/碳酸钾体系,将反应温度控制在-2~2℃,反应后,不浓缩反应液,而是加入二氯甲烷和水萃取分液,避免了高温浓缩甲醇过程中产生杂质CL-9-A,但是因为采用低温反应,反应原料CL-8剩余较多,反应不完全,导致产品CL-9纯度只有96%,后处理直接加入二氯甲烷和水,萃取分液,甲醇不能回收套用,容易造成环境污染以及生产成本较高。
专利CN105503816A采用甲醇/水/碳酸钾体系,于0℃进行反应,反应完后滤除碳酸钾,滤液减压浓缩,此方法增加了水,此方法存在如下缺点:1)此方法也要经过高温浓缩,仍然不可避免会产生杂质CL-9-A,并且因为采用水/甲醇混合溶剂,溶剂更难浓缩,在投料量增大时浓缩过程产生杂质CL-9-A也会逐渐增大。2)因为采用混合溶剂,减压浓缩回收的甲醇不能直接套用,容易造成环境污染以及生产成本较高。3)此方法反应液很难浓缩至干,导致浓缩残留物中含有甲醇,影响后续萃取效率,收率只有90%。
综上所述:现有文献报告制备CL-9的方法中普遍存在以下问题:1)制备的CL-9产品纯度低,不能达到99.5%以上,且单杂大于0.1%。2)制备高纯度的CL-9需要减压蒸馏精馏收率低,工业化设备难以满足要求。3)使用混合溶剂,溶剂不能回收套用,容易造成环境污染以及生产成本较高。基于现有的技术缺陷,急需开发一种成本低、纯度高并且能够工业化的制备CL-9的方法,这对于提高瑞舒伐他汀钙的质量至关重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷,提供一种改进的瑞舒伐他汀钙中间体CL-9的制备方法,该方法要求制备的CL-9纯度99.5%以上,且最大单杂小于0.10%;且该方法成本可控,对设备要求低,非常适合工业化生产。
在现有文献的基础之上,申请人对CL-9的工艺参数进行了大量优化,例如:碱的种类以及用量,反应溶剂的种类以及用量、反应温度、反应时间、后处理的浓缩温度、浓缩时间等。最终发现碱的种类以及用量对CL-8的水解反应至关重要。当采用无机碱时,例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等时反应速度快,但是不可避免都会产生CL-9的酯交换杂质,当反应溶剂为甲醇时,产生甲酯杂质,反应溶剂为乙醇时,产生乙酯杂质,反应溶剂为异丙醇时,水解反应不发生;当采用无机碱时,例如醋酸钠、醋酸钾等,水解反应不进行。
当反应采用有机碱时,例如氨水、氨气、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺这些碱性较强的有机碱时,再以醇类为溶剂时,水解反应彻底,并且得到的CL-9纯度很高,能达到99.5%以上,单杂小于0.1%,收率高能达到98%以上。基于此方法,浓缩回收的溶剂可以套用,套用溶剂不影响反应效果,完全能够满足CL-9的制备工艺和工业化生产。
为了实现上述目的,本发明提供了如下制备CL-9的方法,其步骤如下:
步骤1)2-((4R,6S)-6-(乙酰氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(代码:CL-8)于有机溶剂A中,在有机碱的作用下,进行水解;
步骤2)反应溶剂浓缩至干,得残留物;
步骤3)上述残留物中加入有机溶剂B和水,萃取分液;
步骤4)有机层浓缩至干,得到中间体CL-9。
步骤1)中有机碱选自氨水、甲胺、甲胺水溶液、二甲胺、乙胺、二乙胺、甲胺甲醇、甲胺乙醇中的一种或任意种类的混合物,优选有机碱为甲胺、甲胺水溶液、甲胺甲醇、甲胺乙醇。
步骤1)中反应溶剂A选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜,优选甲醇或乙醇;
步骤1)中2-((4R,6S)-6-(乙酰氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯与有机碱的摩尔比为1:1.0~5.0,优选1:1.5~2.5;
步骤1)中2-((4R,6S)-6-(乙酰氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯与反应溶剂A的重量比为1:10~20,优选1:15~20;
步骤1)中水解反应温度为50~80℃,优选60~70℃;
步骤1)中水解反应时间为5小时~20小时;
步骤2)中的浓缩选自减压浓缩;
步骤3)中有机溶剂B选自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚等,其中有机溶剂与水的重量比为3~10:1,优选3~5:1;
步骤4)中的浓缩选自减压浓缩。
有益效果
1、本发明提供一种化合物CL-9的制备方法,首次采用有机碱进行水解,制备得到CL-9纯度99.5%以上,且最大单杂小于0.10%,操作工艺简便,生产成本可控,适于大规模工业化生产。
附图说明:
图1:杂质CL-9-A的HNMR图谱
图2:实施例5制备的CL-9的GC检测图谱
图3:实施例6制备的CL-9的GC检测图谱
图4:实施例7制备的CL-9的GC检测图谱
图5:实施例8制备的CL-9的GC检测图谱
具体实施方式
实施例一:按照专利US5278313A制备方法进行。
实施例二:按照专利WO2016125086A1制备方法进行。
实施例三:按照专利CN105503816A制备方法进行。
表1
实施例四:按照实施例1-3的反应过程,对反应参数的选择
表2
实施例五:
反应瓶中加入500g CL-8,800g甲醇,342.4g 30%甲胺甲醇溶液,升温至60~70℃搅拌反应5~6小时,TLC检测原料反应完毕。减压浓缩至干,加入1.5L甲苯和500mL水搅拌15min,静置分液,有机相减压浓缩至干得CL-9,收率99%。纯度:99.82%,CL-9-A 0.053%,CL-80.064%,最大单个杂质0.04%。
实施例六:
反应瓶中加入500g CL-8,800g乙醇,856g 30%甲胺乙醇溶液,升温至50~55℃搅拌反应12~14小时,TLC检测原料反应完毕。减压浓缩至干,加入1.5L甲基叔丁基醚和500mL水搅拌15min,静置分液,有机相减压浓缩至干得CL-9,收率99%。纯度:99.84%,CL-9-A0.053%,CL-8 0.058%,最大单个杂质0.02%。
实施例七:
反应瓶中加入500g CL-8,800g乙腈,171.2g 30%甲胺乙醇溶液,升温至70~80℃搅拌反应18~20小时,TLC检测原料反应完毕。减压浓缩至干,加入1.5L甲苯和500mL水搅拌15min,静置分液,有机相减压浓缩至干得CL-9,收率99%。纯度:99.83%,CL-9-A 0.053%,CL-80.059%,最大单个杂质0.03%。
实施例八:
2000L反应釜中加入500kg CL-8,800kg回收甲醇,350kg甲胺乙醇溶液,升温至60~70℃搅拌反应12~14小时,TLC检测原料反应完毕。减压浓缩至干,回收溶剂。残留物中加入1000L回收甲苯和500L水搅拌15min,静置分液,有机相减压浓缩至干,回收甲苯,得CL-9。纯度:99.85%,CL-9-A 0.051%,CL-8 0.047%,最大单个杂质0.03%。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式,但是本领域的技术人员应当理解,这些仅是举例说明,在不背离本发明的原理和实质的前提下,可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此,本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的CL-9的制备方法,其特征在于:其中步骤1)有机溶剂A为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求2所述的CL-9的制备方法,其特征在于:2-((4R,6S)-6-(乙酰氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯与有机碱的投料摩尔比为1:1.0~5.0。
4.根据权利要求3所述的CL-9的制备方法,其特征在于:反应温度为50~80℃。
5.根据权利要求4所述的CL-9的制备方法,其特征在于:反应温度为60~70℃。
6.根据权利要求1所述的CL-9的制备方法,其特征在于:2-((4R,6S)-6-(乙酰氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯与反应溶剂的重量比为1:10~20。
7.根据权利要求1所述的CL-9的制备方法,其特征在于:水解时间为5小时~20小时。
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WO2014203045A1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
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