CN101891741B - 抗病毒药恩替卡韦的新合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备式(I)的化合物的方法，

其特征在于所述方法包括以下步骤：(1)使用第一羟基保护基对式(II)的化合物进行羟基保护后与氢化物反应生成式(III)的化合物；(2)使用第二羟基保护基对式(III)的化合物进行羟基保护后脱除第一羟基保护基，得到式(IV)的化合物；(3)使式(IV)的化合物发生非对应选择性环氧化反应生成式(V)的化合物；(4)式(V)的化合物与式(VI)的化合物在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII)的化合物；(5)使式(VII)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物；上述各步骤化合物通式中，R₁选自萘基或任选取代的萘基；R₂选自C1-C4的烷基或苄基；P选自2-甲氧基丙基或对甲氧基苄基等羟基保护基，P’为能耐受脱除P的羟基保护基，如苄基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。

Description

抗病毒药恩替卡韦的新合成工艺

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种恩替卡韦的新合成工艺。

背景技术

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的肝慢性炎症坏死性疾病。临床出现乏力、全身不适、食欲减退、肝区不适或疼痛、腹胀、失眠、低热等。该疾病是是一种严重危害人类健康的常见病，慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国的关注。我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病率为120-140/10万。其中尤以乙型肝炎(HB)为突出。我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率高达57.63％，即全国至少有6亿人感染过HBV。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率9.75％，约有1.2亿人，占全球的1/3；其中约1/4将发展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。目前有现症慢性乙肝患者2000多万人。每年有23.7万人死于乙型肝炎相关的疾病，其中有15.6万人死于肝癌。

慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，目前临床治疗局限于应用干扰素α(IFN)，但是这种治疗花费大，不能用于所有的病人且有一些不良反应。尽管干扰素是仅有的能增加乙肝表面抗原(HBsAg)转阴和表面抗体转阳的药物，但乙肝e抗原总体反应率不够令人满意。最近，几种口服核苷(酸)类似物治疗也在进行临床应用，如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦(entecavir，ETV)等，这些核苷类似物的作用机制是通过DNA聚合酶将核苷类似物整合到病毒DNA中，终止病毒DNA的合成。

恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，由Bristol-MyersSquibb公司研究开发，用于治疗乙型肝炎。体外试验表明，恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。大量临床实验表明，它对肝细胞内逆转录酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有强的抗病毒能力，同时该化合物的选择性比较高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用机制不同，长期使用产生的耐药性低。

恩替卡韦是碳环核苷类似物，其合成方法非常复杂。现有技术中，中国专利ZL03135304.5公开了一种使用的手性起始原料为[1S-(1α，2α，3β，5α)]-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇，该化合物不易得，价格昂贵；并且在还原反应中使用钯碳催化剂，价格昂贵。中国专利申请200610088464.8公开了使用了手性起始原料[1S-(1α，2α，3β，5α)]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷，价格昂贵并且不易得到；在亚甲基化反应中使用昂贵的亚甲基化试剂NYSTED试剂。

中国专利申请ZL200610003451.6、ZL200610130565.7公开了使用了手性起始原料

这些方法步骤长，操作繁琐，都使用了相似的昂贵的手性化合物为起始原料和催化剂，反应收率低，反应过程异构化严重，并且很多中间体需要使用柱层析提纯。施贵宝公司的合成路线CN91110831，CN1747959，WO2004052310在这些合成方法上有了很大改进。采用了环戊二烯钠为原料，通过一系列反应得到最终产品。其缺点在于采用了二甲基苯基氯硅烷作为保护基。二甲基苯基氯硅烷没有国产，而且价格非常昂贵。本发明由此而来。

发明内容

本发明目的在于提供一种抗病毒药恩替卡韦的新合成方法，提供了一中方便国内工业化生产的合成路线，以解决现有技术中工艺路线成本昂贵、原料难得、方法技术要求高等问题。

为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：

一种制备式(I)的化合物的方法，

其特征在于所述方法包括以下步骤：

(1)使用第一羟基保护基对式(II)的化合物

进行羟基保护后与氢化物反应生成式(III)的化合物；

(2)使用第二羟基保护基对式(III)的化合物进行羟基保护后脱除第一羟基保护基，得到式(IV)的化合物；

(3)使式(IV)的化合物发生非对应选择性环氧化反应生成式(V)的化合物；

(4)式(V)的化合物与式(VI)的化合物

在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII)的化合物；

(5)使式(VII)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物；

上述各步骤化合物通式中，R₁选自萘基或任选取代的萘基；R₂选自C1-C4的烷基或苄基；P、P’均为羟基保护基，P选自2-甲氧基丙基或对甲氧基苄基，P’能耐受脱除P羟基保护基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。

P’羟基保护基优选采用苄基。

优选的，当X为苄氧基时，所述方法中步骤(5)包括以下步骤：

(i)式(VII)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解生成式(VIII)的化合物；

(ii)式(VIII)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化形成式(I)的化合物。

优选的，当X为Cl、Br、I时，所述方法中步骤(5)包括以下步骤：

(a)式(VII)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解生成式(IX)的化合物；

(b)式(IX)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化后水解形成式(I)的化合物。

优选的，所述的酸催化剂选用4-甲苯磺酸吡啶鎓。

优选的，所述步骤(4)还包括使式(VI)的化合物生成式(VI)的化合物的碱金属盐，所述式(V)的化合物与以碱金属盐形式的式(VI)的化合物反应生成式(VII)的化合物的步骤。

优选的，所述式(II)的化合物通过以下方法制备：

(K1)使式(X)的化合物

与环戊二烯基金属反应生成式(XI)的化合物；

(K2)式(XI)的化合物与卤代乙酰卤在碱性条件下发生加成反应生成式(XII)的化合物；

(K3)式(XII)的化合物经开环反应后还原生成式(XIII)的化合物；

(K4)式(XIII)的化合物与手性胺拆分后在酸性溶液中形成式(II)的化合物；

以上各式中Y选自F、Cl或Br；，R₁选自萘基或任选取代的萘基；R₂选自C1-C4的烷基或苄基；Z为卤素，选自F、Cl、Br、I。

优选的，所述步骤(3)中非对应选择性环氧化的氧化剂选自是叔丁基过氧化氢或者α，α-二甲基苄基过氧化氢。

本发明还提供了一种制备式(I)的化合物的方法，

其特征在于所述方法包括以下步骤：

1)使式(II)的化合物

进行非对映选择性环氧化反应后对酯基进行还原，得到式(V’)的化合物；

2)式(V’)的化合物与式(VI)的化合物

在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII’)的化合物；

3)使式(VII’)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物；上述各步骤化合物通式中，R₁选自萘基或任选取代的萘基；R₂选自C1-C4的烷基或苄基；P、P’均为羟基保护基，P选自2-甲氧基丙基或对甲氧基苄基，P’能耐受脱除P羟基保护基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。

P’羟基保护基优选采用苄基。

优选的，当X为苄氧基时，所述方法中步骤3)包括以下步骤：

(i’)式(VII’)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解生成式(VIII’)的化合物；

(ii’)式(VIII’)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化形成式(I)的化合物。

优选的，当X为Cl、Br或I时，所述方法中步骤3)包括以下步骤：

(a’)式(VII’)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应生成式(IX’)的化合物；

(b’)式(IX’)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化后水解形成式(I)的化合物。

本发明提供了一种恩替卡韦式

的制备方法，该方法优选采用以下步骤：

式(II)的酯

其中R1是萘基或各种被取代的萘基；R2是包括C1至C4的烷基或苄基；

将式(II)的酯中的羟基用某种保护基团P保护，随后用氢化物试剂处理将羧酸酯部分还原，得到化合物

然后用能耐受去除保护基P所使用条件的保护基P’保护化合物(III)，得到化合物

然后除去保护基团P，得到式(IV)的烯丙型醇方法中第一羟基是通过用2-甲氧基丙烯和催化数量的弱酸处理以MOP的形式保护，羧酸酯部分是在碱存在下用选自二(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠和氢化锂铝中至少一种的氢化物试剂还原，还原得到的第二羟基部分用碱和苄基卤处理以苄基醚的形式被保护，再经DBU脱去第一羟基的保护，酸化后得到烯丙型醇。苄基卤可以选用苄基氯或者苄基溴。

当RI为萘基，P’为苄基时，利用非对应选择性环氧化将式(IV)的烯丙型醇环氧化，得到式(Va)的环氧化环戊烷

用式(VI)的一种嘌呤化合物的碱金属盐处理环氧化环戊烷

其中X是Cl，Br，I或苄氧基，得到式(VIIa)的化合物

i)当X是苄氧基时，将式(VIIa)中的连位二醇转化为亚甲基化合物

将化合物式(VIIIa)的伯醇上的苄基醚部分水解，并将硅烷部分转化成羟基部分，形成式(I)化合物。

或者；

ii)当X是Cl，Br或I时，将式(VIIa)的连位二醇转化成式(IXa)的亚甲基化合物

将化合物(IXa)的伯醇上的苄基醚部分水解，并将硅烷部分转化成羟基部分，得到式(XV)化合物

将Cl，Br或I的X部分水解，得到化合物(I)。

该工艺的合成路线可以如下表示：

式(II)的酯的伯醇部分通过用2-甲氧基丙烯和催化量的酸(如PPTS)在惰性溶剂(如甲苯)中处理而被保护。然后羧酸酯部分可以用氢化物试剂(优选红铝或者氢化铝锂)还原。所得化合物(IIIa)的醇部分用碱(如叔丁醇钾，氢化钠，等)和苄基卤在甲苯中处理，得到苄基醚。然后用酸性水溶液将MOP缩醛水解，得到式(IV)的烯丙型醇。然后进行非对映选择性环氧化得到式(V)的环氧化环戊烷。优选用纯手性酯DIPT，过氧化叔丁醇和异丙醇钛进行非对映选择性环氧化反应。随后与式(VI)的嘌呤化合物的碱金属盐在极性非质子溶剂(如DMF)中反应，得到式(VII)的化合物。嘌呤化合物优选2-氨基-6-苄氧基嘌呤，可与氢化锂或者氢氧化锂反应得到碱金属盐。化合物VII根据X取代基的不同可以采用不同的反应步骤来实现最终产物的制备，如下：

当X是苄氧基时，化合物(VII)可以用原甲酸酯衍生物(优选原甲酸三乙酯)在惰性溶剂中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化剂(如PPTS)存在下，形成含有二氧杂环戊烷非对映体混合物，再与乙酸酐一起加热，随后用酸(例如盐酸)处理，使6位的苄氧基水解，得到式(VIII)的化合物。随后，通过用三氟化硼-乙酸络合物脱甲硅基，双氧水氧化得到化合物(I)，化合物(I)在水中重结晶得到提纯。

当X是Cl，Br或I时，化合物(VII)可以用原甲酸酯衍生物(优选原甲酸三乙酯)在惰性溶剂中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化剂(如PPTS)存在下，形成含有二氧杂环戊烷非对映体混合物，再与乙酸酐一起加热，随后用酸(例如盐酸)处理，得到式(IX)的化合物。随后，通过用三氟化硼-乙酸络合物脱甲硅基，双氧水氧化，将硅烷部分转化为羟基，再用碱水处理，使氯或者碘部分转化为6-氧基，得到化合物(I)，化合物(I)在水中重结晶得到提纯。

另一方面，本发明可以采用将式(II)的酯利用非对映选择性环氧化，并将酯还原得到化合物

用式(VI)的一种嘌呤化合物的碱金属盐处理上述步骤得到的环氧化环戊烷(V’)，得到化合物

A)当X是苄氧基时，将式(VII’)中的连位二醇转化为亚甲基化合物

将式(VIII’)的化合物硅烷部分转化成羟基部分，形成式(I)化合物。

或者，

B)当X是Cl，Br或I时，将式(VII’)的连位二醇转化成式(IX’)的亚甲基化合物将硅烷部分水解成羟基，并将X部分水解，得到化合物(I)。

这一工艺的合成路线可以如下表示：

化合物(I)的该合成路线中化合物(II)的酯直接进行非对映选择性环氧化，然后酯基部分还原，得到化合物(V’)。随后与式(VI)的嘌呤化合物的碱金属盐在极性非质子溶剂(如DMF)中反应，得到式(VII’)的化合物。嘌呤化合物优选2-氨基-6-苄氧基嘌呤，可与氢化锂或者氢氧化锂反应得到碱金属盐。

当然，化合物(VII’)根据X取代基的不同可以采用不同的反应步骤来实现最终产物的制备，如下：

当X是苄氧基时，化合物(VII’)可以用原甲酸酯衍生物(优选原甲酸三乙酯)在惰性溶剂中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化剂(如PPTS)存在下，形成含有二氧杂环戊烷非对映体混合物，再与乙酸酐一起加热，随后用酸(例如盐酸)处理，使6位的苄氧基水解，得到式(VIII’)的化合物。随后，通过用三氟化硼-乙酸络合物脱甲硅基，双氧水氧化得到化合物(I)，化合物(I)在水中重结晶得到提纯。

当X是Cl，Br或I时，化合物(VII’)可以用原甲酸酯衍生物(优选原甲酸三乙酯)在惰性溶剂中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化剂(如PPTS)存在下，形成含有二氧杂环戊烷非对映体混合物，再与乙酸酐一起加热，随后用酸(例如盐酸)处理，得到式(IX’)的化合物。随后，通过用三氟化硼-乙酸络合物脱甲硅基，双氧水氧化，将硅烷部分转化为羟基，再用碱水处理，使氯或者碘部分转化为6-氧基，得到化合物(I)，化合物(I)在水中重结晶得到提纯。

本发明技术方案中，非对映选择性环氧化优选选用的氧化剂是叔丁基过氧化氢或者α，α-二甲基苄基过氧化氢。

本发明的另一关键在于本发明采用了化合物(II)酯作为原料；而化合物(II)酯

其中R₁是萘基，或各种被取代的萘基；R₂是包括C1至C4的烷基或苄基；可以通过以下方法来制备：

A1)使环戊二烯负离子

与式

的甲硅烷基化试剂反应生成式(XI)的化合物

A2)式(XI)的化合物与一种乙烯酮反应，得到式(XIIa)的环丁酮

A3)用能打开环丁酮环的碱处理式(XIIa)的环丁酮，使其开环；然后用还原剂还原，得到式(XIII)的外消旋羧酸

A4)用手性胺处理式(XIII)的外消旋羧酸并将形成的非对映的盐分离，拆分后得到式(XVI)的化合物其中CA代表手性胺；将式(XVI)的化合物在酸性溶液中加热，得到式(II)的酯产物。

该步骤可以通过以下合成路线来表示：

该式(II)的酯用手制备恩替卡韦(I)的优选的中间体。在式(II)的酯中，R₁是萘基或者所有被取代的萘基，优选萘基；R₂是C1至C4烷基或苄基，优选甲基。该酯的合成方法是，用环戊二烯钠和甲硅烷化试剂如R1(CH₃)₂SiY反应，其中Y是一个离去基团，优选Cl，例如二甲基萘基氯硅烷。形成的硅烷部分做为在合成后期可以显露出来的掩蔽的羟基起作用。甲硅烷化反应后的产物随后可以与乙烯酮，例如由二氯乙酰氯和合适的碱产生的乙烯酮，进行2+2环加成反应得到式(XII)的还丁酮。随后用合适的碱使环丁酮开环，形成的中间体用合适的还原剂(例如硼氢化钠)来还原，得到式(XIII)的羧酸。该羧酸的拆分可以通过与手性胺(CA)形成盐并分离所形成的非对映盐来完成，手性胺优选用R，R-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。分离出来的铵盐可以有98％的化学纯度。铵盐向酯的合成是通过和C1至C4的直链醇或者苯甲醇在酸性溶液中加热来完成，优选用甲醇和硫酸。

在本发明技术方案中，如非特别声明，本发明技术方案中的缩写形式如Bn代表苄基；MOP代表2-甲氧基-2-丙氧基缩醛；DBU代表1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；THF代表四氢呋喃；EA代表乙酸乙酯；DIPT代表D-(-)-酒石酸二异丙酯；DCM代表二氯甲烷；TBHP代表过氧化叔丁醇；DEMA代表乙酸二乙氧基甲基酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；PPTS代表4-甲苯磺酸吡啶鎓。术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-8个碳原子(较佳地1-6个碳原子)的脂族烃类基团；C1-Cn烷基则表示1-n个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(例如“C1-C4烷基”，是指该基团为烷基，且烷基的碳链碳原子数量在1～4之间，即含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括4个碳原子的烷基。卤素指F、Cl、Br、或I。

相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：

本发明提供了一种抗病毒药[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的合成方法，使用了二甲基萘基氯硅烷做为保护基，并且通过简便易得，原料便宜的方法自制。由于二甲基萘基氯硅烷做为保护基相对于二甲基苯基氯硅烷有很多优点，如：1)萘基的引入，使得化合物(XIII)为固体，易于手性分离；2)萘基相较苯基活泼，在脱保护时易于脱保护，条件更温和，产物纯度高；3)可以缩短反应步骤，使得从化合物(VIII)至产品可以一步完成，省去柱层析提纯，易于工业化。所以本发明方法反应条件简单，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便，宜于规模型的工业生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

实施例1(1R，5S)-5-[二甲基(1-萘基)硅烷]-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸甲酯的制备

本实施例用于制备(1R，5S)-5-[二甲基(1-萘基)硅烷]-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸甲酯，该物质作为合成恩替卡韦的原料。其具体步骤如下：

1)1-(二甲基氯硅烷基)-萘(X，R ₁ ＝萘)的制备

在氮气氛下，1000ml的三口烧瓶中加入镁粉(7.2g，0.3mol)干燥过的THF60ml，一粒碘。滴加1-溴代萘(62.1g，0.3mol)的THF180ml溶液，50℃引发后，控制滴加速度保持回流，滴毕，加热至60℃回流搅拌1小时。

滴加二氯二甲基硅烷(51g，0.39mol)的THF180ml溶液，滴毕，加热回流搅拌15小时。将反应液浓缩至干，加入正己烷500ml搅拌，过滤，浓缩。剩余油状物，减压蒸馏，收集100Pa，160℃馏分，得到目标化合物72g。

2)1-[二甲基(1-萘基)硅烷]-2，4-环戊二烯(XI)的制备

将100g双环戊二烯加入到250ml的四口烧瓶中，氮气保护下将温度加热到180～190℃，然后慢慢收集40～42℃的馏分，得到环戊二烯单体65g。

在一装有机械搅拌的500ml的四口瓶中，加入300mlTHF和20g金属钠，在氮气保护下滴加65g的环戊二烯单体，然后在室温下搅拌反应10小时，反应结束后，过滤掉未反应的固体，直接用于下一步反应。

在另一装有机械搅拌的500ml四口瓶中，加入第一步产物(72g，0.33mol)再加入150ml干燥过的THF，在-78℃下，滴加制备好的环戊二烯钠，滴毕搅拌反应3小时。向反应液中加入冰水150ml，缓慢升温至15℃，向反应液中加入100ml的正己烷搅拌几分钟后，将反应液转移到一分液漏斗中，分离出有机层，水层用200ml正己烷萃取。合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到油状目标化合物63.4g。

3)(1α，4α，5α)-7，7-二氯-4-[二甲基(1-萘基)硅烷]双环并[3.2.0] 庚-2-烯-6-酮(XII)的制备

在装有机械搅拌器，500ml加液漏斗，温度计和氮气入口的1000ml三口烧瓶中加入以上反应的二烯(63.4g，0.25mol)和正己烷200ml，将该混合物冷却至约-10℃，于5分钟内加入二氯乙酰氯(82ml，0.5mol)。向此搅拌的混合物中于1小时内加入三乙胺119ml。形成的混合物在0℃搅拌约3小时，然后在室温下搅拌约10小时以完成反应。加入水200ml使反应猝灭，在室温下搅拌约30分钟后，将溶液转移至分液漏斗，分离出有机层，水层用正己烷200ml萃取，合并的有机层用水250ml，碳酸氢钠(5％，250ml)和水500ml洗涤。将合并的滤液减压浓缩。形成的深色油在高真空下干燥，得到目标化合物91.5g。

4)反-5-[二甲基(1-萘基)硅烷]-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸(XIII)的 制备

在装有机械搅拌器，250ml加液漏斗，温度计和氮气入口的500ml三口烧瓶中装入以上得到的化合物(91.5g，0.25mol)，叔丁醇108g，水150ml和三乙胺120g，将反应混合物加热回流3小时，冷却至约10℃，于30分钟内加入碳酸钾30g。30分钟后分批加入硼氢化钠(9.6g，0.25mol)。1小时后撤除冷却浴，缓慢温热反应混合物。将反应混合物小心地用水200ml猝灭，调节pH至约7.0，形成的混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层减压浓缩。得到外消旋目标化合物45g。

在装有机械搅拌器，加液漏斗，温度计和氮气入口的2升三口烧瓶中加入以上得到的化合物45g，无水乙醇300ml和R，R-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇30g，加热至50℃。向反应液中加入目标化合物晶种，在40℃放置5小时，得到的晶体在布氏漏斗上过滤，乙醇洗涤，干燥，得到目标化合物20g。

5)(1R，5S)-5-[二甲基(1-萘基)硅烷]-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸甲 酯(II)的制备

向装有机械搅拌器，加液漏斗和温度计的1升三口烧瓶中装入以上制得的化合物(20g，0.06mol)和甲醇100ml。将反应物冷却至约0℃.在搅拌下向反应瓶中缓慢加入浓硫酸8g。加完酸后，将反应混合物在室温下搅拌10小时以完成反应。反应完全后，将反应混合物减压浓缩除去大部分甲醇，残余物用乙酸乙酯200ml和水200ml稀释。分离出有机层，水层用乙酸乙酯200ml萃取。合并有机相，用饱和碳酸钠200ml，水200ml，饱和食盐水200ml洗涤，干燥后减压浓缩，得到目标化合物16g。

实施例2恩替卡韦的制备

(1R，5S)-5-[二甲基(1-萘基)硅烷]-2-[(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基] -2-环戊烯-1-甲醇(IIIa)的制备

在氮气氛下向一只装有机械搅拌器和温度计的500ml三口圆底烧瓶中加入化合物5(16g，0.05mol)，甲苯40ml。将形成的溶液在冰水浴中冷却至约0℃，加入2-甲氧基丙烯(70ml，0.05mol)。在0℃下加入对甲苯磺酸吡啶鎓盐0.4g，形成的混合物在0℃下搅拌10分钟。撤除冷却浴，将反应混合物在120℃搅拌1.5小时。待反应完全后，将反应混合物冷却至-78℃。加入氢化铝锂(2.0g，0.05mol)。30分钟后撤除冷却浴，室温搅拌2小时，加入氢氧化钠2N溶液20ml。加完后室温搅拌30分钟，过滤。有机相浓缩得浅黄色油状目标化合物10g。

(4S，5R)-4-[二甲基(1-萘基)硅烷]-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1-环戊烯 -1-甲醇(IV)的制备

在氮气氛下向装有机械搅拌和温度计的250ml三口圆底烧瓶中加入以上制得的化合物(10g，0.026mol)和THF50ml。向溶液中加入氢化钠(4g，0.16mol)。加热至60℃搅拌一小时。再加入苄基溴(18ml，0.03mol)和四丁基溴化铵5g。加热至70℃搅拌6小时，冷却至室温。加入DBU 30ml，50℃加热搅拌5小时。冷却至室温，加水猝灭。乙酸乙酯200ml萃取。有机层洗涤后减压浓缩，得到棕色油状目标化合物8g。

[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-[二甲基(1-萘基)硅烷]-2-[(苯基甲氧基) 甲基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-甲醇(V)的制备

在氮气氛下，向一只装有机械搅拌器，温度探头和氮气入口的500ml三口烧瓶中加入分子筛20g和DCM100ml。向混合物中依次加入DIPT2.3g和异丙醇钛2.3ml。将反应物在30℃搅拌20分钟。加入DCM40ml中的以上制得的化合物(8g，0.02mol)。再加入TBHP30ml。室温搅拌5小时。亚硫酸钠水溶液猝灭反应。饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤。有机层减压浓缩后得目标化合物8.2g。

[1R-(1α，2α，3B，5α)]-5-[2-氨基-6-苯基甲氧基-9H-嘌呤-9-基]-3- [二甲基(1-萘基)硅烷]-1-羟基-2-[(苯基甲氧基)甲基]环戊烷甲醇(VII， X＝BnO)的制备

向装有机械搅拌器和温度计的500ml三口烧瓶中加入2-氨基-6-苄氧基嘌呤(4.6g，0.019mol)，氢化锂(0.15g，0.019mol)和DMF15ml。60℃搅拌2小时。加入在15mlDMF中的以上制得化合物(8.2g，0.019mol)。将反应混合物在130℃搅拌反应10小时，冷却至室温，乙酸乙酯200ml萃取。有机层分别用水200ml，柠檬酸水溶液200ml，饱和食盐水200ml洗涤，干燥后减压浓缩，得到油状目标化合物12g。

[1S-(1α，3α，5β)]-2-氨基-9-[4-[二甲基(1-萘基)硅烷]-2-亚甲基 -3-[(苯基甲氧基)甲基]环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(VIII)的制备

向一只装有机械搅拌，加液漏斗，温度计，氮气入口的四口烧瓶中，加入以上制得的化合物(12g，0.018mol)，对甲苯磺酸吡啶鎓盐0.1g，DCM 20ml，DEMA 16ml。混合物在100℃下反应5小时。饱和碳酸氢钠容液猝灭反应。乙酸乙酯萃取。有机层减压浓缩。将所得的油状产物投入一只装有机械搅拌，冷凝器，温度计的250ml三口烧瓶中，加入醋酐10ml，加热至120℃反应15小时。反应混合物冷却至50℃加入甲醇50ml。再加入10N HCl 50ml，升温至70℃反应10小时。降温至50℃，用10N氢氧化钠溶液调pH约8，继续搅拌5小时，冷却至室温搅拌析晶。过滤，干燥得目标化合物7.8g。

[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲 环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I)的制备

向装有机械搅拌，氮气入口，温度计的250ml三口烧瓶中，加入以上制得的化合物(7.8g，0.014mol)和三氟化硼乙酸络合物12ml。升温至120℃搅拌反应5小时，冷却，甲醇100ml稀释，用10N氢氧化钾溶液调节pH至12，加热至120℃，加入过氧化氢(30％，8.0g)搅拌反应30小时，冷却至室温，加入亚硫酸钠4.5g猝灭反应。用浓盐酸酸化至pH约0.5，50℃搅拌2小时。乙酸乙酯洗涤，水相用10N氢氧化钠溶液中和至pH约7.0，0℃搅拌10小时结晶，过滤，干燥，得目标化合物2.0g。(m.p.＝233～236℃，[α]_D ²²＝+34°)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.05～2.10(m，1H)；2.2～2.3(m，1H)；2.52(s，2H)；3.55(t，2H)；4.22(s，1H)；4.60(s，1H)；4.88(s，1H)；5.13(s，1H)；5.36～5.45(m，1H)；6.45(s，2H)；7.71(s，1H)；10.64(s，1H)

实施例3恩替卡韦的制备

[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-[二甲基(1-萘基)硅烷]-6-氧杂双环[3.1.0] 己烷-1，2-二甲醇(V′)的制备

在氮气氛下，向一只装有机械搅拌器，温度探头和氮气入口的500ml三口烧瓶中加入分子筛20g和DCM100ml。向混合物中依次加入DIPT2.3g和异丙醇钛2.3ml。将反应物在30℃搅拌20分钟。加入DCM40ml中的化合物(II)(10g，0.03mol)。再加入TBHP30ml。室温搅拌5小时。亚硫酸钠水溶液猝灭反应。饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤。有机层减压浓缩后得粗品油状物(10g，0.028mol)。在氮气氛下向装有机械搅拌器，温度探头和氮气入口的500ml三口烧瓶中加入刚得到的环氧化物10g和异丙醇75ml。将形成的溶液在冰浴中冷却至0℃，向其中分批加入固体硼氢化钠(1.06g，0.028mol)。加完后撤除水浴，将反应混合物搅拌16小时完成反应。反应完全后，加入饱和氯化铵溶液焠灭。乙酸乙酯萃取，有机层分别用水，饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩得到目标化合物8.2g。

[1R-(1α，2B，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-苯基甲氧基-9H-嘌呤-6-基]-4- [二甲基(1-萘基)硅烷]-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇(VII’，X＝BnO)的制 备

向装有机械搅拌器和温度计的500ml三口烧瓶中加入2-氨基-6-苄氧基嘌呤(6g，0.025mol)，氢化锂(0.2g，0.025mol)和DMF15ml。60℃搅拌2小时。加入在15mlDMF中的化合物6’(8.2g，0.025mol)。将反应混合物在130℃搅拌反应10小时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取。有机层分别用水，柠檬酸水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，得到油状目标化合物11.3g。

[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-9-[4-[二甲基(1-萘基)硅烷]-3-羟甲基-2- 亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(VIII’)的制备

向一只装有机械搅拌，加液漏斗，温度计，氮气入口的四口烧瓶中，加入以上制得的化合物(11.3g，0.02mol)对甲苯磺酸吡啶鎓盐0.1g，DCM20ml，DEMA16ml。混合物在100℃下反应5小时。饱和碳酸氢钠容液猝灭反应。乙酸乙酯萃取。有机层减压浓缩。将所得的油状产物投入一只装有机械搅拌，冷凝器，温度计的250ml三口烧瓶中，加入醋酐10ml，加热至120℃反应15小时。反应混合物冷却至50℃加入甲醇50ml。再加入10N HCl 50ml，升温至70℃反应10小时。降温至50℃，用10N氢氧化钠溶液调pH约8，继续搅拌5小时，冷却至室温搅拌析晶。过滤，干燥得目标化合物6.2g。

[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲 基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I)的制备

向装有机械搅拌，氮气入口，温度计的250ml三口烧瓶中，加入以上制得的化合物(6.2g，0.014mol)和三氟化硼乙酸络合物12ml。升温至120℃搅拌反应5小时，冷却，甲醇100ml稀释，用10N氢氧化钾溶液调节pH至12，加热至120℃，加入过氧化氢(30％，8.0g)搅拌反应30小时，冷却至室温，加入亚硫酸钠4.5g猝灭反应。用浓盐酸酸化至pH约0.5，50℃搅拌2小时。乙酸乙酯洗涤，水相用10N氢氧化钠溶液中和至pH约7.0，0℃搅拌10小时结晶，过滤，干燥，得目标化合物1.9g。(m.p.＝233～236℃，[α]_D ²²＝+34°)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.05～2.10(m，1H)；2.2～2.3(m，1H)；2.52(s，2H)；3.55(t，2H)；4.22(s，1H)；4.60(s，1H)；4.88(s，1H)；5.13(s，1H)；5.36～5.45(m，1H)；6.45(s，2H)；7.71(s，1H)；10.64(s，1H)

上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备式(I)的化合物的方法，

其特征在于所述方法包括以下步骤：

(1)使用第一羟基保护基对式(II)的化合物

进行羟基保护后与氢化物反应生成式(III)的化合物；

(2)使用第二羟基保护基对式(III)的化合物进行羟基保护后脱除第一羟基保护基，得到式(IV)的化合物；

(3)使式(IV)的化合物发生非对映选择性环氧化反应生成式(V)的化合物；

(4)式(V)的化合物与式(VI)的化合物

在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII)的化合物；

(5)使式(VII)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物；

上述各步骤化合物通式中，R₁选自萘基；R₂选自C1-C4的烷基或苄基；P、P’均为羟基保护基，P选自2-甲氧基丙基或对甲氧基苄，P’选自苄基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于当X为苄氧基时，所述方法中步骤(5)包括以下步骤：

(i)式(VII)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解生成式(VIII)的化合物；

(ii)式(VIII)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化形成式(I)的化合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于当X为Cl、Br、I时，所述方法中步骤(5)包括以下步骤：

(a)式(VII)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解生成式(IX)的化合物；

(b)式(IX)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化后水解形成式(I)的化合物。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述的酸催化剂选用4-甲苯磺酸吡啶鎓。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(4)还包括使式(VI)的化合物生成式(VI)的化合物的碱金属盐，所述式(V)的化合物与以碱金属盐形式的式(VI)的化合物反应生成式(VII)的化合物的步骤。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述式(II)的化合物通过以下方法制备：

(K1)使式(X)的化合物

与环戊二烯基金属反应生成式(XI)的化合物；

(K2)式(XI)的化合物与卤代乙酰卤在碱性条件下发生加成反应生成式(XII)的化合物；

(K3)式(XII)的化合物经开环反应后还原生成式(XIII)的化合物；

(K4)式(XIII)的化合物与手性胺拆分后在酸性溶液中形成式(II)的化合物；

以上各式中Y选自Cl；R1选自萘基；Z选自Cl、Br、I。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中非对应选择性环氧化的氧化剂选自是叔丁基过氧化氢或者α，α-二甲基苄基过氧化氢。

8.一种制备式(I)的化合物的方法，

其特征在于所述方法包括以下步骤：

1)使式(II)的化合物

进行非对映选择性环氧化反应后对酯基进行还原，得到式(V’)的化合物；

2)式(V’)的化合物与式(VI)的化合物

在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII’)的化合物；

3)使式(VII’)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物；上述各步骤化合物通式中，R₁选自萘基；R₂选自C1-C4的烷基或苄基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于当X为苄氧基时，所述方法中步骤3)包括以下步骤：

(i’)式(VII’)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解生成式(VIII’)的化合物；

(ii’)式(VIII’)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化形成式(I)的化合物。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于当X为Cl、Br、I时，所述方法中步骤3)包括以下步骤：

(a’)式(VII’)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应生成式(IX’)的化合物；

(b’)式(IX’)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化后水解形成式(I)的化合物。