CN1091445C - 抗病毒药物中间体、它们的制备及应用 - Google Patents
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Abstract
中间体2-烷酰基-9-(1.3-二卤代-2-丙氧甲基)鸟嘌呤(简称卤缩物)由1.3-二卤代-2-丙醇与多聚甲醛进行缩醛反应，所得缩醛用羧酸酐处理，生成1.3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯，再与2.9-双烷酰基鸟嘌呤缩合制得。此中间体可用于制备抗病毒药更昔洛韦及其衍生物。
Description
本发明涉及抗病毒药物更昔洛韦及其衍生物的有用的中间体、它们的制备及应用。
更昔洛韦(ganciclovir)，化学名：9-(1.3-二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤，商品名：Cymevene、Cytovene、赛美维、丽科卫，代号：DHPG，GCV
分子式与分子量：C9H13N5O4，255.23
更昔洛韦是高效、低毒、选择性强的抗病毒化疗剂，对人体6种疱疹病毒感染均有很强的抑制活性。1986年美国Syntex公司获得独家生产、经营权。1988年6月首次在英国批准上市。随后，法国、美国、日本、西德、意大利和加拿大等也相继批准使用，截至1999年6月底已在70多个国家和地区用于治疗和预防免疫缺陷患者，器官移植者巨细胞病毒感染。
1982年至今，先后有多家公司申请更昔洛韦合成工艺专利，按所用的起始原料不同共有6种方法。
1.加拿大ENS Biol公司(欧洲专利EP49072)
以2-N-乙酰鸟嘌呤为起始原料，经1.1.1.3.3.3-六甲基二硅胺<HMDS>硅烷化后与1.3-二苄氧基-2-氯甲氧基丙烷缩合，柱层析分离异构体，水解，再用钯碳催化氢解脱苄基，精制后得到更昔洛韦；侧键1.3-二苄氧基-2-氯甲氧基丙烷由环氧氯丙烷与苄醇反应，再经氯甲基化制得。此合成工艺需用硅烷化试剂，剧毒的氰化汞作缩合反应的催化剂，柱层析分离异构体及用贵金属催化氢解脱苄基，以2-N-乙酰鸟嘌呤计算，总收率为2.9％～23.5％。
此外，也用6-氯-2-氨基嘌呤为起始原料，经硅烷化反应，再与1.3-二苄氧基-2-氯甲氧基丙烷缩合，水解，催化氢解脱苄基，精制得到更昔洛韦，以6-氯嘌呤计算总收率47％。此合成工艺的起始原料6-氯-2-氨基嘌呤不易制备，由鸟嘌呤与三氯氧磷反应，仅得47％收率，反应过程同样需硅烷化，柱层析纯化，贵金属催化氢解脱苄基，难以大量制备。
2.美国Syntex公司(美国专利US 4355032)
以环氧氯丙烷为起始原料，经苄基保护，氯甲基化，酯化得到1.3-二苄氧基-2-丙氧基甲醇醋酸酯，再与2.9-双乙酰鸟嘌呤缩合，分离异构体，钯炭催化氢解脱苄基得到更昔洛韦。以2.9-双乙酰鸟嘌呤计算，总收率6.8～26.8％；以环氧氯丙烷计算，总收率4.3～17.0％。
3.美国Merck公司(欧洲专利EP 74306)
以羟甲基二氧五环为起始原料，经醋酐酯解反应，高真空分馏得到1.3-二乙酰氨基-2-丙氧基甲醇醋酸酯，再与2.9-双乙酰鸟嘌呤缩合，分离异构体，水解得到更昔洛韦。以2.9-双乙酰鸟嘌呤计算，总收率18％；以羟甲基二氧五环计算，总收率1.8％。
4.英国Wellcome基金有限公司(欧洲专利EP 72027)
以甘露糖醇为起始原料，经6步反应制得双[2-苯甲酰基-1-(苯甲酰氧基)乙氧基]取代甲烷，醋酐酯解后得到1.3-二苯甲酰氧基-2-丙氧基甲醇醋酸酯，再与2.9-双乙酰基鸟嘌呤缩合，分离异构体，水解，得到更昔洛韦，未提供各步反应收率数据。
5.西班牙Inke公司(西班牙专利ES 548093)
用3-(1，3-二羟甲基-2-甲氧甲基)氨基-2.5-二氨基嘧啶与原甲酸三乙酯环合得到更昔洛韦，未提供各步反过程及收率详情。
上述几种合成方法均需分离异构体，或用贵金属氢解脱保护基，或使用剧毒的催化剂及硅烷化试剂，而且反应总收率都不高。
本发明提供了一种新的合成更昔洛韦及其衍生物的方法，同时提供式(I)化合物，作为中间体，通过它们可转化为式(VIII)的抗病毒药更昔洛韦及其衍生物。
上述化学式中R＝H或R＝R1-CO-，R1是氢，1至17个碳原子的直链、支链或脂环烷基，6至8个碳原子的芳香烷基或卤代芳香烷基：优选是氢，1至6个碳原子的直链，支链或脂环烷基，6至7个碳原子的芳香烷基或一卤代芳香烷基；最佳是氢，甲基，乙基，环已基，苯基。
R2是1至17个碳原子的直链或支链脂肪酸羧基，6至8个碳原子的脂环或芳香酸羧基，氨基酸或取代氨基酸羧基，其它有药理活性的有机酸羧基；优选是1至7个碳原子的直链或支链脂肪酸羧基，6至7个碳原子的脂环或芳香酸羧基，L-氨基酸或L-取代氨基酸羧基；最佳是甲羧基，乙羧基，丙羧基，异丙羧基，环已甲羧基，苯甲羧基，L-甘氨酸羧基，L-缬氨酸羧基。
X为氟、氯、溴、碘；优选是氯、溴、碘；最佳是氯、溴。
本发明的式(I)化合物中R不为H的化合物是通过以下方法制备的：起始原料为式(II)，在催化剂的作用下，加入脱水剂，与多聚甲醛反应，生成缩醛(III)。
催化剂是按催化剂量使用的无机酸，1至8个碳原子的直链或支链烷基磺酸，6～7个碳原子的芳香烷基磺酸；优选是浓盐酸，浓硫酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸(PTS)；最佳是浓硫酸，PTS，甲磺酸。脱水剂是卤代烷或沸点为80～150℃的芳香烃或卤代芳香烃；优选是苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1.2-二氯乙烷、1.3-二氯丙烷；最佳是苯、甲苯、1.2-二氯乙烷、1.3-二氯丙烷。
第二步中，式(III)在催化剂的作用下，用羧酸酐处理得到式(IV)。
其中A为与羧酸酐对应的基团；
反应所用的羧酸酐是1至17个碳原子的直链、支链或脂环烷基羧酸酐，6至8个碳原子的芳香烷基或卤代芳香烷基羧酸酐；优选是1至7个碳原子的直链、支链或脂环烷基羧酸酐，6至7个碳原子的芳香烷基或卤代芳香基羧酸酐；最佳是甲酸酐，乙酸酐、丙酸酐、异丙酸酐、环已甲酸酐、苯甲酸酐、对甲基苯甲酸酐。反应溶剂是上述的羧酸酐，卤代烷烃，沸点为80～150℃的芳香烃或卤代芳芳香烃；优选是上述的羧酸酐、1.2-二氯乙烷、1.3-二氯丙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯；最佳是上述的羧酸酐、1.2-二氯乙烷、1.3-二氯丙烷、苯、甲苯。催化剂是无机酸，1至8个碳原子的直链或支链烷基磺酸，6至8个碳原子的芳香烷基磺酸，Lewis酸；优选是氯化锌、三氯化铝、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、浓硫酸；最佳是浓硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸。反应温度是20～135℃；优选是60～135℃；最佳是80～135℃。
第三步中，式(IV)于有机溶剂介质中，在催化剂的作用下，与式(V)反应，生成式R不为H的式(I)化合物。
式(V)中的R除不为H外与式(1)中相同。反应所用的溶剂是沸点是80～150℃的芳香烃及卤代芳香烃；优选是苯、甲苯、一卤代苯、二卤代苯；最佳是甲苯、二甲苯、氯苯。催化剂是无机酸，Lewis酸，1至8个碳原子的直链或支链烷基磺酸，6至8个碳原子的芳香烷基磺酸；优选是浓硫酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸；最佳是乙磺酸、对甲苯磺酸。式(V)与式(IV)的克分子比是1∶1.0～1∶5.0；优选是1∶1.1～1∶3.0；最佳是1∶1.2～1∶2.0。反应温度是80～150℃；优选是90～140℃，最佳是100～135℃。
本发明所制得的新中间体式(I)于有机溶剂介质中，在催化剂量的催化剂作用下，用有机酸盐R2M或R2 2M进行处理，得到式(VI)，其中，R2是1至17个碳原子的直链或支链脂肪酸羧基，6至8个碳原子的脂环或芳香酸羧基，氨基酸或取代氨基酸羧基，其它有药理活性的有机酸羧基；M是碱金属或碱土金属离子。
此步反应的反应溶剂是二甲亚砜(DMSO)，环丁砜、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DEF)或沸点80～150℃芳香烃；优选是DMSO、DMF、DEF、环丁砜、甲苯、二甲苯；最佳是DMF、DEF、甲苯。催化剂是相转移催化剂；优选是四乙基胺卤化物、四丁基胺卤化物、苄基三甲胺卤化物、苄基三乙胺卤化物；最佳是四乙基胺氯化物、四丁基胺氯化物、苄基三甲胺氯化物、苄基三乙胺氯化物。反应温度是80～150℃；优选是80～135℃；最佳是80～120℃。式(I)与有机酸盐的克分子比是1∶2.0～1∶12.0；优选是1∶3.0～1∶8.0；最佳是1∶3.0～1∶5.0。式(I)的重量与反应溶剂体积之比是1∶2～1∶12；优选是1∶2～1∶6最佳是1∶2～1∶4。
式(VI)经水解反应得到抗病毒药更昔洛韦，此步反应所用的水解剂是0.05～1.00％碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐水溶液，10～40％ R3NH2(R3＝H，1至4个碳原子的直链或支链烷基)的水溶液或1至4个碳原子脂肪醇的溶液；优选是0.1～1.0％碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐的水溶液，10％～40％的甲胺或乙胺的水、甲醇和乙醇溶液；最佳是0.1～0.2％NaOH、NaHCO3、Na2CO3、KOH、KHCO3、K2CO水溶液，20～40％甲胺或乙胺的水、甲醇或乙醇溶液。
式(I)中R不为H的化合物在上述的稀碱溶液的作用下，于10～30℃进行水解，得到式(VII)。
式(VII)即为R不为H的式(I)化合物。
按上述的方法，于有机溶剂介质中，在催化剂量的催化剂作用下，用有机酸盐R2M或R2 2M进行处理，得到式(VIII)。
式(VIII)用低于120℃的溶剂重结晶，得到更昔洛韦的衍生物，如更昔洛韦单、双羧酸酯，单、双氨基酸或取代氨基酸酯等。
式(VIII)按上述式(VI)的水解条件进行处理，得到更昔洛韦。
本发明用下述实施例进一步说明，但这些实施例的目的仅是阐明本发明，它们并不构成对本发明的限制。
实施例1 双-[2-氯-1-(氯甲基)乙氧基]取代甲烷(简称缩醛)
的制备
投料比：
原料名称 投料量 克分子比
1.3-二氯-2-丙醇 10.0kg 1
多聚甲醛 1.2kg 0.52
硫酸 0.08kg 0.010
苯 30.0L
将二氯丙醇、多聚甲醛、硫酸、苯置于50L反应罐中搅拌加热至固体溶解，回流脱水，回收苯及3.8kg未反应的二氯丙醇，加入少量95％乙醇，冷后过滤，得白色固体6.8kg，M.P 49～50℃，理论转化率为61.6％。
实施例2 1，3-二氯-2-丙氧基甲醇醋酸酯(简称氯甲氧酯)的
制备：
投料比：
原料名称 投料量 克分子比
缩醛 10.0kg 1
醋酐 12.0kg 3.17
PTS 0.5kg 0.07
将缩醛、醋酐、PTS置于50L反应罐中，搅拌加热回流6小时。回收过量的醋酐，减压蒸馏，收集116～130℃/20～30mmHg馏份，得5.7kg，理论收率77.2％。
实施例3 2-乙酰基-9(1，3-二氯-2-丙氧甲基)鸟嘌呤(简称氯缩物)的制备：
投料比：
原料名称 投料量 克分子比
双乙酰基鸟嘌呤 10.0kg 1
氯甲氧酯 2.5kg 1.17
二甲苯 30.0L
PTS 0.5kg 0.07
将双乙酰基鸟嘌呤、氯甲氧酯、二甲苯、PTS置于50L反应罐中，搅拌加热回流20～24小时；取样，用薄板层析检测反应终点，甩滤。用少量丙酮洗涤，得淡黄色固体13.3kg，理论收率93.4％，不必精制可直接用羧酸盐处理及进行水解反应制备更昔洛韦。
实施例4 氯缩物的精制
取2g氯缩物加20ml DMF，加热至80～90℃，0.3g活性炭脱色，趁热过滤，冷后析出淡黄色结晶状粉末，mp＞260℃(分解)，分子式C11H13CL2N5O3，分子量334.18
元素分析：
实验值C：39.12％ H：3.67％ N：20.63％ CL：20.94％
计算值C：39.54％ H：3.92％ N：20.96％ CL：21.22％
质谱分析：m/e：333，151
红外光谱：(λmax cm-1)1662，1688(-C＝O特征吸收峰)
核磁光谱：H`-NMR(Me2SO-d6)，ppm
2.30(m，3H，H-5′) 3.25(S，1H，H-3′)
3.75(m，4H，H-4′) 5.65(S，2H，H-1′)
8.10(s，1H，H-8′) 11.80(S，1H，H-2′)
12.10(s，1H，H-6′)
实施例5 9-(1.3-二氯-2-丙氧甲基)鸟嘌呤(简称去酰基氯缩物)的制备
取2g氯缩物加40％甲胺甲醇溶液10ml，室温搅拌2小时，缓慢加热至回流，保温回流1小时，减压将反应物蒸干，加少量丙酮洗涤，得1.6g去酰基氯缩物，理论收率91.5％。经DMF精制，活性炭脱色，得淡黄色的结晶状粉末，mp＞260°(分解)分子式C9H11CL2N5O2，分子量292.16
元素分析：
测定值C：36.78％ H：3.83％ N：23.77％ CL：24.56％
计算值C：37.00％ H：3.80％ N：23.97％ CL：24.27％
质谱分析：m/e：291
红外光谱：(λmax cm-1)
1557，1573(-NH2)
核磁光谱：H`-NMR(MeSO-d6)，ppm
3.75(m，5H，H-3′、H-4
′)
5.50(s，2H，H-1′) 6.50(S，2H，H-2)
7.86(s，1H，H-8) 10.62(S，1H，H-6)
实施例6 更昔洛韦的制备A
投料比：
原料名称 投料量 克分子比氯缩物 3.0kg 1DMF 9.0L醋酸钾 3.0kg 3.4四丁基胺氯化物 0.05kg 0.0240％甲胺水溶液 6.0L 9.2
将氯缩物，DMF，醋酸钾，催化剂置于20L反应罐中，于100～110℃加热反应6小时，冷至0℃，甩滤，滤渣用少量回收的DMF洗涤，合并滤、洗液，减压浓缩至糖浆状，加甲胺水溶液，于60℃搅拌反应6小时，将反应液浓缩近干，加入少量95％乙醇，甩滤，得淡黄色固体1.46kg，为更昔洛韦粗品，理论收率63.8％。
实施例7 更昔洛韦的制备B
投料比：
原料名称 投料量 克分子比去酰基氯缩物 30g 1DMF 100ml醋酸钾 36g 3.5四丁基胺氯化物 0.5g 0.01840％甲胺水溶液 60ml 8.5
操作方法同实施例6，得15.8g更昔洛韦粗品，理论收率62.1％。
实施例8 更昔洛韦的精制
由实施例6，7所得更昔洛韦粗品用20～30倍蒸馏水重结晶3次，活性炭脱色，得白色结晶状粉末，总回收率80％，分解点249℃。
分子式C9H13N5O4元素分析：
测定值 C：42.00％ H：5.46％ N：27.11％
计算值 C：42.35％ H：5.13％ N：27.44％红外光谱(λmax cm-1)
1000～1100 (-OH)
1100～1140 (-C-O-C-)
1260～1330 (C＝O)
1300～1420 [CH(CH2-)]
2760～2810 [CH-(N-CH2-)]紫外光谱(λmax)
PH＝7 225 270
PH＝1 255 275
PH＝13 258 266核磁光谱H′-NMR(MeSO-d6)，ppm
7.76(S，H-8)，6.50(S，NH2)
5.38(S，H-1′)，3.35(m，H-3′，H-4′)
4.58(t，C4`-，10.62(S，C6-OH)
OH)13C-NMR(DMSD-d6)δ(ppm)
158.478(C-6) ，154.636(C-2)152.409(C-4) ，139.717(C-8)116.774(C-5) ，80.872(C-3)
62.699(C-1′) ，61.531(C-4′)质谱分析m/e 255，251
实施例9：2-乙酰基-9-(1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤的制备。
投料比：
原料名称 投料量 克分子比氯缩物 30g 1DMF 90ml醋酸钾 30g 3.4四丁基胺氯化物 0.2g 0.02无水乙醇 50ml
操作方法同实施例6，将DMF的滤、洗液减压浓缩至糖浆状，加入乙醇及0.5g活性炭，加热脱色，过滤，滤液冷至0℃，析出白色结晶，得16.1g，理论收率47.0％，mp172～173℃
分子式C15H19N5O7，分子量381.35
元素分析：
测定值： C：47.01％ H：4.92％ N：29.08％
计算值： C：47.24％ H：5.02％ N：29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H′NMR (DMSO-d6)δ(ppm)
1.92 (S，6H，AcO)
2.22 (S，3H，AcN)
3.96 (S，5H，H-3′，H-4′)
5.52 (S，2H，H-1′)
8.16 (S，1H，H-8′)
本发明以1.3-二卤代-2-丙醇为起始原料，与多聚甲醛反应，用羧酸酐处理，制得1.3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯，再与2.9-双烷酰基鸟嘌呤缩合，得到新的中间体2-烷酰基-9-(1.3-二卤代-2-丙氧甲基)鸟嘌呤(简称卤缩物)；此中间体与羧酸盐反应，得到更昔洛韦衍生物，经水解后得到更昔洛韦。用适宜的取代基为反应物，在最佳条件下进行反应，可得很高收率的更昔洛韦，按1.3-二卤代-2-丙醇计算，总收率22.6％；按2.9-双烷酰基鸟嘌呤计算，总收率47.7％。中试放大至200L反应罐，总收率分别为20.0％及42％左右。此合成工艺具有原料易得、操作简便、不必分离异构体、收率较高、成本较低，产品质量可靠，三废易于处理的优点，适合于工业规模生产。
Claims (10)
1.结构如下的式(I)化合物，
其中R＝H或R＝R1-CO-，R1为氢，1至17个碳原子的直链、支链或脂环烷基；6至8个碳原子的芳香烷基或卤代芳香烷基，X为氟、氯、溴、碘。
2.权利要求1中式(I)中R不为H的化合物的制备方法，
其中R除不为H外，与权利要求1中相同，X为氟、氯、溴、碘
该方法包括如下步骤：
(a).由式(II)在催化剂的作用下，加入脱水剂，与多聚甲醛反应，生成缩醛(III)；
(b).式(III)在催化剂的作用下，用羧酸酐处理得到式(IV)
其中A为与羧酸酐对应的基团；
(c).式(IV)于有机溶剂介质中，在催化剂的作用下，与式(V)反应，
生成式(I)
上述式II、式III、式IV中的X为氟、氯、溴、碘，
式(V)中的R除不为H外，与权利要求1中相同。
3.权利要求2所述的方法，其中(a)步骤中的催化剂是无机酸，1至8个碳原子的直链或支链烷基磺酸，6～7个碳原子的芳香烷基磺酸；脱水剂是卤代烷，芳香烃或卤代芳香烃。
4.权利要求2所述的方法，其中(b)步骤所用的反应溶剂是羧酸酐，卤代烷烃，芳香烃或卤代芳香烃；催化剂是无机酸，1至8个碳原子的直链或支链烷基磺酸，6至8个碳原子的芳香烷基磺酸，Lewis酸。
5.权利要求2所述的方法，其中(c)步骤所用的反应溶剂是芳香烃或卤代芳香烃；催化剂是无机酸，Lewis酸，直链或支链1至8个碳原子的烷基磺酸，6至8个碳原子的芳香烷基磺酸。
6.式(I)化合物在制备抗病毒药更昔洛韦及其衍生物中的用途。
7.式(VI)化合物及抗病毒药更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：
其中，R的定义同权利要求1，R2是1至17个碳原子的直链或支链脂肪酸羧基，6至8个碳原子的脂环或芳香酸羧基，氨基酸或取代氨基酸羧基，
(a).于有机溶剂介质中，在催化剂量的催化剂作用下，用有机酸盐R2M或R2 2M对权利要求1的式(I)化合物进行处理，得到式(VI)，
其中R2的定义同式(VI)，M是碱金属或碱土金属离子，
(b).式(VI)经水解反应得到抗病毒药更昔洛韦。
8.权利要求7所述的方法，其中(a)步骤的反应溶剂是二甲亚砜(DMSO)，环丁砜、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DEF)或沸点80℃～150℃芳香烃；催化剂是相转移催化剂；式(1)化合物与有机酸盐的克分子比为1∶2～1∶12；式(1)化合物的重量与反应溶剂体积之比为1∶2～1∶12。
9.按权利要求7所述的方法，其中(b)步骤所用的水解剂是0.05～1.00％碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐水溶液、10～40％R3NH2的水溶液或1至4个碳原子脂肪醇的溶液，其中R3＝H，1至4个碳原子的直链或支链烷基。
10.权利要求1中式(I)化合物中R＝H的化合物(VII)的制备方法，其特征在于：式(I)化合物中R不为H的化合物在稀碱溶液的作用下，于10℃～30℃进行水解，得到式(VII)化合物。
其中X为氟、氯、溴、碘，
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN1309732C (zh) * | 2002-10-28 | 2007-04-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 6－烷氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法 |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN102952017A (zh) * | 2011-08-24 | 2013-03-06 | 湖北保乐制药有限公司 | 2-乙酰氯基甲氧基-1.3-二氯丙烷的制备方法 |
| CN107141291A (zh) * | 2017-07-10 | 2017-09-08 | 湖北天义药业有限公司 | 一种更昔洛韦的制备方法 |
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355032A (en) * | 1981-05-21 | 1982-10-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| EP0074306A2 (en) * | 1981-08-26 | 1983-03-16 | Merck & Co. Inc. | Anti-viral guanine derivatives |
| US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| US4621140A (en) * | 1984-02-23 | 1986-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives |
| US4801710A (en) * | 1984-10-26 | 1989-01-31 | Merck & Co., Inc. | Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives |
| CN1120044A (zh) * | 1994-08-04 | 1996-04-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | N-9取代的鸟嘌呤化合物的制备 |
-
1999
- 1999-12-29 CN CN99127165A patent/CN1091445C/zh not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355032A (en) * | 1981-05-21 | 1982-10-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| US4355032B1 (zh) * | 1981-05-21 | 1983-06-14 | ||
| US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| EP0074306A2 (en) * | 1981-08-26 | 1983-03-16 | Merck & Co. Inc. | Anti-viral guanine derivatives |
| US4621140A (en) * | 1984-02-23 | 1986-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives |
| US4801710A (en) * | 1984-10-26 | 1989-01-31 | Merck & Co., Inc. | Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives |
| CN1120044A (zh) * | 1994-08-04 | 1996-04-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | N-9取代的鸟嘌呤化合物的制备 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1309732C (zh) * | 2002-10-28 | 2007-04-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 6－烷氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法 |
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