本发明的目的在于提供叶绿素a稳定降解产物的金属络合物。
本发明的目的还在于提供叶绿素a稳定降解产物的金属络合物的制备方法。
本发明的目的又在于提供含叶绿素a稳定降解产物金属络合物的抗胃溃疡药物。
本发明提供的叶绿素a稳定降解产物金属络合物为:锌、铜和钴脱镁叶绿酸a(I
*)、焦脱镁叶绿酸a(II
*)、二氢卟吩e
4(III
*)、紫红素18(IV
*)和二氢卟吩p
6(V
*),它们分别具有下列化学结构:
式中M=Zn2+;Cu2+;Co2+
本发明提供的叶绿素a稳定降解产物金属络合物的制备方法是以家蚕粪叶绿素初提物为基始原料,经酸、碱降解得到叶绿素a稳定降解产物脱镁叶绿酸、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18及其开环异构体二氢卟吩p6,这些降解产物分别与锌、钴或铜盐反应形成它们的络合物。
本发明提供的抗胃溃疡药物含叶绿素a稳定降解产物金属络合物及药学上可接受的载体。
以下对本发明作详细描述。
本发明提供的叶绿素a稳定降解产物脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18和二氢卟吩p6的金属络合物具有如下稳定的化学结构:式中M=Zn2+;Cu2+;Co2+
上述叶绿素a稳定降解产物均为墨绿色或类黑色固体,不溶于水,溶于甲醇、四氢呋喃等极性有机溶剂;易溶于乙醚、氯仿等非极性有机溶剂。
它们的前体脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e
4、紫红素18和二氢卟吩p
6具有如下结构:
脱镁叶绿酸a 焦脱镁叶绿酸a 二氢卟吩e4(I) (II) (III)
紫红素18(IV) 二氢卟吩P
6(V)
本发明以我国丰富的廉价资源家蚕粪叶绿素初提物为基始原料,经酸、碱降解得到叶绿素a稳定降解产物脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18及其开环异构体二氢卟吩p6并制成它们的金属络合物,具体制备方法如下:
1、脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a的制备:
将家蚕粪叶绿素初提物按1∶3-1∶10重量比(较佳为1∶4-1∶5)溶于非极性有机溶剂(较佳为乙醚、石油醚或汽油),加入等体积或过量的浓盐酸,室温下搅拌反应0.5-5小时(较佳为1-2小时),分取下层酸液,加水稀释后用氢氧化钠调节pH至5-6,滤集析出的沉淀,加水洗净即得脱镁叶绿酸a粗品,后者经硅胶柱色谱分离分别得到脱镁叶绿酸a及焦脱镁叶绿酸a的纯品(色谱分离展开体系:氯仿-甲醇-甲酸=10∶1∶0.3)。
2、紫红素18和二氢卟吩p6的制备:
按1∶30-1∶50重量比将粗品脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a混合物溶于非极性有机溶剂(较佳为乙醚或石油醚),加入碱金属醇溶液(较佳为1/10体积的25%KOH正丙醇溶液),反应液均匀通空气3-5小时,然后加水稀释后,调节pH至2-3,加氯仿萃取,氯仿萃取液干燥后,减压蒸干,所得紫红素18粗品经硅胶柱色谱分离得到纯紫红素18(HPLC分析紫红素18含量≥95%)。
3、二氢卟吩e4的制备:
粗品脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a混合物按1∶5-1∶8(W/V)与碱金属醇溶液(较佳为30%KOH乙醇溶液)加热回流0.5-2小时(较佳为0.5-1小时),冷却后用稀盐酸调节pH至4,加水稀释,滤集析出的沉淀,干燥后经硅胶柱色谱分离得到二氢卟吩e6纯品(HPLC分析:保留时间8.02min;相对峰面积≥95%)。将二氢卟吩e6按1∶20(W/V)溶于吡啶,回流反应0.5-3小时。反应液冷却后,加入2倍量水,用稀盐酸调节pH至5-6。滤集析出的沉淀物,干燥后经硅胶柱色谱分离得到二氢卟吩e4纯品。
4、脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18及其开环异构体二氢卟吩p6金属络合物的制备:
脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18/二氢卟吩p6的极性有机溶剂溶液在室温下分别与锌盐、铜盐或钴盐的相同溶剂的饱和溶液搅拌反应0.5-3h(较佳为1-2h),加水稀释,滤集析出的沉淀,用水充分洗去未反应金属盐,减压干燥,经硅胶色谱分离得相应的金属络合物纯品。
所述极性有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、吗啉等。
所述锌盐、铜盐或钴盐选自Zn2+、Co2+、Cu2+等的氯化物、醋酸盐、硫酸盐或硝酸盐等,较佳为Zn2+、Co2+、Cu2+等的氯化物或醋酸盐。
叶绿素a稳定降解产物的制备反应
M=Cu
2+;Co
2+;Zn
2+叶绿素a稳定降解产物金属络合物的制备反应
本发明提供的抗胃溃疡药物包含治疗有效量的叶绿素a稳定降解反应产物脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18或二氢卟吩p6的金属络合物及药学上可接受的载体。
本发明所述的“治疗有效量”指5-50mg/kg体重,较佳为7-30mg/kg体重,更佳为10-20mg/kg体重,最佳为15mg/kg体重。
本发明所述的药学上可接受的载体选自乳糖、蔗糖、果糖、淀粉、聚乙二醇(PEG)、甲壳素、硅酸镁、人体必需氨基酸如赖氨酸等以及药用助溶剂吐温系列等。
以下用实施例对本发明进行举例说明,这些实施例旨在阐述本发明的最佳实施方案。本领域技术人员根据本发明的启示,结合本领域的常识所做的各种变更,均落在本申请权利要求的范围内。
实施例1 脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a的制备
取蚕沙叶绿素初提物100g溶于300mL乙醚,加入36%盐酸600mL,搅拌反应2小时。静置分层,分取下层酸液,加水500mL稀释,用10mol/L NaOH调节pH至5-6,滤集析出的沉淀,水洗后减压干燥,得粗品脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a混合物20g,经硅胶柱色谱分离(展开剂:氯仿-甲醇-甲酸10∶1∶0.3)得到纯脱镁叶绿酸a 6g和焦脱镁叶绿酸a 4g。二者化学结构的波谱测定结果如下:
脱镁叶绿酸a:
FABMS(m/z):594(M+2),593M+1),592(M),533(M-COOCH3);
1H-NMR(δppm):1.60(3H,s,4b-CH3),1.80(3H,d,8a-CH3),2.25-2.60(4H,m,7a-,7b-CH2),3.10(3H,s,3a-CH3),3.40(3H,s,1a-CH3),3.59(2H,q,4a-CH2),3.60(3H,,s,5a-CH3),3.84(3H,s,10b-CH3),4.19(1H,q,7-CH),4.46(1H,q,8-CH),6.25(2H,s,10-CH2),6.10-6.30(2H,dd,2b-CH2),7.90(1H,dd,2a-H),8.51(1H,s.δ-H),9.21(1H,s,α-H),9.40(1H,s,β-H);
IR(υcm-1):3450,2900-2800,1750(C=O),1710(C=O),1625(C=C),1510(二氢卟吩骨架),1225(C-N);
UV/VIS(λmaxnm):411,509,538,611,669。
上述波谱测定结果与结构式(I)相符。
焦脱镁叶绿酸a:
FABMS(m/z):536(M+2),535(M+1),534(M),461(M-CH2CH2COOH);
1H-NMR(δppm):1.66(3H,t,4b-CH3),1.82(3H,d,8a-CH3),2.35-2.66(4H,m,7a-,7b-CH2),3.18(3H,s,3a-CH3),3.38(3H,s,1a-CH3),3.60(2H,q,4a-CH2),3.62(3H,s,5a-CH3),4.28(1H,m,7-CH),4.46(1H,m,8-CH),5.12-5.27(2H,q,10-CH2),6.15(1H,dd,2b-Ha),6.24(1H,dd,2b-Hb),7.90(1H,dd,2a-H),8.52(1H,s,δ-H),9.24(1H,s,α-H),9.34(1H,s,β-H);
IR(υcm-1):3430,2990-2980,1710(C=O),1635(C=C),1510(二氢卟吩骨架),1230,1040(C-N);
UV/VIS(λmaxnm):412,509,540.5,611,666。
上述测定结果与结构式(II)一致。
实施例2 二氢卟吩e4的制备
取实施例1所述方法制得的脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a粗品混合物20g,加入150mL 39%KOH乙醇溶液,回流反应1小时,冷却后用稀盐酸调节pH至4,加水稀释,滤集析出的沉淀,水洗后,减压干燥,所得为粗品二氢卟吩e6,经硅胶柱色谱分离得黑色粉末状纯二氢卟吩e67g。取上述二氢卟吩e6纯品5g溶于100mL吡啶,加热回流1小时,冷却后加入2倍量水,用稀盐酸调节pH至5-6,滤集析出的沉淀,水洗后,减压干燥,所得粗品经硅胶柱色谱分离(展开剂:氯仿-甲醇-甲酸/100∶5∶1v/v/v)得到纯二氢卟吩e4黑色粉末状固体3.8g。其结构分析结果如下:
FABMS(m/z):509(M);
1HNMR(δppm):1.61(3H,t,4b-CH3),2.27-2.68(4H,m,7a-,7b-CH2),3.20(3H,s,3a-CH3),3.43(3H,s,1a-CH3),3.56(3H,s,5a-CH3),3.39(3H,s,10-CH3),4.52-4.63(2H,m,7,8-CH),6.05-6.09(1H,dd,2b-Ha),6.30-6.36(1H,dd,2b-Hb),8.10-8.20(2H,m,2a-H),9.041h,s,δ-H),9.521H,s,α-H),9.65(1H,s,β-H);
IR(υcm-1):3350(NH),2960-2870(CH),1715(C=O),1620(C=C),1450(二氢卟吩骨架),1230(C-N);
UV/VIS(λmaxnm):402,498,534,559,608,664。
上述波谱测定结果与结构式(III)相一致。
实施例3 紫红素18/二氢卟吩p6的制备
取实施例1所述方法制得的脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a粗品混合物10g,溶于250mL乙醚,加入20mL 25%KOH正丙醇溶液,室温通空气反应5小时。反应完毕后,加水250mL稀释,用稀盐酸调节pH至2-3。酸液用氯仿(150mL×3)萃取,萃取液加无水硫酸钠干燥过夜,减压蒸除溶剂,所得残存物经硅胶柱色谱分离(展开剂:氯仿-乙醚-甲酸/100∶2∶1v/v/v)得到纯紫红素18紫红色粉末状固体2.3g。其结构分析数据如下:
FABMS(m/z):566(M+2),565(M+1),564(M),491(M-CH2CH2COOH);
1HNMR(δppm):1.65(3H,t,4b-CH3),1.76(3H,d,8-CH3),2.10-2.51(4H,m,7-CH2CH2),3.17(3H,s,3-CH3),3.34(3H,s,1-CH3),3.62(2H,q,4a-CH2),3 77(3H,s,5-CH3),4.42(1H,q,8-CH),5.24(1H,m,7-CH),6.20(1H,d,2b’-CH),6.29(1H,d,2b-CH),7.87(1H,dd,2a-H),8.63(1H,s,δ-H),9.40(1H,s,α-H),9.63(1H,s,β-H);
IR(υcm-1):3360(NH),30002800(CH),1740,1710(C=O),1600(C=C),1530(二氢卟吩骨架),1300(CN),990(CH=);
UV/VIS(λmaxnm):412,478,510,547,645,701。
上述波谱测定数据与结构式(IV)完全一致。
将1g紫红素18溶于50mL 0.1mol/LNaOH中,得到的是二氢卟吩p6钠盐水溶液(pH>9)。
紫红素18开环生成的二氢卟吩p6只存在于碱性水溶液中,失水后即环合成紫红素18。故无法得到其结构参数。
实施例4 锌脱镁叶绿酸a的合成
取按实施例1制得的脱镁叶绿酸a 1g,溶于50mL甲醇,加入50mL ZnCl2甲醇饱和溶液,室温下搅拌反应2小时,将反应混合物倾于500mL冰水中,滤集析出的沉淀,水洗,干燥后经硅胶柱色谱分离得到绿色粉末状锌脱镁叶绿酸a固体0.7g。其结构分析结果如下:
FABMS(m/z):657(M+2),656(M+1),655(M),596(M-COOCH3);
1HNMR(δppm):1.62(3H,s,4b-CH3),1.76(3H,d,8a-CH3)2.25-2.58(4H,m,7a-,7b-CH2),3.10(3H,s,3a-CH3),3.37(3H,s,1a-CH3),3.60(3H,s,5a-CH3),3.82(3H,s,10-b-CH3),4.15(1H,q,7-CH),4.43(1H,q,8-CH),6.15(2H,s,10-CH2),7.93(1H,dd,2a-H),8.52(1H,s,δ-H),9.28(1H,s,α-H),9.44(1H,s,β-H);
IR(υcm-1):2920-2780,1750(C=O),1625(C=C),1525(二氢卟吩骨架),
UV/VIS(λmaxnm):431,515,556,605,670。
上述测定结果与结构式(I*)一致。
实施例5 锌焦脱镁叶绿酸a的合成
取按实施例1制得的焦脱镁叶绿酸a 1g,按实施例4方法操作,得到深绿色锌焦脱镁叶绿酸a粉末状固体0.8g。其结构分析数据如下:
FABMS(m/z):598(M+2),597(M+1),596(M),524(M-CH2CH2COOH);
1HNMR(δppm):1.20(3H,t,4b-CH3),1.40(3H,d,8a-CH3),1.73(2H,m,7a-CH2),
96(2H,m,7b-CH2),2.27(3H,s,3a-CH3),2.73(3H,s,1a-CH3),3.02(2H,q,4a-CH2),3.12(3H,s,5a-CH3),3.86(1H,m,7-CH),4.19(1H,m,8-CH),5.01(2H,q,10-CH2),5.82(1H,dd,2a-Ha),5.92(1H,dd,2b-Hb),7.63(1H,m,2a-CH),8.17(1H,s,δ-H),8.59(1H,s,α-H),8.67(1H,s,β-H);
IR(υcm-1):3000-2800(CH),1720(C=O),1620(C=),1560(二氢卟吩骨架),
1355(C-N),1235(C-O);
UV/VIS(λmaxnm):427,524,566,611,656。
上述结构测定数据与结构式(II*)一致。
实施例6 锌二氢卟吩e4的合成
取实施例2制得的二氢卟吩e4 1g按实施例3所述方法制得锌二氢卟吩e40.65g。其结构测定数据如下:
FABMS(m/z):617M+2),615(M+1),614(M);
IR(υcm-1):3000-2800(CH),1740,1715(C=O),1620(C=C),1445(二氢卟吩骨架),1385(CN),990(C=H);
UV/VIS(λmaxnm):416,514,550,591,632。
上述结构测定数据与结构式(III*)一致。
实施例7 锌紫红素18的合成
取实施例3制得的紫红素18 1g,按实施例3所述方法制得黑色锌紫红素18粉末状固体0.67g。其结构分析数据如下:
FABMS(m/z):628(M+2),626(M);
1HNMR(δppm):1.51(3H,t,4b-CH3),1.62(3H,d,8a-CH3),2.03-2.38(4H,m,7a,7b-CH3),2.87(3H,s,3a-CH3),3.21(3H,s,1a-CH3),3.46(2H,q,4a-CH2),3.53(3H,s,5a-CH3),4.05(1H,m,8-CH),4.85(1H,m,7_CH),5.99(1H,dd,2b-Ha),6.07(1H,dd,2b-hb),7.76(1H,q,(2a-CH),8.22(1H,s,δ-H),9.08(1H,s,α-H),9.301H,s,β-H);
IR(υcm-1):3000-2800(CH),1750,1715(C=O),1615(C=C),1565(二氢卟吩骨架),1305(CN),1210(C-O),980(-CH=);
UV/VIS(λmaxnm):423,521,561,673。
上述测定数据与结构式(IV*)一致。
实施例8 铜焦脱镁叶绿酸a的合成
将1g焦脱镁叶绿酸a和1g Cu(AcO)2.2H2O溶于100mL四氢呋喃,搅拌回流2xs。反应液冷却后,加500mL水稀释,滤集析出的沉淀,水洗,减压干燥后经硅胶柱色谱分离(展开剂:氯仿-甲醇-甲酸/100∶10∶2)得到铜焦脱镁叶绿酸a墨绿色粉末状固体0.76g。其结构分析数据如下:
FABMS(m/z):597(M+2),596(M+1),595(M);
IR(υcm-1):3000-2800(CH),1740,1700(C=O),1640(C=C),1560(二氢卟吩骨架),1350(CN),1220(C-O),970(-CH=);
UV/VIS(λmaxnm):422,560,607,657。
上述结构测定数据与结构式(II*)一致。
实施例9-11 铜脱镁叶绿酸a、铜二氢卟吩e4、铜紫红素18的合成
取实施例1、2、3制得的脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18分别按实施例7所述方法合成得到铜脱镁叶绿酸a、铜二氢卟吩e4和铜紫红素18。其结构分析数据分别为:
铜脱镁叶绿酸a:
FABMS(m/z):538(M+2),537(M+1),536(M);
IR(υcm-1):3000-2800(CH),1735(C=O),1645(C=C),1545(二氢卟吩骨架),1325(CN),980(-CH=);
UV/VIS(λmaxnm):416,550,615,660。
铜二氢卟吩e4:
FABMS(m/z):614(M+1),613(M);
IR(υcm-1):3000-2800(CH),1740,1700(C=O),1610(C=C),1460(二氢卟吩骨架),1385(CN),1220C-O),990(-CH=);
UV/VIS(λmaxnm):422,555,603,650。
铜紫红素18:
FABMS(m/z):626(M+1);
IR(υcm-1):3000-2800(CH),1760,1725(C=O),1615(C=C),1565(二氢卟吩骨架),1300(CN),1220(C=-O),990(-CH=)’
UV/VIS(λmaxnm):418,507,549,669。
上述各组测定数据分别与结构式(I*)、(III*)和(IV*)相一致。
实施例12 钴焦脱镁叶绿酸a的合成
取实施例1制得的焦脱镁叶绿酸a 1g及醋酸钴1g,溶于100mL四氢呋喃,搅拌回流0.5小时,冷却后加水500mL稀释,滤集析出的沉淀,水洗,干燥。所得粗品经硅胶柱色谱分离得到黑色粉末状钴焦脱镁叶绿酸a 0.3g。
实施例13-15 钴脱镁叶绿酸a、钴二氢卟吩e4及钴紫红素18的合成
取实施例1、2、3制得的脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4及紫红素18各1g,按实施例12方法合成得钴脱镁叶绿酸a、钴二氢卟吩e4及钴紫红素18。
实施例12-15合成得的四种钴络合物经快原子轰击质谱分析结果如下:
钴脱镁叶绿酸a:534(M+2),533(M+1),532(M);
钴二氢卟吩e4:609(M+2),608(M+1),607(M);
钴紫红素18:623(M+2),622(M+1),621(M);
钴焦脱镁叶绿酸a:593(M+2),592(M+1),591(M)。
说明:因铜和钴原子具有抗磁性,它们的络合物无核磁共振谱信号。故实施例8-15各标题化合物均无核磁共振谱测定数据。
实施例16 叶绿素a降解产物锌、铜、钴络合物片剂
配方(每片)
叶绿素a降解产物锌、铜和/或钴络合物 100mg
甘草浸膏 100mg
甘氨酸 20mg
淀粉 100mg
滑石粉 适量
按常规工艺制成糖衣片
叶绿素降解产物锌、铜和/或钴络合物100mg以其他药学上常用载体代替甘草浸膏及甘氨酸,按同样方法制成叶绿素降解产物锌、铜和/或钴络合物糖衣片。
上述药学上常用载体可选自乳糖、蔗糖、果糖、淀粉、聚乙二醇(PEG)、甲壳素、硅酸镁、人体必需氨基酸:如赖氨酸等以及药用助溶剂吐温系列等。
实施例17 叶绿素降解产物锌、铜和/或钴络合物胶囊剂
配方(每粒)
叶绿素降解产物锌、铜和/或钴络合物 100mg
甘草浸膏 100mg
甘氨酸 20mg
药学常用载体 适量
按常规工艺充装于1号药用胶囊。
如实施例16所述,以药学上常用载体代替甘草浸膏和甘氨酸,按同样方法制成叶绿素a降解产物锌、铜和/或钴络合物胶囊。
上述药学上常用载体可选自乳糖、蔗糖、果糖、淀粉、聚乙二醇(PEG)、甲壳素、硅酸镁、人体必需氨基酸如赖氨酸等以及药用助溶剂吐温系列等。
实验例1 叶绿素a降解产物金属钴络合物的抗胃溃疡效应
按照卫生部颁布的《新药(西药)临床前药学及药理毒理学研究指导原则汇编》规定的方法,测定了脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18和二氢卟吩p6的锌、铜、钴络合物对实验性胃溃疡的疗效(见下表)。
脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18
的锌、铜、钴络合物对实验性胃溃疡的作用
受试化合物※ 剂量(mg/kg) 动物数 溃疡个数 溃疡指数(mm)
I*-Zn2+ 80 6 2.27±1.53** 21.11±11.40*
I*-Co2+ 80 6 4.54±2.66** 6.85±4.46**
I*-Cu2+ 80 6 3.21±2.05** 3.05±1.78**
II*-Zn2+ 80 6 3.79±2.08** 5.27±4.32**
II*-Cu2+ 80 6 6.58±4.39** 3.78±1.43**
II*-Co2+ 80 6 3.95±2.29** 5.63±2.64**
III*-Zn2+ 80 6 3.25±1.73** 4.18±4.01**
III*-Cu2+ 80 6 7.26±5.48** 4.33±3.90**
III*-Co2+ 80 6 2.25±1.49** 3.24±3.05**
IV*-Zn2+ 80 6 3.56±1.44** 4.23±4.15**
IV*-Cu2+ 80 6 6.68±6.13** 4.05±4.29**
IV*-Co2+ 80 6 4.67±4.54** 4.21±3.94**
法莫替丁 30 10 8.00±5.19** 5.10±3.10**
空白对照 - 10 42.00±22.43 41.59±24.07
*P<0.05;**P<0.01(与空白对照相比)。
实验例2 叶绿素a降解产物金属络合物的急性毒性试验
将本发明的叶绿素a降解产物金属络合物在乳钵中用CMC研磨成浆状物,以最大可耐受的容量给20只小鼠(18-22g)灌服,剂量为5g/kg,观察7天,无一小鼠死亡,也未见明显的毒剂反应。
以上结果表明,叶绿素a降解产物脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18的锌、铜、钴络合物对大鼠实验性胃溃疡均有显著的治疗作用,而其急性毒性则均远低于法莫替丁等目前临床应用的抗胃溃疡药物,因而是一类高效低毒和标本兼治的理想抗胃溃疡新药。
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