CN1810791A - 一种治疗血液系统疾病药物的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利可君合成工艺。本发明的合成工艺是将苯乙酸乙酯、甲酸乙酯在缩合剂的作用下，经缩合、酸化而得甲酰基苯乙酸乙酯，甲酰基苯乙酸乙酯和半胱氨酸通过环合而成利可君原料，质量符合标准要求。缩合反应过程中溶剂可为：乙醚、乙醇、甲醇。缩合反应过程中缩合剂可为：氢化钠、氨基钠、乙醇钠、甲醇钠、金属钠、氢化钾、氨基钾、乙醇钾、甲醇钾、金属钾。通过本工艺合成的原料在含量、晶型、熔点、有关物质含量、溶剂残留量等方面都符合要求，进一步提高了产品质量，以保证其临床的安全有效。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，公开了一种治疗血液系统疾病药物的合成工艺。
背景技术
利可君(曾用名：利血生)，化学名为：2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸，结构式如下：
血液系统疾病是临床原发性和继发性疾病中的常见病和多发病，常见的是白细胞减少症、粒细胞缺乏症、血小板减少症、慢性系统病贫血、再生障碍性贫血等，利可君是治疗和预防血液系统疾病的有效药物之一。
本发明提供了利可君合成工艺，合成出质量要求标准利可君原料，以保证其临床疗效。
发明目的
本发明是提供了利可君合成工艺，保证合成出质量要求标准利可君原料，以保证其临床的安全有效。
发明内容
本发明提供了利可君合成工艺。
本发明所述的利可君合成工艺的制备方法为：
1.缩合和酸化：于反应罐中加入溶剂和缩合剂，在规定温度下，加入规定量的苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液，控制反应温度20-30℃，加毕，继续搅拌一段时间，加盐酸搅拌至pH值为1，静置分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/0.095MPa的馏份，得甲酰基苯乙酸乙酯。
2.环合：将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中，搅拌，于40℃以下加入碳酸氢钠，使反应液pH值为7左右，加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液，加热回流1小时，冷却结晶，过滤，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后，过滤，干燥，粉碎即得利可君原料。
反应过程中溶剂可为：乙醚、乙醇、甲醇。
反应过程中缩合剂可为：氢化钠、氨基钠、乙醇钠、甲醇钠、金属钠、氢化钾、氨基钾、乙醇钾、甲醇钾、金属钾。
合成的利可君原料达到以下标准要求：
1、按干燥品计算，含C14H17O4NS不得少于99.0％(高效液相测定法)；
2、本品的熔点(中国药典2005年版二部附录VI C)为158～162℃。熔融时同时分解；
3、红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致；
4、有关物质含量不高于1％；
5、含乙醚、甲酸乙酯、乙醇的残留量均不得过0.2％。
具体实施方式
下面通过实例进一步阐述本发明，但并不限止本发明。
实施例一：
1.缩合和酸化：
配料比：苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶氢化钠(1∶0.7∶2∶0.17)
于反应罐中加入乙醚和氢化钠，冷却温度10-15℃下，加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液，控制反应温度20-30℃，加毕，继续搅拌10小时，静置过夜，加盐酸搅拌至pH值为1，静置分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/0.095MPa的馏份，得甲酰基苯乙酸乙酯(收率60.5％)。
2.环合：
配料比：甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中，搅拌，于40℃以下加入碳酸氢钠，使反应液pH值为7左右，加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液，加热回流1小时，冷却结晶，过滤，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后，过滤，干燥，粉碎即得利可君原料(收率83.5％)。
实施例二：
1.缩合和酸化：
配料比：苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶氨基钠(1∶0.7∶2∶0.28)
于反应罐中加入乙醚和氨基钠，冷却温度10-18℃下，加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液，控制反应温度20-32℃，加毕，继续搅拌12小时，静置过夜，加盐酸搅拌至pH值为1，静置分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/0.095MPa的馏份，得甲酰基苯乙酸乙酯(收率58.3％)。
2.环合：
配料比：甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中，搅拌，于40℃以下加入碳酸氢钠，使反应液pH值为7左右，加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液，加热回流1小时，冷却结晶，过滤，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后，过滤，干燥，粉碎即得利可君原料(收率81.2％)。
实施例三：
1.缩合和酸化：
配料比：苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醇∶乙醇钠(1∶0.7∶2.5∶0.41)
于反应罐中加入乙醇和乙醇钠，冷却温度10-15℃下，加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液，控制反应温度20-30℃，加毕，继续搅拌10小时，静置过夜，加盐酸搅拌至pH值为1，静置分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/0.095MPa的馏份，得甲酰基苯乙酸乙酯(收率66.8％)。
2.环合：
配料比：甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中，搅拌，于40℃以下加入碳酸氢钠，使反应液pH值为7左右，加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液，加热回流1小时，冷却结晶，过滤，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后，过滤，干燥，粉碎即得利可君原料(收率85.9％)。
实施例四：
1.缩合和酸化：
配料比：苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶甲醇∶甲醇钠(1∶0.7∶2.5∶0.32)
于反应罐中加入甲醇和甲醇钠，冷却温度10-15℃下，加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液，控制反应温度20-30℃，加毕，继续搅拌10小时，静置过夜，加盐酸搅拌至pH值为1，静置分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/0.095MPa的馏份，得甲酰基苯乙酸乙酯(收率60.4％)。
2.环合：
配料比：甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中，搅拌，于40℃以下加入碳酸氢钠，使反应液pH值为7左右，加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液，加热回流1小时，冷却结晶，过滤，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后，过滤，干燥，粉碎即得利可君原料(收率78.6％)。
实施例五：
1.缩合和酸化：
配料比：苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶氢化钾(1∶0.7∶2.5∶0.16)
于反应罐中加入乙醚和氢化钾，冷却温度10-12℃下，加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液，控制反应温度20-30℃，加毕，继续搅拌10小时，静置过夜，加盐酸搅拌至pH值为1，静置分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/0.095MPa的馏份，得甲酰基苯乙酸乙酯(收率60.8％)。
2.环合：
配料比：甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中，搅拌，于40℃以下加入碳酸氢钠，使反应液pH值为7左右，加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液，加热回流1小时，冷却结晶，过滤，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后，过滤，干燥，粉碎即得利可君原料(收率86.7％)。
实施例六：
1.缩合和酸化：
配料比：苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醇∶氨基钾(1∶0.7∶2.5∶0.46)
于反应罐中加入乙醇和氨基钾，冷却温度10-15℃，加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液，控制反应温度20-30℃，加毕，继续搅拌10小时，静置过夜，加盐酸搅拌至pH值为1，静置分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/0.095MPa的馏份，得甲酰基苯乙酸乙酯(收率66.1％)。
2.环合：
配料比：甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中，搅拌，于40℃以下加入碳酸氢钠，使反应液pH值为7左右，加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液，加热回流1小时，冷却结晶，过滤，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后，过滤，干燥，粉碎即得利可君原料(收率83.4％)。
实施例七：
1.缩合和酸化：
配料比：苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醇∶乙醇钾(1∶0.7∶2.5∶0.45)
于反应罐中加入乙醇和乙醇钾，冷却温度10-15℃，加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液，控制反应温度20-30℃，加毕，继续搅拌10小时，静置过夜，加盐酸搅拌至pH值为1，静置分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/0.095MPa的馏份，得甲酰基苯乙酸乙酯(收率65.3％)。
2.环合：
配料比：甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中，搅拌，于40℃以下加入碳酸氢钠，使反应液pH值为7左右，加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液，加热回流1小时，冷却结晶，过滤，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后，过滤，干燥，粉碎即得利可君原料(收率85.1％)。
实施例八：
1.缩合和酸化：
配料比：苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶甲醇∶甲醇钠(1∶0.7∶2.5∶0.33)
于反应罐中加入乙醚和金属钾，冷却温度5-10℃下快速搅拌致钾分散于乙醚中，加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液，控制反应温度20-30℃，加毕，继续搅拌10小时，静置过夜，加盐酸搅拌至pH值为1，静置分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/0.095MPa的馏份，得甲酰基苯乙酸乙酯(收率61.8％)。
2.环合：
配料比：甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中，搅拌，于40℃以下加入碳酸氢钠，使反应液pH值为7左右，加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液，加热回流1小时，冷却结晶，过滤，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后，过滤，干燥，粉碎即得利可君原料(收率84.9％)。
实施例九：
1.缩合和酸化：
配料比：苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶金属钾(1∶0.7∶2∶0.15)
于反应罐中加入乙醚和金属钾，冷却温度5-10℃下快速搅拌致钾分散于乙醚中，加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液，控制反应温度20-30℃，加毕，继续搅拌10小时，静置过夜，加盐酸搅拌至pH值为1，静置分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/0.095MPa的馏份，得甲酰基苯乙酸乙酯(收率62.3％)。
2.环合：
配料比：甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中，搅拌，于40℃以下加入碳酸氢钠，使反应液pH值为7左右，加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液，加热回流1小时，冷却结晶，过滤，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后，过滤，干燥，粉碎即得利可君原料(收率85.2％)。
以上实施例中所有产品均能达到质量标准要求，但以乙醇和乙醇钠生产的产品质量为最好。
Claims (4)
1、本发明所述合成工艺是通过以下方法实现：
(1)缩合和酸化：于反应罐中加入溶剂和缩合剂，在规定温度下，加入规定量的苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液，控制反应温度20-30℃，加毕，继续搅拌一段时间，加盐酸搅拌至pH值为1，静置分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/0.095MPa的馏份，得甲酰基苯乙酸乙酯。
(2)环合：将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中，搅拌，于40℃以下加入碳酸氢钠，使反应液pH值为7左右，加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液，加热回流1小时，冷却结晶，过滤，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后，过滤，干燥，粉碎即得利可君原料。
2、权利要求1的反应过程中溶剂可为：乙醚、乙醇、甲醇，随使用的缩合剂不同而不同。
3、权利要求1的反应过程中缩合剂可为：氢化钠、氨基钠、乙醇钠、甲醇钠、氢化钾、氨基钾、乙醇钾、甲醇钾、金属钾。
4、合成的利可君原料按以下标准要求实施：
A、按干燥品计算，含C14H17O4 NS不得少于99.0％(高效液相测定法)；
B、本品的熔点(中国药典2005年版二部附录VI C)为158～162℃。熔融时同时分解；
C、红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致；
D、有关物质含量不高于1％；
E、含乙醚、甲酸乙酯、乙醇的残留量均不得过0.2％。
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