CN1810791A - 一种治疗血液系统疾病药物的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利可君合成工艺。本发明的合成工艺是将苯乙酸乙酯、甲酸乙酯在缩合剂的作用下,经缩合、酸化而得甲酰基苯乙酸乙酯,甲酰基苯乙酸乙酯和半胱氨酸通过环合而成利可君原料,质量符合标准要求。缩合反应过程中溶剂可为:乙醚、乙醇、甲醇。缩合反应过程中缩合剂可为:氢化钠、氨基钠、乙醇钠、甲醇钠、金属钠、氢化钾、氨基钾、乙醇钾、甲醇钾、金属钾。通过本工艺合成的原料在含量、晶型、熔点、有关物质含量、溶剂残留量等方面都符合要求,进一步提高了产品质量,以保证其临床的安全有效。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,公开了一种治疗血液系统疾病药物的合成工艺。
背景技术
利可君(曾用名:利血生),化学名为:2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸,结构式如下:
血液系统疾病是临床原发性和继发性疾病中的常见病和多发病,常见的是白细胞减少症、粒细胞缺乏症、血小板减少症、慢性系统病贫血、再生障碍性贫血等,利可君是治疗和预防血液系统疾病的有效药物之一。
本发明提供了利可君合成工艺,合成出质量要求标准利可君原料,以保证其临床疗效。
发明目的
本发明是提供了利可君合成工艺,保证合成出质量要求标准利可君原料,以保证其临床的安全有效。
发明内容
本发明提供了利可君合成工艺。
本发明所述的利可君合成工艺的制备方法为:
1.缩合和酸化:于反应罐中加入溶剂和缩合剂,在规定温度下,加入规定量的苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌一段时间,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲酰基苯乙酸乙酯。
2.环合:将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料。
反应过程中溶剂可为:乙醚、乙醇、甲醇。
反应过程中缩合剂可为:氢化钠、氨基钠、乙醇钠、甲醇钠、金属钠、氢化钾、氨基钾、乙醇钾、甲醇钾、金属钾。
合成的利可君原料达到以下标准要求:
1、按干燥品计算,含C14H17O4NS不得少于99.0%(高效液相测定法);
2、本品的熔点(中国药典2005年版二部附录VI C)为158~162℃。熔融时同时分解;
3、红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致;
4、有关物质含量不高于1%;
5、含乙醚、甲酸乙酯、乙醇的残留量均不得过0.2%。
具体实施方式
下面通过实例进一步阐述本发明,但并不限止本发明。
实施例一:
1.缩合和酸化:
配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶氢化钠(1∶0.7∶2∶0.17)
于反应罐中加入乙醚和氢化钠,冷却温度10-15℃下,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲酰基苯乙酸乙酯(收率60.5%)。
2.环合:
配料比:甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率83.5%)。
实施例二:
1.缩合和酸化:
配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶氨基钠(1∶0.7∶2∶0.28)
于反应罐中加入乙醚和氨基钠,冷却温度10-18℃下,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-32℃,加毕,继续搅拌12小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲酰基苯乙酸乙酯(收率58.3%)。
2.环合:
配料比:甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率81.2%)。
实施例三:
1.缩合和酸化:
配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醇∶乙醇钠(1∶0.7∶2.5∶0.41)
于反应罐中加入乙醇和乙醇钠,冷却温度10-15℃下,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲酰基苯乙酸乙酯(收率66.8%)。
2.环合:
配料比:甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率85.9%)。
实施例四:
1.缩合和酸化:
配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶甲醇∶甲醇钠(1∶0.7∶2.5∶0.32)
于反应罐中加入甲醇和甲醇钠,冷却温度10-15℃下,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲酰基苯乙酸乙酯(收率60.4%)。
2.环合:
配料比:甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率78.6%)。
实施例五:
1.缩合和酸化:
配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶氢化钾(1∶0.7∶2.5∶0.16)
于反应罐中加入乙醚和氢化钾,冷却温度10-12℃下,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲酰基苯乙酸乙酯(收率60.8%)。
2.环合:
配料比:甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率86.7%)。
实施例六:
1.缩合和酸化:
配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醇∶氨基钾(1∶0.7∶2.5∶0.46)
于反应罐中加入乙醇和氨基钾,冷却温度10-15℃,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲酰基苯乙酸乙酯(收率66.1%)。
2.环合:
配料比:甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率83.4%)。
实施例七:
1.缩合和酸化:
配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醇∶乙醇钾(1∶0.7∶2.5∶0.45)
于反应罐中加入乙醇和乙醇钾,冷却温度10-15℃,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲酰基苯乙酸乙酯(收率65.3%)。
2.环合:
配料比:甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率85.1%)。
实施例八:
1.缩合和酸化:
配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶甲醇∶甲醇钠(1∶0.7∶2.5∶0.33)
于反应罐中加入乙醚和金属钾,冷却温度5-10℃下快速搅拌致钾分散于乙醚中,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲酰基苯乙酸乙酯(收率61.8%)。
2.环合:
配料比:甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率84.9%)。
实施例九:
1.缩合和酸化:
配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶金属钾(1∶0.7∶2∶0.15)
于反应罐中加入乙醚和金属钾,冷却温度5-10℃下快速搅拌致钾分散于乙醚中,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲酰基苯乙酸乙酯(收率62.3%)。
2.环合:
配料比:甲酰基苯乙酸乙酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水(1∶0.8∶6.8∶6.7)
将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率85.2%)。
以上实施例中所有产品均能达到质量标准要求,但以乙醇和乙醇钠生产的产品质量为最好。
Claims (4)
1、本发明所述合成工艺是通过以下方法实现:
(1)缩合和酸化:于反应罐中加入溶剂和缩合剂,在规定温度下,加入规定量的苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌一段时间,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲酰基苯乙酸乙酯。
(2)环合:将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲酰基苯乙酸乙酯和乙醇液,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料。
2、权利要求1的反应过程中溶剂可为:乙醚、乙醇、甲醇,随使用的缩合剂不同而不同。
3、权利要求1的反应过程中缩合剂可为:氢化钠、氨基钠、乙醇钠、甲醇钠、氢化钾、氨基钾、乙醇钾、甲醇钾、金属钾。
4、合成的利可君原料按以下标准要求实施:
A、按干燥品计算,含C14H17O4 NS不得少于99.0%(高效液相测定法);
B、本品的熔点(中国药典2005年版二部附录VI C)为158~162℃。熔融时同时分解;
C、红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致;
D、有关物质含量不高于1%;
E、含乙醚、甲酸乙酯、乙醇的残留量均不得过0.2%。
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