CN1304373C - 阿立哌唑的制备方法和中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗精神病药物的化学合成，具体的是阿立哌唑的制备方法和中间体，本发明是利用六种不同制备方法生成中间体式(4)的化合物，该中间体式(4)经过关环反应，即可得到目标化合物——阿立哌唑。该方法和现有方法相比，具有反应时间短，反应效率有提高，并避免使用氯仿这种毒性较大的溶剂等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的是抗精神病药-阿立哌唑的制备方法和中间体。
背景技术
阿立哌唑的结构为：
它是属于非典型抗精神病药，用于治疗各种急性和慢性精神分裂症和分裂情感障碍。由日本Otsuka制药公司研制。
1988年10月31日，日本Otsuka制药公司在日本申请了该化合物和其制备方法专利，在之后的一年中，日本Otsuka制药公司分别在美国，欧洲，中国等地方申请了专利保护。根据CN1450056A的报道，“该方法反应时间较长(4-20小时)、收率不高、后处理繁琐、而且要用到氯仿这种毒性较大的溶剂，不利于工业化生产”。中国国内在近期对阿立哌唑的研究比较多，但目前公开阿立哌唑制备方法的仅有CN1450056A的专利，它的目的主要是制备阿立哌唑的盐。
本发明的目的就是为了克服以上这种制备阿立哌唑方法的缺点，提供一种生产过程中使用的毒性较小的有机溶剂，反应时间较短，反应效率有所提高的制备该化合物的方法。
发明内容
本发明公开了抗精神病药-阿立哌唑的制备方法和中间体。
通式(1)能使用各种方法制备，本发明的方法有：
方法一
将式(2)化合物
其中X是一个卤原子，和一种式(3)哌嗪化合物进行反应，
其中X的定义同上，得到式(4)化合物，
式(4)化合物经过关环反应就可得式(1)化合物。
方法二
将式(5)化合物
其中X是一个卤原子，和一种式(6)的化合物反应，
其中X的定义同上，得到式(4)化合物，
式(4)化合物经过关环反应就可得式(1)化合物。
方法三
将式(7)化合物
其中X是一个卤原子，和一种式(8)的化合物反应，
其中X的定义同上，得到式(4)化合物，
式(4)化合物经过关环反应就可得式(1)化合物。
方法四
将式(9)化合物
其中X是一个卤原子，和一种式(10)的化合物反应，
其中X的定义同上，得到式(4)化合物，
式(4)化合物经过关环反应就可得式(1)化合物。
方法五
将式(11)化合物
其中X是一个卤原子，和一种式(12)的化合物反应，
其中X的定义同上，得到式(4)化合物，
式(4)化合物经过关环反应就可得式(1)化合物。
本发明中式(4)化合物经过关环反应得式(1)化合物的反应温度在室温至200℃下进行。
本发明具有下述优点：
1、本发明生产过程中其中使用的有机溶剂如乙酸乙酯，石油醚，无水乙醇等均属于毒性小的试剂或溶剂，而ZL89108934.9中使用了氯仿这种毒性较大的溶剂。
2、本发明反应时间较短，一般在5-6小时内可顺利完成，而ZL89108934.9的反应时间较长，至少在9小时以上。
3、反应效率有提高，使所需的目标化合物(1)的收率达到65.3％左右。
以下再通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
式(2)的化合物和式(3)的化合物的反应最好是使用一种碱性化合物作为脱卤化氢试剂，在适当的溶剂中进行，温度条件是室温至200℃，最好是50-150℃。至于上述反应所用的适当溶剂，可以为低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；酮如丙酮，甲乙酮等；醚如二甘醇二甲醚等；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；碱性化合物可以使用无机碱性化合物如碳酸钙，碳酸钠，氢氧化钠，碳酸氢钠，氨基钠，氢化钠等；碱金属醇化合物如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾等；还可使用一种有机碱性化合物，如三乙胺、三丙胺、吡啶，喹啉等。此外，还可以加入一种碱金属碘化物如碘化钾，碘化钠等作为反应促进剂进行上述反应。在上述反应中，所用的式(2)化合物对式(3)化合物数量比例无特别的限制，最好1-5倍，优选的是1-1.2倍。
式(5)的化合物和式(6)的化合物的反应可以在一般的惰性溶剂中进行，也可以不用惰性溶剂，温度条件是室温至200℃，最好是60-120℃，在几小时至24小时内完成该反应。本反应中所用的惰性溶剂，可以使用任意的溶剂，例如醚，四氢呋喃，乙二醇二甲醚等；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；极性溶剂如二甲苯甲酰胺，二甲亚砜，乙腈等。使用一种碱性化合物作为脱卤化氢试剂有助于反应的进行。碱性化合物可以使用一种无机碱性化合物如碳酸钙，碳酸钠，氢氧化钠，碳酸氢钠，氨基钠，氢化钠等；使用一种有机碱性化合物，如三乙胺、三丙胺、吡啶，喹啉等。此外，若有必要的话，可以加入一种碱金属碘化物如碘化钾，碘化钠等作为反应促进剂进行上述反应。在上述反应中，所用的式(5)化合物对式(6)化合物数量比可以是等摩尔的或者多一些，最好1-5倍，优选的是1-1.2倍。
式(7)的化合物和式(8)的化合物的反应可以在适当的溶剂中进行，在有无碱性溶剂均可进行。温度条件是室温至180℃，最好是80-150℃。本反应中所用的惰性溶剂，可以使用任意的溶剂，例如醚，四氢呋喃，乙二醇二甲醚等；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；极性溶剂如二甲苯甲酰胺，二甲亚砜，乙腈等。使用一种碱性化合物作为脱卤化氢试剂有助于反应的进行。碱性化合物可以使用一种无机碱性化合物如碳酸钙，碳酸钠，氢氧化钠，碳酸氢钠，氨基钠，氢化钠等；使用一种有机碱性化合物，如三乙胺、三丙胺、吡啶，喹啉等。上述反应中，所用的式(7)化合物对式(8)化合物数量比可以是等摩尔的或者多一些，最好1-3倍。
式(9)的化合物和式(10)的化合物的反应可以在适当的溶剂中进行，在有无碱性溶剂均可进行。温度条件是室温至180℃，最好是80-150℃。本反应中所用的惰性溶剂，可以使用任意的溶剂，例如醚，四氢呋喃，乙二醇二甲醚等；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；极性溶剂如二甲苯甲酰胺，二甲亚砜，乙腈等。使用一种碱性化合物作为脱卤化氢试剂有助于反应的进行。碱性化合物可以使用一种无机碱性化合物如碳酸钙，碳酸钠，氢氧化钠，碳酸氢钠，氨基钠，氢化钠等；使用一种有机碱性化合物，如三乙胺、三丙胺、吡啶，喹啉等。上述反应中，所用的式(9)化合物对式(10)化合物数量比可以是等摩尔的或者多一些，最好1-5倍。
式(11)的化合物和式(12)的化合物的反应条件类似于式(9)的化合物和式(10)的化合物的反应条件。
在上述方法一中，作为原料之一的式(2)的化合物可以用间氨基苯酚与CLCH2CH2COCL反应来制备。使用上述类似的方法，使用适当的原料，制备其他原料如式(5)化合物，式(7)化合物，式(9)化合物，式(11)化合物。
在上述五条方法中，中间体(4)可经过关环反应生成目标化合物(1)，该反应可在AlCl3，SnCl4，BF3，ZnCl2，H2SO4，HF，磷酸等路易士酸的存在下，反应温度可在室温至200℃，最好是160-180℃。
实施例1
将100g间氨基苯酚，100g碳酸氢钠，400ml甲醇，77.0ml水搅拌溶解，冰盐浴冷却。滴加96.0ml CLCH2CH2COCL，滴毕，30℃以下反应3-4小时，浓盐酸调PH至2，搅拌0.5小时，静置加水，过滤，烘干得145g的式(2)化合物，为白色结晶。收率79％，熔点130-132℃。纯度检查：TLC分析：乙酸乙酯∶无水乙醇＝20∶1，紫外灯下观察。Rf＝0.4。
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实施例2
将138g1-(2，3-二氯苯基)哌嗪，1600ml DMF加入1.4二溴丁烷反应，加水稀释，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压浓缩至少量，加丙酮至残渣溶解，加石油醚析出沉淀，过滤，烘干得棕色粉末，经硅胶柱层析，得124g的式(3)的化合物，为白色针状结晶，熔点120-121℃。收率：33.9％，纯度检查：TLC分析：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，紫外灯下观察。Rf＝0.7。
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实施例3
将100g式(2)化合物，150g碘化钠，1600ml乙氰加入三颈瓶中，加热，混悬液回流0.5h，然后加入含276g碳酸钾的202.0ml水溶液，再加入183g式(3)化合物，于60℃反应约1h，或TLC检测至原料点消失，终止反应，加大量水稀释，析出沉淀，过滤，得165g的式(4)化合物，为白色粉末，收率68％。纯度检查：TLC分析：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，紫外灯下观察。Rf＝0.3。
IR(KBr cm-1)：3034.09，1676.57，1630.24，1592.99，1525.04，1494.5，1382.31，1199.03，1176.57，1059.75，859.05，788.04，627.86
实施例4
将165g式(4)化合物，410gAlCl3，54.0g NaCl，67.5g KCl加入三颈瓶中，加热至外温170℃左右反应2小时，终止，冷却，将反应液倒入5000ml冰水中，搅拌，冷却，用NaOH溶液调至中性，过滤，水充分洗涤，烘干得到99.5g式(1)化合物，为白色片装结晶。收率：65.3％，熔点138-140℃。纯度检查：TLC分析：乙酸乙酯，紫外灯下观察。Rf＝0.5。
IR(KBr cm-1)：3192.98，1677.31，1627.29，1595.49，1576.57，1491.05，1446.28，1378.75，1198.49，959.70，858.08，778.79，738.29
实施例5
取10g的上述式(1)化合物的粗品，用乙醇重结晶，析出无色结晶，过滤，真空干燥至恒重，得9.1g，熔点139-139.5℃。
Claims (6)
1、制备式(1)化合物的方法，
该方法的特征在于：
将式(2)化合物
其中X是一个卤原子，和一种式(3)哌嗪化合物进行反应，
其中X的定义同上，得到式(4)化合物，
式(4)化合物经过关环反应就可得式(1)化合物。
2、制备式(1)化合物的方法
该方法的特征在于：
将式(5)化合物
其中X是一个卤原子，和一种式(6)的化合物反应，
其中X的定义同上，得到式(4)化合物，
式(4)化合物经过关环反应就可得式(1)化合物。
3、制备式(1)化合物的方法，
该方法的特征在于：
将式(7)化合物
其中X是一个卤原子，和一种式(8)的化合物反应，
其中X的定义同上，得到式(4)化合物，
式(4)化合物经过关环反应就可得式(1)化合物。
4、制备式(1)化合物的方法，
该方法的特征在于：
将式(9)化合物
其中X是一个卤原子，和一种式(10)的化合物反应，
其中X的定义同上，得到式(4)化合物，
式(4)化合物经过关环反应就可得式(1)化合物。
5、制备式(1)化合物的方法，
该方法的特征在于：
将式(11)化合物
其中X是一个卤原子，和一种式(12)的化合物反应，
其中X的定义同上，得到式(4)化合物，
式(4)化合物经过关环反应就可得式(1)化合物。
6、根据权利要求1、2、3、4或5的制备式(1)化合物的方法，其中式(4)化合物经过关环反应得式(1)化合物的反应温度在室温至200℃下进行。
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