CN101538252B - 阿立哌唑的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，公开了阿立哌唑的制备新方法及其中间体。为克服现有技术阿立哌唑合成中反应条件苛刻、三废排放高、收率低的技术问题，本发明提供了合成阿立哌唑的新颖中间体通式(I)化合物及其制备方法；同时本发明提供了两种利用通式(I)中间体制备阿立哌唑的合成方法：以4-甲基-3-硝基苯酚为原料，经酰化、溴化、取代、水解脱羧、酯化、取代、缩合等反应制得中间体，该中间体再经还原关环反应，或先还原再关环反应，得到阿立哌唑。该方法反应条件温和，操作简便，收率高、成本低、环境污染小，更适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地，涉及新颖的中间体化合物及其制备方法，以及利用该中间体制备化学原料药的新方法。
背景技术
阿立哌唑(Aripiprazole)是一种非典型抗精神病药物，于2002年11月15日获美国FDA批准上市，其疗效是通过对多巴胺D2受体和血清素5HT1A受体的部分激动活性以及对血清素5HT2A受体的拮抗活性共同介导的。凭借其独特的作用机理和安全评价，阿立哌唑被誉为第三代抗精神分裂症药物。
阿立哌唑为喹啉酮衍生物，由日本Otsuka Pharmaceutical公司开发，其化学名为：7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮，结构式如下：
关于阿立哌唑的制备，日本Otsuka Pharmaceutical公司的专利EP 0367141A2，及其相关专利US4234585、CN89108934描述了5种制备方法。另外，专利CN1450056A，CN1562973A、CN1784385A、CN1680328A、CN1576273A等描述了一些与上述五种制备方法很相似的方法。以上这些制备方法，均直接或间接使用了7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(HCS)这种价格较高的关键原料，并且部分方法涉及到的反应条件苛刻、选择性差，收率低，更是增加了产物工业化生产的成本。
中国专利CN1304373C描述的制备方法未使用7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)-喹诺酮中间体， 其制备方法的核心反应如下：
此反应是傅克烷基化反应，存在反应条件苛刻，收率低，反应选择性差，三废排放高的缺点，不利于工业化大生产。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种简便、选择性高、收率高、成本低廉、环境友好、易于工业化的制备阿立哌唑及其中间体的方法。
作为本发明的技术方案，本发明一方面提供了一种制备阿立哌唑的新颖中间体。
本发明另一方面提供了该中间体的制备方法。
本发明另一方面提供了利用该中间体制备阿立哌唑的两种新的制备方法。
具体地，本发明涉及的新颖中间体，为通式(I)化合物：
其中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等常见烷基中的任一个，优选为乙基。
通式(I)化合物：3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯，是通过以下步骤制备的：
步骤一，酰化反应：以4-甲基-3-硝基苯酚(VIII)和乙酐为原料，DMAP为催化剂，得到4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VII)。
其中，4-甲基-3-硝基苯酚(VIII)、乙酐、DMAP的摩尔比优选为1∶1.0～1.4∶0.05，室温反应，反应时间优选0.5～3小时。
步骤二，溴化反应：以步骤一所得产物4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VII)、N-溴代丁二酰亚胺以及过氧化苯甲酰为原料，四氯化碳为溶剂回流，得到4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)。
其中，4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VII)、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰摩尔比优选为1∶1～1.2∶0.05，反应时间优选4-18小时。
步骤三，取代反应：在适当的溶剂中，加入碱性试剂和丙二酸二乙酯，在冰水浴下搅拌，滴加步骤二所得产物4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)的溶液，加完后再反应1～3小时，得到棕色液体产物2-(4-乙酰氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(V)。
其中，所述碱性试剂为常见有机碱或无机碱，选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选为叔丁醇钠；所用溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺；4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)、碱性试剂和丙二酸二乙酯的摩尔比优选为1∶1.0～1.8∶1.0～1.4。
步骤四，水解脱羧反应：在步骤三所得产物2-(4-乙酰氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(V)中加入浓盐酸和适当溶剂，加热搅拌回流，得到黄色固体产物3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸(IV)。
其中，所用溶剂选自水、甲醇、乙醇或乙酸等水溶性溶剂，加热搅拌回流时间优选3～18小时。
步骤五，酯化反应：在步骤四所得产物3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸(IV)中加入适当溶剂，在冰水浴下搅拌，滴加二氯亚砜，加完后再反应1～3小时，得到浅棕色液体产物3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸酯(III)。
其中，所用溶剂选自无水甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、苄醇等常见醇溶剂。
步骤六，取代反应：在1，4-二溴丁烷中加入适当溶剂和碱性试剂，升温至50～100℃，滴加步骤五所得产物3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸酯(III)的溶液，加完后再保温反应2～4小时，得到棕色液体产物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯(II)。
其中，所用溶剂选自甲醇、95％乙醇、无水乙醇、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺等；所述碱性试剂为常见有机或无机弱碱，如三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠等。
步骤七，缩合反应：在步骤六所得产物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯(II)中加入适当溶剂、(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪盐酸盐、碱性试剂和催化剂，得到中间体产物3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯(I)。
其中，3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯(I)、(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪盐酸盐、碱性试剂和催化剂，四者摩尔比优选为1∶0.9～1.0∶2.0～2.2∶0.05～0.5。所用溶剂选自甲醇、乙醇和N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。所述碱性试剂与步骤六中使用的碱性试剂相同，所述催化剂为常见碘的低价无机盐，如碘化钠、碘化钾等。
本发明另一方面提供了两种利用通式(I)化合物制备阿立哌唑的新方法。
方法一：通式为(I)的中间体化合物在适当的溶剂中，在酸或盐或碱的存在下，在还原剂作用下，进行还原关环反应，制得阿立哌唑。
方法一中还原关环反应所用还原剂为铁粉、锌粉、硫化碱、氯化亚锡等，优选为铁粉；反应所用溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸中的一种或两种以上的混合溶剂；所述酸为常见有机酸或无机酸，优选为乙酸或盐酸；所述盐为常见无机盐或有机盐，选自氯化铵、氯化亚铁、硫酸铵、氯化钙、氯化锌、氯化钠、溴化钠或乙酸钠等；所述碱为常见无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠等；所述还原关环反应温度范围为30～140℃，优选约80℃；反应时间的范围为约0.5～8小时，优选2小时。
方法二：通式为(I)的中间体化合物在适当的溶剂中，在催化剂的作用下先进行还原反应，然后再在适当的溶剂中进行关环反应即可制得阿立哌唑。
方法二中还原反应所用还原剂为氢气或甲酸；所用催化剂选自铂、二氧化铂或兰尼镍，优选为兰尼镍；所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸，优选乙醇；所述关环反应所用溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、三氯苯或二甲苯；反应温度范围为50～180℃，优选约70～150℃；反应时间的范围为约1～8小时。
综上所述，本发明所述的阿立哌唑的制备方法，是以4-甲基-3-硝基苯酚(VIII)为起始原料，经乙酰化反应保护羟基、自由基取代生成4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)后，和丙二酸二乙酯进行亲核取代反应得到2-(4-乙酰氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(V)，后者经水解脱羧、酯化，得到3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸酯(III)，该产物与二溴丁烷反应生成醚化物，再与(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪盐酸盐缩合，得到3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯(I)，然后经一步还原关环反应，或先还原再关环反应得到阿立哌唑。本发明的合成路线如下：
本发明的有益效果表现在：
1.与专利EP0367141A2公开的技术及类似技术相比，本发明的制备方法未使用7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(HCS)这种价格较高的关键原料，因此本发明涉及的制备方法较现有技术原料易得，成本低廉。
2.与专利CN1304373C公开的技术及类似技术相比，本发明反应条件温和、环境污染小。
3.本发明涉及的制备方法操作简便、选择性高、收率高(总收率可达33％)。
总之，本发明的制备方法具有成本低廉；条件温和、环境友好；操作简便、收率高等优点，更适合工业化大生产。
以下通过实施例对本发明做进一步说明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明技术方案的任何简单改进都属于本发明要求保护的范围。
具体实施方式
实施例一通式(I)中间体3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯的制备
步骤一：将4-甲基-3-硝基苯酚VIII(90.0g，0.588mol)置于500mL圆底烧瓶中，搅拌下加入乙酸酐(66.7mL，0.706mol)及4-N，N-二甲氨基吡啶(3.6g，0.029mol)，室温反应1小时，然后加入饮用水(300mL)，搅拌1小时，过滤，用饮用水洗涤滤饼至滤液呈中性，抽干滤饼，再在40℃恒温干燥3h，真空干燥24h得到白色固体4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯VII(112g，97.6％)，mp 68.4-70.1℃。
步骤二将步骤一所得产物4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯VII(112g，0.573mol)置于1000mL三口烧瓶中，加入四氯化碳(450mL)，搅拌至溶解后，再加入N-溴代丁二酰亚胺(112.5g，0.631mol)和过氧化苯甲酰(6.95g，0.0287mol)，搅拌回流反应7.5小时后停止加热。将反应混合物降至室温，过滤析出的丁二酰亚胺，滤液蒸除溶剂，得到黄色固体4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯VI(156g，99％)。
步骤三将丙二酸二乙酯(46mL，0.306mol)置于1000mL三口瓶中，再加入四氢呋喃(500mL)，搅拌溶解，然后用冰水浴将反应液降至0℃，分批加入叔丁醇钾(34.3g，0.306mol)，加完后搅拌0.5小时，滴加步骤二所得黄色固体产物VI(70g，0.255mol)的四氢呋喃(150mL)溶液，加完后室温搅拌1.5小时，然后将反应混合物中的无机盐滤去，滤液减压蒸馏除去大部分THF，再往残余物中加入饮用水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并EA层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干得到棕色液体产物2-(4-乙酰氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯V(因含有过量的丙二酸二乙酯，无法计算收率)。
步骤四将步骤三所得棕色液体产物置于1000mL三口瓶中，加入冰醋酸(180mL)和浓盐酸(180mL)，搅拌下升温回流反应9小时，然后常压蒸出乙酸，残余物用乙酸乙酯(200mL)溶解，水洗，有机层旋干，然后加入15％氢氧化钠水溶液(100mL)，搅拌至溶解，用乙酸乙酯洗涤，水层用浓盐酸调pH到3-4，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干，得到黄色固体产物3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸IV(34g，步骤三、四两步收率合计64％).mp 149-150℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400M)δ：2.51(2H，t，-CH2CO2-)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz，-PhCH2-)，7.04(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，芳氢)，7.26(1H，d，J＝2.4Hz，芳氢)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz，芳氢)，10.20(1H，s，-CO2H)
步骤五将步骤四所得产物IV(34g，0.161mol)置于500mL三口瓶中，加入无水乙醇(200mL)，搅拌下用冰水浴将反应液降至0℃，慢慢滴加氯化亚砜(14.1mL，0.193mol)，加完后搅拌2小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，得到浅棕色液体产物III(30.1g，78.9％)。
步骤六将二溴丁烷(219.5g，1.016mol)置于500mL三口瓶中，加入无水乙醇(80mL)和碳酸钾(19.3g，0.139mol)，搅拌升温至回流，然后滴加步骤五所得产物3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸乙酯III(30.1g，0.127mol)的无水乙醇(70mL)溶液，加完后回流搅拌反应2.5小时。将反应液降至室温，过滤，旋掉乙醇得深黄色液体。将此液体进行硅胶柱层析纯化，先用石油醚作洗脱剂，后用PE/EA＝6/1的洗脱液，收集旋干后得到棕色液体产物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯II(31.5g，66％)。
1H-NMR(CDCl3，400M)δ：1.23(3H，t，J＝7.2Hz，-C-CH3)，1.97(2H，m，-CH2-C-Br)， 2.07(2H，m，-CH2-C-C-Br)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz，-CH2-CO2-)，3.15(2H，t，J＝7.6Hz，-PhCH2-)，3.49(2H，t，J＝6.4Hz，-CH2Br)，4.03(2H，t，J＝6.0Hz，-PhOCH2-)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz，-CO2CH2-)，7.07(1H，dd，J＝2.8Hz，8.4Hz，芳氢)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz，芳氢)，7.45(1H，d，J＝2.8Hz，芳氢)。
步骤七将步骤六所得产物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯II(31g，0.083mol)置于500mL三口瓶中，加入乙腈(180mL)，碘化钠(6.23g，0.042mol)、碳酸钾(25.2g，0.183mol)和(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪盐酸盐(22.3g，0.083mol)，搅拌升温回流反应4.5小时。将反应液降至室温，过滤，滤液旋干，用乙酸乙酯(150mL)溶解残余物，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干即得到棕色的粘稠液体产物3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯I(36g，83.5％)。
1H-NMR(CDCl3，400M)δ：1.23(3H，t，J＝7.2Hz，-C-CH3)，1.73(2H，m，-PhO-C-C-CH2-)，1.85(2H，m，-PhO-C-CH2-)，2.50(2H，t，J＝7.4Hz，-CH2-CO2-)，2.67(6H，m，-CH2N(CH2-)-CH2-C-C-)，3.15(2H，t，J＝7.6Hz，-PhCH2-)，4.03(2H，t，J＝6.4Hz，-PhOCH2-)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz，-CO2CH2-)，6.96(1H，dd，J＝3.4Hz，6.2Hz，芳氢)，7.07(1H，dd，J＝2.6Hz，8.6Hz，芳氢)，7.15(2H，m，芳氢)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz，芳氢)，7.45(1H，d，J＝2.8Hz，芳氢)
IR(KBr)782，1244，1488，1528，1577，1622，1735，2814，2879，2943，3104；
MS(m/z)：524(M++1)
实施例二通式(I)中间体3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯的制备
步骤一，将4-甲基-3-硝基苯酚VIII(100g，0.653mol)置于1000mL圆底烧瓶中，搅拌下加入乙酸酐(75mL，0.784mol)及4-N，N-二甲氨基吡啶(3.98g，0.033mol)，乙酸(50mL)。室温反应2小时后向反应瓶中慢慢加入饮用水(600mL)，搅拌1小时，过滤，用饮用水洗涤滤饼，直到滤液呈中性，抽干滤饼，再在40℃恒温干燥3h，真空干燥24h得到白色固体4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯VII(121g，95％)，mp 68.4-70.1℃。
步骤二，将步骤一所得产物4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯VII(27.8g，0.142mol)置于500mL 三口烧瓶中，加入四氯化碳(180mL)，搅拌至溶解后，再加入N-溴代丁二酰亚胺(30.5g，0.171mol)和过氧化苯甲酰(1.725g，0.0071mol)，搅拌回流反应4小时后停止加热。将反应混合物降至室温，过滤析出的丁二酰亚胺，滤液蒸除溶剂，得到黄色固体4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯VI(36.4g，93.1％)。
步骤三，将丙二酸二乙酯(28mL，0.133mol)置于1000mL三口瓶中，再加入四氢呋喃(300mL)，搅拌溶解，然后用冰水浴将反应液降至0℃左右，分批加入叔丁醇钠(20.4g，0.212mol)，加完后搅拌0.5小时，滴加步骤二所得黄色固体产物VI(36.4g，0.133mol)的四氢呋喃(100mL)溶液，加完后室温搅拌3小时，然后将反应混合物中的无机盐滤去，滤液减压蒸馏除去大部分THF，再往残余物中加入饮用水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并EA层，用饱和食盐水(70ml×3)洗涤，旋干得到棕色液体产物2-(4-乙酰氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯V。
步骤四，将步骤三所得棕色液体产物V置于500mL三口瓶中，加入浓盐酸(200mL)和饮用水(80mL)，搅拌下升温回流反应9小时后，停止加热，冷却至室温后加入乙酸乙酯(150ml×3)萃取，有机层用饮用水(100ml)洗涤两次，蒸去有机溶剂，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液调pH到8左右，搅拌30min，再用乙酸乙酯(80ml×2)萃取杂质，水层用浓盐酸调pH到3-4，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干，得到黄色固体产物3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸IV(20.2g，步骤三、四两步收率合计72.2％)，mp 149-150℃。
步骤五，将步骤四所得产物IV(17.8g，0.084mol)置于250mL三口瓶中，加入无水乙醇(100mL)，搅拌下用冰水浴将反应液降至0℃，慢慢滴加氯化亚砜(7.4mL，0.101mol)，加完后搅拌2小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，得到浅棕色液体产物3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸乙酯III(21g，80.8％)。
步骤六，将二溴丁烷(129.5g，0.599mol)置于500mL三口瓶中，加入95％乙醇(50mL)和碳酸钾(11.52g，0.083mol)，搅拌升温至回流，然后滴加步骤五所得产物3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸乙酯III(18.0g，0.076mol)的95％乙醇(50mL)溶液，加完后回流搅拌反应2.5小时。将反应液降至室温，过滤，旋掉乙醇得深黄色液体。将此液体进行硅胶柱层析纯化，先用石油醚作洗脱剂，后用PE/EA＝6/1的洗脱液，收集旋干后得到棕色液体产物3-(4-(4-溴丁氧基)-2- 硝基苯基)丙酸乙酯II(21.1g，74.7％)。
步骤七，将步骤六所得产物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯II(21g，0.056mol)置于500mL三口瓶中，加入乙腈(180mL)，碘化钠(4.2g，0.028mol)、碳酸钾(17.0g，0.123mol)和(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪盐酸盐(15.0g，0.056mol)，搅拌升温回流反应4.5小时。将反应液降至室温，过滤，滤液旋干，用乙酸乙酯(150mL)溶解残余物，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干即得到棕色的粘稠液体产物3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯I(24.4g，83.0％)。
1H-NMR(CDCl3，400M)δ：1.23(3H，t，J＝7.2Hz，-C-CH3)，1.73(2H，m，-PhO-C-C-CH2-)，1.85(2H，m，-PhO-C-CH2-)，2.50(2H，t，J＝7.4Hz，-CH2-CO2-)，2.67(6H，m，-CH2N(CH2-)-CH2-C-C-)，3.15(2H，t，J＝7.6Hz，-PhCH2-)，4.03(2H，t，J＝6.4Hz，-PhOCH2-)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz，-CO2CH2-)，6.96(1H，dd，J＝3.4Hz，6.2Hz，芳氢)，7.07(1H，dd，J＝2.6Hz，8.6Hz，芳氢)，7.15(2H，m，芳氢)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz，芳氢)，7.45(1H，d，J＝2.8Hz，芳氢)
IR(KBr)782，1244，1488，1528，1577，1622，1735，2814，2879，2943，3104；
MS(m/z)：524(M++1)。
实施例三通式(I)中间体3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯的制备
步骤一、二、四、五、六、七可分别参照实施例一或实施例二的相应步骤，步骤三替换为：
将丙二酸二乙酯(25.67g，0.160mol)置于500mL三口瓶中，再加入甲苯(180mL)，搅拌下用冰水浴将反应液降至0℃左右，分批加入叔丁醇钠(19.8g，0.206mol)，加完后搅拌0.5小时，滴加步骤二所得黄色固体产物VI(31.4g，0.115mol)的甲苯(40mL)溶液，加完后室温搅拌3小时，然后加入饮用水(100ml)，用甲苯(70ml×3)萃取，硫酸镁干燥后旋干得到黄色液体产物2-(4-乙酰氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯V(38.8g，95.9％)。
实施例四用方法一制备阿立哌唑
将实施例一所制得的中间体式(I)化合物(30g，0.057mol)置于500mL圆底烧瓶中，加入95％乙醇(200mL)，乙酸(12mL)和铁粉(25g，0.460mol)，剧烈搅拌下升温回流反应2小时。将反应液降至室温，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤。合并滤液和洗液，用15％氢氧化钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，旋干得到类白色固体阿立哌唑(24g，93.7％)。mp 136-137℃。
1H-NMR(CDCl3，400M)δ：1.73-1.75(2H，m，-PhO-C-C-CH2-)，1.79-1.84(2H，m，-PhO-C-CH2-)，2.52(2H，br，-NCH2-C-C-)，2.61(2H，t，J＝7.4Hz，-CH2-CO2-)，2.69(4H，br，-CH2N(CH2-)-C-C-C-)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz，-PhCH2-)，3.10(4H，br，-CH2N(CH2-)-Ph)，3.96(2H，t，J＝6.0Hz，-PhOCH2-)，6.29(1H，s，芳氢)，6.52(1H，dd，J＝2.4Hz，8.0Hz，芳氢)，6.96(1H，dd，J＝2.8Hz，6.4Hz，芳氢)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz，芳氢)，7.15(2H，m，芳氢)，7.65(1H，s，-NHCO-)
实施例五：用方法一制备阿立哌唑
将实施例二制得的中间体式(I)化合物(0.93g，1.78mmol)置于50mL圆底烧瓶中，乙酸(25mL)和铁粉(1.99g，35.6mmol)，剧烈搅拌下升温回流反应2小时。将反应液降至室温，过滤后旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液至碱性，再加入二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并滤液，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，旋干得到类白色固体阿立哌唑(0.763g，97.6％)。mp 136-137℃。
实施例六：用方法一制备阿立哌唑
将按照实施例一方法制得的中间体式(I)化合物(62g，0.119mol)置于1000mL圆底烧瓶中，加入95％乙醇(420mL)，乙酸(21mL)和铁粉(26.6g，0.475mol)，剧烈搅拌下升温回流反应4小时。将反应液降至室温，加入碳酸钾，将反应液调至偏碱性，搅拌30分钟后硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL)洗涤。合并滤液和洗液后加入水(200ml)，分层后，萃取，水层再用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机层和并后用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，旋干得到类白色固体阿立哌唑(47.3g，88.9％)。mp 136-137℃。
实施例七：用方法二制备阿立哌唑
将实施例二制得的中间体式(I)化合物(300mg，0.57mmol)置于100mL圆底烧瓶中， 加入95％乙醇(20mL)，新制的兰尼镍催化剂(100mg)，通氢置换三次，然后搅拌下室温通氢(1atm)催化还原24小时。滤掉催化剂，旋干溶剂，往残余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，回流6小时。将反应液降至室温，倒入冷水(50mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，得到类白色阿立哌唑固体(230mg，90.5％)。
Claims (4)
1.式(I)化合物，结构式为：
2.权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，步骤为：
步骤一，酰化反应：以4-甲基-3-硝基苯酚和乙酐为原料，4-N，N-二甲氨基吡啶为催化剂，得到4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯；
步骤二，溴化反应：以4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰为原料，四氯化碳为溶剂，回流反应，得到4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯；
步骤三，取代反应：在四氢呋喃或甲苯中，加入碱性试剂和丙二酸二乙酯，在冰水浴下搅拌，滴加4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯后，反应1～3小时，得到2-(4-乙酰氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯；
所述碱性试剂为叔丁醇钠或叔丁醇钾；
步骤四，水解脱羧反应：在2-(4-乙酰氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯中加入浓盐酸和适当溶剂，加热搅拌回流，得到3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸；
所述适当溶剂为醋酸或水；
步骤五，酯化反应：在3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸中加入无水乙醇，在冰水浴下搅拌，滴加二氯亚砜后，再反应1～3小时，得到3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸乙酯；
步骤六，取代反应：在1，4-二溴丁烷中加入无水乙醇或95％乙醇和碱性试剂，升温至50～100℃，滴加3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸乙酯的溶液，之后保温反应2～4小时，得到3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯；
所述碱性试剂为碳酸钾或碳酸钠；
步骤七，缩合反应：在3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯中加入乙腈、(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪盐酸盐、碱性试剂和催化剂，得到中间体产物3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯；
所述碱性试剂与步骤六中相同，所述催化剂为碘化钠或碘化钾。
3.阿立哌唑的制备方法，其特征在于，将权利要求1中的式(I)化合物溶解在乙醇中，在乙酸存在下，还原剂铁粉存在下，在回流下进行还原关环反应制得。
4.阿立哌唑的制备方法，其特征在于：将权利要求1中的式(I)化合物溶解在乙醇中，在适当温度，兰尼镍和氢气的作用下进行还原反应，再在N，N-二甲基甲酰胺中进行关环反应制得。
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