CN108640834A - 艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺 - Google Patents

艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工领域，具体涉及艾司洛尔中间体3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺，以对甲基苯酚和乙酸酐为原料，酰化反应得到乙酸(4‑甲基)苯酚酯后与卤化试剂发生卤代反应，再与丙二酸二乙酯进行取代反应，经水解脱羧后与甲醇进行酯化反应得到3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯。本发明路线优化了工艺条件，操作简单，涉及的原料简单易得，成本较低，经酰化、卤化，取代，水解脱羧及酯化反应最终得到3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯，具有很好的工业化价值，总收率48.8％。

Description

艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺。
背景技术
盐酸艾司洛尔，化学名为4-(3-异丙氨基-2-羟基丙氧基)苯丙酸甲酯盐酸盐，是一种超短效β-肾上腺素能受体阻滞剂。在体内代谢中易被酯酶水解成几乎无β-阻滞活性的羧酸，起效快而持续时间短，疗效确切，副作用小，是治疗室上性快速心律失常、急性心肌缺血、术后高血压等的理想药物。3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯是盐酸艾司洛尔重要中间体，其结构式如下：
目前已报道的3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成路线中，专利CN1200367A及Shinde，Shekhar等人的文献中，以苯酚为起始原料，与丙烯腈在路易斯酸催化剂中进行碳烷基化反应，然后将碳烷基化产物在碱溶液中水解，得到艾司洛尔中间体，总收率33.82％。该路线反应操作复杂，副产物多，使收率降低，原料丙烯腈易燃且有毒，在生产中存在较大的安全隐患。其合成路线如下：
专利CN105061172以对羟基苯甲醛为起始原料，与丙二酸进行缩合反应得到对羟基苯丙烯酸后与甲醇进行酯化反应，再催化还原最终得到目标产物，总收率74.5％。该路线原料价格高，缩合反应需要用到相转移催化剂苯胺，同时也采用金属钯催化加氢，生产成本较高，且生产过程防火防爆要求更高。此外，目标产物纯度差，杂质不易去除。其合成路线如下：
发明内容
本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提供一种艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的制备方法，针对原有制备的路线方法，设计并实施了一条新的合成路线，其工艺简单易行，且收率高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺，以对甲基苯酚和乙酸酐为原料，酰化反应得到乙酸(4-甲基)苯酚酯后与卤化试剂发生卤代反应，再与丙二酸二乙酯进行取代反应，经水解脱羧后与甲醇进行酯化反应得到3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯。
按上述方案，酰化反应的具体步骤是：将对甲基苯酚(Ⅰ)与乙酸酐，冰乙酸混合均匀，减压浓缩至恒重后得乙酸(4-甲基)苯酚酯(Ⅱ)。
按上述方案，卤代反应的具体步骤是：将乙酸(4-甲基)苯酚酯(Ⅱ)溶于溶剂后，加入过氧化苯甲酰(BPO)，然后分批加入卤化试剂，升温至40～80，℃反应1.5～5h，抽滤后减压浓缩，加入石油醚打浆过滤，滤液用水洗涤后干燥浓缩得乙酸(4-卤代亚甲基)苯酚酯(Ⅲ)。
按上述方案，取代反应的具体步骤是：在适当有机溶剂中，加入碱性试剂和丙二酸二乙酯，冰浴下搅拌，滴加乙酸(4-卤代亚甲基)苯酚酯(Ⅲ)，再反应1～3小时，得到2-[4-(乙酰氧基)苄基]-丙二酸二乙酯(Ⅳ)。
按上述方案，水解脱羧的具体步骤是：将2-[4-(乙酰氧基)苄基]-丙二酸二乙酯(Ⅳ)置于适当溶剂中，滴加盐酸溶液，升温至100～130，℃反应3～14h，减压浓缩去除HCl后，有机溶剂萃取，干燥后减压浓缩得3-(4-羟基苯基)丙酸(Ⅴ)。
按上述方案，酯化反应的具体步骤是：将3-(4-羟基苯基)丙酸(Ⅴ)与浓硫酸，甲醇溶液混合均匀，升温回流反应7～10h，减压浓缩后溶于有机溶剂，依次用NaHCO3，H2O洗涤，干燥后减压浓缩至恒重，得3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(Ⅵ)。
按上述方案，酰化反应升温至120～130，℃反应8～10h，所述对甲基苯酚(Ⅰ)与乙酸酐的摩尔比为1：1～2.5。
按上述方案，所述的卤代反应的卤化试剂为Cl2、Br2、NBS或NCS中的一种，所述的乙酸(4-甲基)苯酚酯(Ⅱ)与卤化试剂，BPO的摩尔比为1:1～1.2：0.05，分2～4批加入卤化试剂。
按上述方案，所述的取代反应的有机溶剂为THF，CH3OH，CH3CH2OH，DMF，叔丁醇，甲苯中的一种；所述的碱性试剂选自甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的乙酸(4-卤代亚甲基)苯酚酯Ⅲ，碱性试剂与丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1～1.8:1～1.4。
按上述方案，所述的水解脱羧的溶剂选自水，甲醇，乙醇或乙酸水溶性溶剂。
本发明涉及的反应式如下：
本发明路线优化了工艺条件，操作简单，涉及的原料简单易得，成本较低，经酰化、卤化，取代，水解脱羧及酯化反应最终得到3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯，具有很好的工业化价值，总收率48.8％。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
1)乙酸(4-甲基)苯酚酯的制备：将对甲基苯酚50ml与100ml乙酸酐混合均匀(摩尔比是1：2.25)，加入100ml冰乙酸，搅拌回流，控制温度120～130，℃保温反应10h，减压蒸出多余醋酸和乙酸酐至恒重，得到乙酸(4-甲基)苯酚酯(Ⅱ)65.0g，收率92.2％，熔点47-48；℃
2)乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯的制备：将乙酸(4-甲基)苯酚酯50.0g溶于500ml四氯化碳中混合均匀，加入4.0g BPO，50℃搅拌回流，分3批加入71.5g NBS(乙酸(4-甲基)苯酚酯(Ⅱ)与NBS、BPO的摩尔比为1：1.2：0.05)，保温反应3h。抽滤，滤液减压浓缩，将橙红色油状物逐滴加入石油醚中搅拌分散，有固体析出，抽滤后滤液用水洗涤，干燥后减压浓缩得乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯(Ⅲ)68.3g，收率89.2％，熔点54-55；℃
3)2-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1,3-丙二酸二乙酯的制备：将丙二酸二乙酯25ml溶解于500mlTHF中，冰浴至0，℃分批加入18.0g叔丁醇钾搅拌0.5h，滴加31.0g乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯(Ⅲ)的THF溶液，然后室温反应1.5h(乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯(Ⅲ)，叔丁醇钾与丙二酸二乙酯的摩尔比为1：1.2：1)。抽滤除去无机盐，滤液减压浓缩后加入水，乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，干燥后减压浓缩得到2-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1,3-丙二酸二乙酯(Ⅳ)；
4)对羟基苯丙酸的制备：将步骤3)所得2-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1,3-丙二酸二乙酯(Ⅳ)加入100ml冰醋酸和100ml浓盐酸，搅拌升温回流9h。然后常压蒸出乙酸，残余物用100ml乙酸乙酯溶解，水洗后旋干，再加入15％氢氧化钠水溶液50ml，搅拌至溶解，用乙酸乙酯洗涤，水层用浓盐酸调pH3～4，用乙酸乙酯萃取，合并有机层。饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，旋蒸得到对羟基苯丙酸20.3g(步骤3)、4)两步合计收率64.0％)，熔点130-132；℃
5)3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的制备：将对羟基苯丙酸20.0g加入200ml无水甲醇和1.5ml浓硫酸中，加热回流7h，减压旋蒸除溶剂后用乙酸乙酯溶解，依次用碳酸氢钠和水洗涤，有机层无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到白色固体粉末20.5g，收率94.7％，熔点36-37。℃
实施例2
1)乙酸(4-甲基)苯酚酯的制备：将对甲基苯酚50ml与100ml乙酸酐混合均匀(摩尔比是1：2.25)，加入100ml冰乙酸，搅拌回流，控制温度120，℃保温反应9h。减压蒸出多余醋酸和乙酸酐至恒重，得到乙酸(4-甲基)苯酚酯(Ⅱ)63.7g，收率90.4％，熔点47-48；℃
2)乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯的制备：将乙酸(4-甲基)苯酚酯50g溶于500ml乙腈中混合均匀，加入4.0gBPO，48.5gNCS，80℃搅拌回流，保温反应3h(乙酸(4-甲基)苯酚酯(Ⅱ)与NCS、BPO的摩尔比为1：1.1：0.05)。抽滤，滤液减压浓缩，将橙红色油状物逐滴加入石油醚中搅拌分散，有固体析出，抽滤后滤液用水洗涤，干燥后减压后，得乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯(Ⅲ)65.7g，收率85.7％，熔点54-55；℃
3)2-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1,3-丙二酸二乙酯的制备：将丙二酸二乙酯25ml溶解于500ml乙醇中，冰浴至0，℃分批加入11.22g乙醇钠搅拌0.5h，滴加31g乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯(Ⅲ)的乙醇溶液，然后室温反应2h(乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯(Ⅲ)，乙醇钠与丙二酸二乙酯的摩尔比为1：1：1)。抽滤除去无机盐，滤液减压浓缩后加入水，乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，干燥后减压浓缩得到2-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1,3-丙二酸二乙酯(Ⅳ)；
4)对羟基苯丙酸的制备：将步骤3)所得2-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1,3-丙二酸二乙酯(Ⅳ)加入100ml冰醋酸和100ml浓盐酸，搅拌升温回流5h。然后常压蒸出乙酸，残余物用100ml乙酸乙酯溶解，水洗后旋干，再加入15％氢氧化钠水溶液50ml，搅拌至溶解，用乙酸乙酯洗涤，水层用浓盐酸调PH3～4，用乙酸乙酯萃取，合并有机层。饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，旋蒸得到对羟基苯丙酸20.1g(步骤3)、4)两步合计收率63.1％)，熔点130-132；℃
5)3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的制备：将对羟基苯丙酸20g加入300ml无水甲醇和2ml浓硫酸中，加热回流10h，减压旋蒸除溶剂后用乙酸乙酯溶解，依次用碳酸氢钠和水洗涤，有机层无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到21.2g，收率98.2％，熔点36-37℃。

Claims (10)

1.艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺，以对甲基苯酚和乙酸酐为原料，酰化反应得到乙酸(4-甲基)苯酚酯后与卤化试剂发生卤代反应，再与丙二酸二乙酯进行取代反应，经水解脱羧后与甲醇进行酯化反应得到3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于酰化反应的具体步骤是：将对甲基苯酚与乙酸酐，冰乙酸混合均匀，减压浓缩至恒重后得乙酸(4-甲基)苯酚酯。
3.根据权利要求2所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于卤代反应的具体步骤是：将乙酸(4-甲基)苯酚酯溶于溶剂后，加入过氧化苯甲酰，然后分批加入卤化试剂，升温至40～80℃，反应1.5～5h，抽滤后减压浓缩，加入石油醚打浆过滤，滤液用水洗涤后干燥浓缩得乙酸(4-卤代亚甲基)苯酚酯。
4.根据权利要求3所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于取代反应的具体步骤是：在适当有机溶剂中，加入碱性试剂和丙二酸二乙酯，冰浴下搅拌，滴加乙酸(4-卤代亚甲基)苯酚酯，再反应1～3小时，得到2-[4-(乙酰氧基)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯。
5.根据权利要求4所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于水解脱羧的具体步骤是：将2-[4-(乙酰氧基)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯置于适当溶剂中，滴加盐酸溶液，升温回流反应3～14h，减压浓缩去除HCl后，有机溶剂萃取，干燥后减压浓缩得3-(4-羟基苯基)丙酸。
6.根据权利要求5所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于酯化反应的具体步骤是：将3-(4-羟基苯基)丙酸与浓硫酸，甲醇溶液混合均匀，升温回流反应7～10h，减压浓缩后溶于有机溶剂，依次用NaHCO3，H2O洗涤，干燥后减压浓缩至恒重，得3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯。
7.根据权利要求2所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于酰化反应升温至120～130℃，反应8～10h，所述对甲基苯酚与乙酸酐的摩尔比为1：1～2.5。
8.根据权利要求3所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于所述的卤代反应的卤化试剂为Cl2、Br2、NBS或NCS中的一种，所述的乙酸(4-甲基)苯酚酯与卤化试剂，BPO的摩尔比为1:1～1.2：0.05，分2～4批加入卤化试剂。
9.根据权利要求4所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于所述的取代反应的有机溶剂为THF，CH3OH，CH3CH2OH，DMF，叔丁醇，甲苯中的一种；所述的碱性试剂选自甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的乙酸(4-卤代亚甲基)苯酚酯，碱性试剂与丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1～1.8:1～1.4。
10.根据权利要求5所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于所述的水解脱羧的溶剂选自水，甲醇，乙醇或乙酸水溶性溶剂。
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